Острый геморрагический лейкоэнцефалит Херста (ОГЛЭ) является редким демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы (ЦНС) и, по мнению ученых, представляет собой монофазный фульминантный вариант острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ). Впервые данная форма ОРЭМ была описана Уэстоном Херстом в 1941 г. на примере 2 взрослых пациентов с молниеносным развитием энцефалопатии в результате геморрагического поражения белого вещества головного мозга [1].

ОГЛЭ характеризуется поражением преимущественно белого вещества мозга, в редких случаях — ствола мозга, мозжечка и спинного мозга [2, 3]. Клинические проявления заболевания включают в себя симптомы энцефалопатии со стремительным нарастанием нарушения сознания. Диагноз ОГЛЭ выставляется на основании клинической картины, нейровизуализационного исследования и при возможности — данных стереотаксической биопсии [4—6]. Гистологическая картина характеризуется триадой патогномоничных признаков: демиелинизацией белого вещества полушарий большого мозга, множественными периваскулярными кровоизлияниями и воспалительными инфильтратами [7, 8].

Этиология ОГЛЭ в настоящее время неизвестна, однако наличие гриппоподобных симптомов накануне развития неврологической симптоматики примерно у 50—70% пациентов свидетельствует в пользу аутоиммунного генеза заболевания, где основным механизмом является молекулярная мимикрия, в основе которой лежит гомология эпитопов белков миелина и вирусных или бактериальных патогенов, как и в случае развития ОРЭМ [9, 10]. Обычно ОГЛЭ характеризуется молниеносным течением, прогрессирующим нарастанием энцефалопатии в сочетании с многоочаговым неврологическим дефицитом. Однако в редких случаях возможен вариант медленного и постепенного прогрессирования симптомов, что может привести к трудностям в диагностике этого заболевания.

Цель работы — описание клинического случая подострого варианта ОГЛЭ.

Клинический случай пациентки с подострым течением ОГЛЭ

Пациентка 30 лет, в начале апреля 2022 г. впервые отметила «мерцание» в глазах и приступообразную головную боль; прием нестероидных противовоспалительных препаратов не приносил облегчения. В связи с чем после консультации невролога было рекомендовано обследование.

Первоначальная нейровизуализационная картина по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга была представлена множественными крупными очагами повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах T2 и T2-FLAIR, с участками пониженного — в T2* (признаки наличия крови), с участками повышенного — в T1-режиме без контраста (признаки наличия крови), с признаками объемного воздействия в виде компрессии рядом расположенных ликворных пространств, интенсивно неоднородно накапливающих контрастное вещество (рис. 1, а). По результатам данного исследования было высказано предположение в пользу инфекционной природы заболевания, а также, менее вероятно, онкологического процесса. При проведении обширного скрининга на наличие инфекций были выявлены антитела (АТ) к токсоплазме: иммунооглобулин (Ig)G 11,8 МЕ/мл и IgM 0,16 МЕ/мл, данный результат был расценен как высокая авидность, носительство токсоплазмоза, при котором лечение не требуется.

Рис. 1. Данные МРТ головного мозга.

а — МРТ головного мозга от 27.04.22; б — МРТ головного мозга от 13.05.22.

Проведение позитронно-эмиссионной томографии с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) головного мозга с метионином не выявило специфичной активной ткани, выявленные изменения были более характерны для инфекционно-воспалительного процесса в подострой стадии. По результатам проведения ПЭТ-КТ всего тела было обнаружено метаболически активное специфическое неопластическое образование в нижненаружном квадранте правой молочной железы, проводилась биопсия данного образования, по результатам которой получены данные в пользу фиброзно-кистозной болезни.

В конце апреля 2022 г. у пациентки наросла общемозговая симптоматика в виде выраженной тошноты, сопровождающейся рвотой, общей слабостью, повышенной сонливостью, параллельно у пациентки появилась очаговая неврологическая симптоматика в виде гомонимной гемианопсии. Проведение повторной МРТ головного мозга продемонстрировало отрицательную динамику в виде увеличения размеров ранее визуализируемых очагов и наличия геморрагического в них компонента (рис. 1, б). По результатам МРТ спинного мозга очаговой патологии выявлено не было.

Анализ крови на антинейрональные антитела также был отрицательным. К середине мая 2022 г. у пациентки произошло значительное нарастание речевых нарушений (парафазии в виде замены слогов в сложных словах, амнестическая афазия, моторная афазия), гиперсомнии. Через почти 2 мес после дебюта симптоматики, 31 мая 2022 г., пациентка поступила в ФГБНУ «Научный центр неврологии» в состоянии выраженного психомоторного возбуждения, которое проявлялось в виде агрессии, отказа от врачебного осмотра и от приема пищи.

