Амиотрофии являются классическим симптомом нейрогенных и первично-мышечных болезней периферического нейромоторного аппарата. Традиционно принято считать, что для нейропатий более характерна преимущественно дистальная, а для большинства первично-мышечных заболеваний — проксимальная локализация. Болезни двигательных нейронов могут характеризоваться как дистальной, так и проксимальной локализацией амиотрофий. При миастении дефицит медиаторных влияний, связанных с патологией нервно-мышечной передачи, не сопровождается нарушением трофической функции иннервирующих структур, поэтому амиотрофии при миастении возникают крайне редко. Причина развития этого феномена при миастении неясна, поэтому вызывает несомненный теоретический и практический интерес.

Несмотря на относительную редкость возникновения атрофий при миастении, в первой классификации болезни, предложенной K.E. Osserman , была выделена отдельная группа — миастения с атрофиями [1]. Многолетний опыт изучения большого числа больных с миастенией и относительно малое количество данных литературы позволяют считать, что мышечные атрофии выявляются менее чем в 1% наблюдений [2]. Важно подчеркнуть, что возникающие амиотрофии у больных могут быть как связанными, так и не связанными с сочетанием миастении с другими формами патологии периферического нейромоторного аппарата [3]. Мышечные атрофии при миастении отличаются как по выраженности, так и по локализации и не определяются клиническими вариантами болезни, возрастом, длительностью заболевания, фактором наличия или отсутствия тимомы и специфических антител [4—8].

Были обследованы 8 больных генерализованной серопозитивной миастенией, 6 женщин и 2 мужчины, в возрасте от 28 до 58 лет. У 6 больных отмечалась дистальная, а у 2 — проксимальная локализация мышечных атрофий. У всех больных через 4—14 лет от момента дебюта миастении развивались мышечные атрофии. Прогрессирование выраженности атрофий отмечалось в период от 1 года до 2 лет. В последующем течение стационарное, без значимого изменения атрофий и слабости. Диагноз миастении базировался на данных анамнеза и клиники, подтверждался эффективностью фармакологического теста (введение прозерина), увеличением уровня антител к ацетилхолиновым рецепторам (АХР) и нарушением нервно-мышечной передачи при электрофизиологическом обследовании. У обследованных пациентов не было выявлено антител к белку титину.

Каждый случай сочетания миастении с мышечными атрофиями представляет существенный интерес для изучения механизмов, приводящих к их возникновению и значимости фактора нарушения нервно-мышечной передачи в формировании амиотрофий. В связи с этим считаем целесообразным привести несколько клинических примеров, иллюстрирующих своеобразную локализацию мышечных атрофий у больных с миастенией.

Клинический пример 1.

Больная С., 28 лет. Наблюдается в нашей клинике с осени 1996 г. с диагнозом «миастения, генерализованная форма». Дебют заболевания в возрасте 13 лет, когда впервые появились диплопия и двусторонний асимметричный птоз. Через некоторое время присоединились быстрая утомляемость, слабость мышц проксимальных отделов верхних и нижних конечностей, а также нарушения глотания и речи. Симптоматика носила динамичный характер, была более выражена во второй половине дня. Отмечалось увеличение выраженности симптомов после физической нагрузки и уменьшение — после отдыха.

Диагноз миастении установлен на основании данных анамнеза, клинического осмотра, результатов фармакологического теста, данных электромиографического исследования состояния нервно-мышечной передачи, а также подтвержден повышением концентрации антител к АХР в сыворотке крови — 6,3 нмоль/л (при норме <0,5 нмоль/л).

Учитывая наличие бульбарных нарушений, назначены преднизолон перорально по 60 мг через день, а также калимин и калия хлорид. В декабре 1996 г. проведена тимэктомия, при гистологическом исследовании выявлена гиперплазия тимуса. После оперативного лечения отмечалась ремиссия заболевания в течение 4 лет с регрессом бульбарных расстройств и увеличением мышечной силы. В связи с этим больная полностью отказалась от приема калимина и преднизолона. В 2000 г. ухудшение состояния с появлением бульбарных расстройств, что потребовало возобновления приема антихолинэстеразных и глюкокортикоидных препаратов. В дальнейшем течение заболевания носило ремиттирующий характер с периодами ремиссий и экзацербаций на фоне стрессов и простудных заболеваний. Все это время пациентка принимала преднизолон, доза которого варьировала в зависимости от выраженности слабости и утомляемости, а также калимин и калия хлорид. Проводилось 2 курса плазмафереза с интервалом в несколько месяцев с положительным эффектом. С 2005 г. принимает сальбутамол с положительным эффектом. В 2008 г. появилась слабость в мышцах предплечий и кистей, которая со временем увеличивалась. В отличие от всех остальных имеющихся симптомов эта слабость не уменьшалась после приема антихолинэстеразных препаратов. Через 1 год на фоне увеличения слабости в этих мышечных группах стали развиваться атрофии (рис. 1, а). Атрофии предплечий развились в возрасте 27 лет, через 14 лет от начала миастении.