В неврологическом статусе была выявлена грубая сенсомоторная афазия, что затрудняло проведение полноценного неврологического осмотра. У пациентки не было выявлено двигательных нарушений, глубокие сухожильные рефлексы были живыми и равными, патологические стопные и кистевые знаки не вызывались, походка была не изменена. По МРТ головного мозга были выявлены отрицательная динамика в виде небольшого увеличения в размерах очагов, увеличение зон перифокального отека (рис. 2, а). По результатам анализа цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) было получено повышение уровня белка — 0,551 г/л, незначительный цитоз — 26/3, из которого 14 клеток были лимфоцитами. Также биоматериал (ликвор и кровь) были направлены для повторного и более углубленного анализа на все возможные варианты вероятного инфекционного генеза данного процесса. Был проведен скрининг на системные заболевания, который не выявил каких-либо отклонений. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) не выявила эпилептиформных разрядов.

Рис. 2. Данные МРТ головного мозга в динамике.

а — МРТ головного мозга от 31.05.22; б — МРТ головного мозга от 06.06.22.

Учитывая данные изменения головного мозга (наличие геморрагического компонента в очагах головного мозга), а также наличие менструации у пациентки на момент поступления, проведение высокообъемного плазмафереза было сопряжено с высоким риском развития геморрагических осложнений. Терапией выбора на тот момент являлось внутривенное введение 1000 мг метилпреднизолона ежедневно на фоне купирования психомоторного возбуждения введением диазепама. Данная терапия проводилась в течение 4 дней, на протяжении которых состояние пациентки оставалось стабильным. На 5-й день терапии произошло резкое ухудшение состояния в виде развития комы (шкала комы Глазго — ШКГ 3 балла). По данным МРТ головного мозга была выявлена отрицательная динамика в виде нарастания степени смещения срединных структур, пролабирования миндалин мозжечка ниже уровня большого затылочного отверстия (рис. 2, б). Несмотря на проведение интенсивной противоотечной терапии, всех необходимых реанимационных мероприятий, пациентка умерла на 11-й день госпитализации.

При патолого-анатомическом вскрытии обнаружен резкий отек головного мозга с дислокацией ствола и мозжечка и вторичными кровоизлияниями в мосту и среднем мозге. В белом веществе всех долей полушарий большого мозга обнаружены множественные, местами сливающиеся очаги размером от 3 до 7 см с нечеткими границами. В очагах имелись множественные петехиальные и более крупные кровоизлияния (рис. 3 на цв. вклейке). Кора над очагами и вне очагов была бледной, но без очагов распада. В базальных ядрах полушарий большого мозга, мозжечке и продолговатом мозге очаговых изменений не выявлено.

Рис. 3. Патолого-анатомическое вскрытие.

а — очаг в белом веществе полушария большого мозга (обозначен пунктиром) с петехиальными кровоизлияниями; б — множественные петехиальные кровоизлияния; в — небольшая гематома в области очага в белом веществе полушария (обозначена стрелкой).

При патолого-анатомическом исследовании очагов повреждения белого вещества полушарий большого мозга, наряду с отеком, установлена резко выраженная демиелинизация с помощью гистохимической реакции Клювера—Баррера, при которой миелин окрашивается в интенсивно синий цвет (рис. 4, а, на цв. вклейке). На рисунке справа для сравнения показано белое вещество в состоянии отека, но без выраженной демиелинизации (рис. 4, б, на цв. вклейке). В очагах демиелинизации определялись деструктивные изменения стенок сосудов с развитием периваскулярных кровоизлияний. Эти кровоизлияния нередко имели сливной характер (рис. 4, в, г, на цв. вклейке). Рядом с периваскулярными кровоизлияниями обнаруживались воспалительные инфильтраты, которые также локализовались в области сосудов. Воспалительные инфильтраты располагались преимущественно в области вен, венул и капилляров и имели лимфоцитарно-макрофагальный характер (рис. 5 на цв. вклейке).

Рис. 4. Патолого-анатомическое исследование.

а — демиелинизация и отек белого вещества в очаге повреждения мозга; ×100, окраска на миелин; б — белое вещество при отеке, но без выраженной демиелинизации; ×100, окраска на миелин; в — периваскулярное кровоизлияние (сосуд показан стрелкой); ×100, окраска гематоксилином и эозином; г — сливающиеся периваскулярные кровоизлияния (сосуды показаны стрелками); ×100, окраска гематоксилином и эозином.

Рис. 5. Расположение воспалительных инфильтратов.

а — периваскулярное кровоизлияние; б — периваскулярный воспалительный инфильтрат в пределах одного поля зрения микроскопа, ×100, окраска гематоксилином и эозином; в — перивенозный лимфоцитарный инфильтрат, ×200, окраска гематоксилином и эозином; г — перивенозный макрофагально-лимфоцитарный инфильтрат, ×400, окраска гематоксилином и эозином.

Обсуждение

ОГЛЭ является редкой и самой злокачественной формой ОРЭМ [11]. Несмотря на то что оба заболевания относятся к демиелинизирующим заболеваниям ЦНС, их патогенез может различаться. ОРЭМ обычно связан с иммунным ответом на инфекцию или вакцину, в результате которого иммунные клетки начинают атаковать миелин в головном и спинном мозге. Это может приводить к воспалению, демиелинизации и нарушению нервной проводимости.

ОГЛЭ в свою очередь так назван так из-за своих характерных патологических изменений, которые включают в себя геморрагии в белом веществе головного мозга (лейкоэнцефалит). Геморрагии могут быть вызваны разрывами кровеносных сосудов, которые происходят в результате воспалительных изменений и дегенерации миелиновых оболочек нервных волокон. Как раз данные изменения могут быть причиной более быстрого, чем при ОРЭМ, развития симптоматики.

Патогенез ОГЛЭ до конца не изучен, но считается, что он связан с гиперактивной иммунной реакцией организма на инфекционный агент; предполагается, что возникает перекрестная реакция между антигенами инфекционного агента и белками миелина. Эта перекрестная реакция приводит к активации аутоиммунных клеток и выпуску цитокинов и, как следствие, к воспалению и демиелинизации белого вещества мозга [12]. Таким образом, ОГЛЭ и ОРЭМ могут различаться по механизму развития, хотя оба заболевания приводят к демиелинизации.

В настоящее время оценить частоту встречаемости ОГЛЭ в мире затруднительно, зарегистрировано ограниченное количество случаев, описанных в литературе, что, вероятно, отражает низкую заболеваемость или низкий уровень осведомленности [3].

Клиническая картина ОГЛЭ обычно характеризуется прогрессирующим ухудшением неврологического состояния. У больных могут отмечаться головная боль, когнитивные нарушения, очаговый неврологический дефицит, лихорадка. Реже ОГЛЭ может проявляться нарушениями психического статуса, что часто также наблюдается у пациентов с ОРЭМ [13]. Также следует отметить, что клиническая картина ОГЛЭ может варьировать в зависимости от локализации поражения. В некоторых случаях пациенты могут иметь ограниченные неврологические симптомы, такие как головные боли или легкая дизартрия, но в других случаях симптомы могут быть более выраженными и приводить к судорогам, развитию парезов или коме.

В приведенном нами клиническом примере в течение примерно 1 мес у пациентки превалировала общемозговая симптоматика в виде приступообразных головных болей, тошноты, рвоты, сонливости. Только через 1 мес от начала данной симптоматики присоединился очаговый неврологический дефицит в виде гомонимной гемианопсии и сенсомоторной афазии, и только в терминальной стадии заболевания у пациентки развилось психомоторное возбуждение. Данное развитие симптоматики существенно отличалось от типичного варианта развития ОГЛЭ, что привело к трудностям своевременной постановки диагноза.

При проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать и другие патологические состояния со схожими неврологическими проявлениями: энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса I и II типов, который обычно поражает лимбическую систему, включая медиальные отделы височных долей, островковую кору и нижнелатеральные лобные доли на МРТ, не затрагивая базальные ганглии [14], атипичные варианты рассеянного склероза, которые могут иметь различные проявления в зависимости от вовлеченных областей (МРТ-картина при рассеянном склерозе включает гипоинтенсивные или гиперинтенсивные мультифокальные очаги, которые могут быть инфратенториальными, перивентрикулярными, юкстакортикальными) [15].

Другим заболеванием в дифференциально-диагностическом ряду является васкулит ЦНС, включающий широкий спектр клинических проявлений. На МРТ васкулит ЦНС характеризуется множественными инфарктами, обычно двусторонними, поражающими разные сосудистые бассейны разного размера и на разных стадиях процесса [16]. В данном случае весь спектр инфекционных заболеваний, системной патологии, включая васкулиты ЦНС, был исключен.

Отличием от атипичных вариантов рассеянного склероза являлось накопление контрастного вещества всеми очагами и расположением их исключительно в веществе головного мозга по данным МРТ. Кроме того, клиническая картина указывала в большей степени на ОРЭМ, а наличие геморрагического компонента в этих очагах соответствовало его редкому варианту — ОГЛЭ.