Рис. 1. Пациентка С., миастения и атрофии мышц предплечий.

а — атрофии мышц предплечий; б — исследование нервно-мышечной передачи в m. indicis proprius dex. Низкочастотная ритмическая стимуляция 3 Гц до введения прозерина, верхняя серия — исходная, средняя серия — ПАО, нижняя серия — ПАИ; в — прозериновая проба.

В настоящее время принимает ежедневно 3—4 таблетки калимина в сутки и 50 мг преднизолона через день.

Неврологический статус: двусторонний птоз, больше выраженный слева, нарастающий при фиксации взора. Асимметричный офтальмопарез с диплопией при взгляде прямо и в стороны. Дизартрии, дисфагии нет. Мягкое небо подвижно. Голос не изменен. Жевание пищи не нарушено. Язык по средней линии. Слабость мимической мускулатуры 2 балла (по 5-балльной шкале MRC). Выявляется слабость в проксимальных мышцах рук и ног, а также дистальных мышцах рук. Слабость мышц шеи 3 балла. В проксимальных мышцах верхних и нижних конечностей сила 2—3 балла. В дистальных мышцах рук (преимущественно разгибатели кисти и пальцев) выраженный парез (1 балл). Выраженные атрофии мышц предплечий. Кашлевой толчок и экскурсия грудной клетки достаточные. Отмечается симптом патологической мышечной утомляемости после физической нагрузки. Мышечный тонус в руках несколько снижен, в ногах не изменен. Сухожильные рефлексы симметрично снижены в руках, коленные и ахилловы —живые равномерные. Патологических стопных знаков нет. Нарушений поверхностной и глубокой чувствительности не выявлено. Положительный синдром патологической мышечной утомляемости в виде увеличения мышечной слабости на 1 балл.

Для оценки обратимости двигательных нарушений на фоне введения антихолинэстеразных препаратов проведена прозериновая проба (2,0 мл 0,05% раствора прозерина подкожно). Через 40 мин наблюдалось незначительное уменьшение выраженности птоза и глазодвигательных нарушений. Сила мимической мускулатуры практически не изменилась. При этом отмечалось четкое увеличение мышечной силы в проксимальных отделах верхних и нижних конечностей до 4—5 баллов. В дистальных отделах рук по-прежнему сохранялась выраженная слабость (1 балл). Прозериновая проба расценена как положительная.

Скорость распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам левого локтевого нерва (m. abductor digiti minimi sin.) и амплитуда М-ответа были в пределах нормы. При исследовании правого лучевого нерва (m. indicis proprius dex.) амплитуда М-ответа резко снижена (0,7 мВ при норме не ниже 3,5 мВ), при этом СРВ в норме на всех участках нерва. Блоки проведения не выявлялись, F-волны не регистрировались в связи с низкой амплитудой М-ответа.

Исследование состояния нервно-мышечной передачи в m. abductor digiti minimi sin. (левый локтевой нерв) не выявило декремента амплитуды М-ответа, в то время как в m. indicis proprius dex. (правый лучевой нерв), помимо сниженной амплитуды М-ответа, выявлялся выраженный блок нервно-мышечной передачи с декрементом параметров М-ответа 80%, который уменьшался в период постактивационного облегчения (ПАО) и увеличивался в период постактивационного истощения (ПАИ) (рис. 1, б). После введения прозерина амплитуда М-ответа m. indicis proprius dex. увеличилась вдвое, а декремент М-ответа при стимуляции частотой 3 имп/с уменьшился на 20—30% (рис. 1, в).

При электромиографии (ЭМГ) общего разгибателя пальцев кисти слева с помощью концентрических игольчатых электродов было показано, что средняя длительность потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) находилась в границах нормальных значений ±12% (10,4 мс при норме 9,7 мс). Средняя и максимальная величины амплитуды ПДЕ увеличены — 796 мкВ (при норме 500—600 мкВ) и 3235 мкВ (при норме 900—1300 мкВ) соответственно. Количество полифазных потенциалов 5% (норма не более 10%). В покое регистрировалась спонтанная активность в виде 1 потенциала фибрилляции и 1 положительной острой волны.

МРТ шейного отдела позвоночника не выявило значимой патологии.

Содержание креатинфосфокиназы в крови в норме.

Аналогичный вариант двигательных расстройств с наличием дистальных амиотрофий представлен в следующем наблюдении.

Клинический пример 2.

Больная Е., 36 лет. Наблюдается в Миастеническом центре с 1992 г. с диагнозом «миастения, генерализованная форма». Дебют заболевания в возрасте 16 лет, когда впервые появилась динамичная слабость в мышцах рук и ног. В течение полугода после начала миастении отмечено появление бульбарных и дыхательных нарушений.

Диагноз миастении установлен на основании данных анамнеза, клинического осмотра, результатах фармакологического теста, данных ЭМГ исследования состояния нервно-мышечной передачи, а также подтвержден повышением концентрации антител к АХР в сыворотке крови.

При первом обращении, учитывая тяжесть состояния и нарушения дыхания, была назначена терапия преднизолоном в дозе 65 мг ежедневно, а также калимин и препараты калия. На КТ грудной клетки выявлено образование средостения. Через 2 мес после назначения преднизолона была проведена тимомтимэктомия, после которой у больной развился смешанный криз, и она была переведена на искусственную вентиляцию легких в связи с дыхательными нарушениями, регрессировавшими на фоне терапии глюкокортикоидными препаратами.

Прием преднизолона продолжался в течение нескольких месяцев, что привело к существенному улучшению состояния пациентки. Доза глюкокортикоидных препаратов была постепенно снижена, вплоть до полной отмены к 1993 г. В 1995 г. экзацербация миастении, что явилось причиной для повторного назначения преднизолона. В дальнейшем течение заболевания имело ремиттирующий характер с периодами ремиссий и обострений. Все это время больная принимала преднизолон, доза которого увеличивалась или уменьшалась исходя из тяжести клинических проявлений миастении. Принимала калимин и препараты калия. В возрасте 34 лет, через 18 лет от дебюта миастении, отметила появление постепенно прогрессирующего симметричного уменьшения объема мышц предплечий и их слабость, не уменьшающуюся после приема антихолинэстеразных препаратов. В настоящее время принимает медрол в дозе 36 мг через день, калимин 3—4 таблетки день. На фоне терапии предъявляет жалобы на двоение, имеющее непостоянный характер, повышенную общую утомляемость. Слабость в мышцах плечевого пояса и бедер. Также отмечает особенно выраженную слабость в мышцах предплечий и кистей.

Неврологический статус: птоза, офтальмопареза и диплопии нет. Лицо симметричное, слабость мимической мускулатуры 3—4 балла. Дизартрии, дисфагии нет. Мягкое небо подвижно. Язык по средней линии, без фасцикуляций и атрофий. Выявляется слабость как в проксимальных, так и в дистальных мышцах рук, в меньшей степени — ног. Сила в мышцах шеи снижена — 3 балла. Сила в дельтовидных мышцах 3 балла, в трехглавых мышцах плеча 3 балла. Отмечаются атрофии мышц предплечий с выраженным парезом в них до 1—2 баллов, при этом наиболее выраженная слабость в разгибателях кисти и пальцев. Слабость четырехглавых мышц 3 балла. Сила мышц разгибателей стоп также снижена до 3 баллов. Мышечный тонус не изменен. Экскурсия грудной клетки удовлетворительная, кашлевой толчок достаточный. Сухожильные рефлексы с рук и коленные низкие, ахилловы не вызываются. Патологических стопных знаков нет. Нарушений глубокой и поверхностной чувствительности не выявляется. Положительный синдром патологической мышечной утомляемости в виде увеличения мышечной слабости на 1 балл.

Через 40 мин после введения прозерина отмечается увеличение силы на 1—2 балла в проксимальных мышцах верхних конечностей и плечевого пояса. Незначительно увеличилась сила в сгибателях кистей и пальцев. Слабость разгибателей кистей и пальцев осталась прежней. Отмечалось несущественное увеличение силы в проксимальных мышцах ног, при этом мышцы разгибателей стоп практически не отреагировали на введение прозерина. Проба расценена как положительная.

Скорость проведения возбуждения по моторным волокнам правого локтевого и правого малоберцового нервов на всех участках нерва были в норме. В обоих нервах амплитуда М-ответов и резидуальная латентность также в норме. При исследовании лучевого нерва отмечалось снижение амплитуды М-ответа при нормальной скорости проведения.

Исследование состояния нервно-мышечной передачи m. abductor digiti min. dex. (правый локтевой нерв), m. abductor. pol.br. dex. (правый срединный нерв) и m. extensor dig. br. dex. (правый малоберцовый нерв) выявило во всех исследованных мышцах нормальную амплитуду М-ответов и декремент при стимуляции частотой 3 имп/с от –13% до –18%.