Типичные нейровизуализационные признаки ОГЛЭ при МРТ-исследовании включают очаговое кровоизлияние, распространенную демиелинизацию белого вещества головного мозга, периваскулярный некроз и воспалительные менингеальные инфильтраты [17]. ОГЛЭ может иметь различные варианты МРТ-картины, включая мультифокальные двусторонние гиперинтенсивные поражения белого вещества, гиперинтенсивный отек белого вещества и точечные геморрагические гипоинтенсивные поражения на T2-взвешенной МРТ. Эти поражения могут быть обширными и распространяться на области ствола мозга, внутренних капсул, теменных долей и мозжечка. Верификация церебральных микрокровоизлияний с помощью режима T2*(GRE) или более чувствительных изображений в режиме SWI (SWAN) является важным условием и может позволить дифференцировать ОГЛЭ от типичного ОРЭМ [18, 19]. В данном случае в обоих полушариях большого мозга имелись множественные крупные очаги повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах T2 и T2FLAIR, с участками пониженного — в режиме T2*(GRE), что свидетельствовало о наличии геморрагического компонента, также присутствовали признаки объемного воздействия.

В лабораторных исследованиях крови при ОГЛЭ обычно наблюдается повышение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз, в ЦСЖ — повышение уровня белка и лейкоцитов [11]. У обследованной нами пациентки в ЦСЖ были выявлены плеоцитоз с наличием 54% лимфоцитов и повышение уровня белка до 0,551 г/л, показатели крови были в пределах нормы.

Опираясь на особенности патогенеза и клинической картины ОГЛЭ, а именно на иммуноопосредованный генез данного заболевания и стремительное развитие симптоматики, необходимым является наиболее раннее начало иммуносупрессивной терапии, которая включает сочетание высоких доз глюкокортикостероидов и циклофосфамида. Проведение высокообъемного плазмафереза на ранних этапах патологического процесса улучшает исход заболевания [10]. Следует также рассматривать необходимость проведения дегидрационной терапии. Благодаря такому подходу смертность может снижаться с 70%, по данным публикации C. Klein и соавт. (2000) [20], до 46,5%, как это продемонстрировал P. Grzonka соавт. (2020) в обзоре 43 случаев пациентов с ОГЛЭ [3]. В приведенном нами клиническом случае иммуносупрессивная терапия была начата на позднем этапе развития заболевания ввиду трудностей диагностики. Кроме того, проведение высокообъемного плазмафереза было сопряжено с высоким риском геморрагических осложнений, учитывая выраженный геморрагический компонент в очагах головного мозга и наличия у пациентки менструации на момент поступления. В связи с чем проведенная терапия глюкокортикостероидами в высоких дозах и все принятые меры по симптоматическому лечению не смогли помочь пациентке.

Гистологический анализ образцов ткани мозга пациентов с ОГЛЭ выявляет обширную дегенерацию и гибель миелиновых оболочек нервных волокон, а также значительное количество воспалительных клеток вокруг сосудов (макрофаги, лимфоциты и гранулоциты). Кроме того, могут наблюдаться нарушения структуры сосудистых стенок и их разрушение, что приводит к разрывам и кровоизлияниям в ткани головного мозга [7, 18, 21]. В приведенном нами случае при патолого-анатомическом исследовании ткани мозга была получена триада патогномоничных гистологических признаков ОГЛЭ в виде демиелинизации белого вещества полушарий большого мозга, множественных периваскулярных кровоизлияний и воспалительных инфильтратов. Следует отметить, что наличие лимфоцитарно-макрофагального характера воспалительной реакции подчеркивает подострую форму ОГЛЭ у данной пациентки, в отличие от скоротечной острой формы, при которой такая иммунная реакция развиваться не успевает и воспалительные инфильтраты состоят преимущественно из нейтрофилов и моноцитов.

Заключение

ОГЛЭ — один из редких вариантов ОРЭМ, подострое течение данного заболевания встречается крайне редко. Наиболее вероятно, что изначально трудность постановки данного диагноза заключалась в несоответствии сроков возникновения и прогрессирования симптоматики, характерных для ОГЛЭ. Это привело к отсроченному и более позднему назначению иммуносупрессивной терапии и в дальнейшем к летальному исходу. В настоящее время диагностика ОГЛЭ остается затруднительной, так как уровень доказательности в отношении диагностической ценности клинических, нейровизуализационных и лабораторных характеристик остается недостаточным. Необходимо рассматривать возможность проведения биопсии головного мозга у пациентов с быстропрогрессирующим неврологическим дефицитом неясной этиологии при наличии изменений в головном мозге, которые трудно интерпретировать. Так как наиболее раннее распознавание и проведение агрессивной иммуносупрессивной терапии — единственная возможность для выживания данных пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.