При стимуляции m. indicis proprius dex (правый лучевой нерв) амплитуда М-ответа снижена — 1,6 мВ и выявляется выраженный декремент М-ответа — –82%. В период ПАО амплитуда М-ответа увеличивалась до 2,2 мВ, декремент М-ответа уменьшался до –11%. В период ПАИ амплитуда М-ответа 1,6 мВ, декремент М-ответа –80% (рис. 2, а). После введения прозерина амплитуда М-ответа m. indicis proprius dex. увеличилась (2,5 мВ) а величина декремента при стимуляции частотой 3 имп/с уменьшилась на 10% (рис. 2, б).

Рис. 2. Исследование нервно-мышечной передачи в m. indicis proprius dex. у пациентки Е. Низкочастотная ритмическая стимуляция 3 Гц.

а — до введения прозерина, верхняя серия — исходная, средняя серия — ПАО, нижняя серия — ПАИ; б — прозериновая проба.

При исследовании концентрическими игольчатыми электродами m. brahiaradialis dex. средняя длительность ПДЕ была снижена на 33% (7,0 мс при норме 10,4 мс). Средняя величина амплитуды ПДЕ в пределах нормальных значений — 503 мкВ (норма 500—700 мкВ). Максимальная величина амплитуды ПДЕ повышена — 1974 мкВ (норма до 1500 мкВ). Количество полифазных потенциалов 80% (норма до 5%). В некоторых слоях мышцы зарегистрирован «миопатический» паттерн. В расслабленной мышце (в покое) регистрировалась спонтанная активность в виде 6 потенциалов фибрилляций, 4 положительных острых волн и 2 потенциалов фасцикуляций (в норме не регистрируются).

При исследовании правой дельтовидной мышцы средняя длительность ПДЕ была уменьшена на 20% (8,6 мс при норме 10,8 мс). Средняя и максимальная амплитуды ПДЕ снижены — 486 (норма 500—600) и 825 (норма 900—1300) мкВ соответственно. Полифазных ПДЕ 35% (норма до 15%). Спонтанная активность не регистрировалась.

МРТ шейного отдела позвоночника не выявила значимой патологии.

Содержание креатинфосфокиназы в крови в норме.

Клинический пример 3.

Больной Ш., 58 лет. Дебют заболевания в возрасте 32 лет с диплопии в течение нескольких месяцев с последующей самопроизвольной ремиссией. Через 2 года вновь возникла диплопия, птоз, S>D. С 37 лет медленно прогрессирующая атрофия мышц предплечий (рис. 3, а).

Рис. 3. Пациент Ш., миастения и атрофии предплечий.

а — атрофии мышц предплечий; б — игольчатая ЭМГ в m. Deltoideus sin до прозерина; в — игольчатая ЭМГ в m. deltoideus sin на фоне прозерина.

Неврологический статус: птоз левого века, выраженный офтальмопарез. Диплопия. Дисфагии, дизартрии нет. Голос не изменен. Нарушений при жевании нет. Мягкое небо подвижно. Симметричная слабость мимической мускулатуры. Слабость дистальных и проксимальных мышц от 1 до 3—4 баллов. Атрофии мышц предплечий. Сила снижена в трехглавых мышцах в большей степени справа, где степень атрофии выражена меньше. Сухожильные рефлексы оживлены больше слева. Синдром патологической мышечной утомляемости после физической нагрузки выражен незначительно.

Через 40 мин после введения прозерина отмечается уменьшение птоза и увеличение силы мышц рук на 1 балл. Проба расценена как положительная.

Исследование состояния нервно-мышечной передачи в левой круговой мышце глаза выявило типичные для миастении изменения: декремент амплитуды М-ответа –54%, регрессирующий в период постактивационного облегчения до –21% и увеличивающийся в период постактивационного истощения до –49%. Амплитуда М-ответа в пределах нормы.

В правой дельтовидной мышце величина декремента амплитуды М-ответа составляет –23%, положительные феномены постактивационного облегчения (–20%) и постактивационного истощения (–30%), амплитуда М-ответа в норме (6,3 мВ).

Прозериновая проба положительная: на фоне действия прозерина амплитуда М-ответа увеличилась на 1 мВ (7,2 мВ), декремент амплитуды М-ответа уменьшился до –12%, в пробе с постактивационным облегчением — регресс нарушений нервно-мышечной передачи, в пробе с постактивационным истощением увеличение декремента амплитуды М-ответа до –32%.

В атрофированных мышцах исследование нервно-мышечной передачи неинформативно в связи с низкой амплитудой М-ответа.

При исследовании концентрическими игольчатыми электродами левой дельтовидной мышцы средняя длительность ПДЕ снижена на 22% (9,1 мс при норме 11,8 мс). Средняя величина амплитуды ПДЕ в пределах нормальных значений — 540 мкВ (норма 500—700 мкВ). Максимальная величина амплитуды ПДЕ повышена — 2569 мкВ (норма до 1500 мкВ). Количество полифазных потенциалов 60% (норма до 5%). В некоторых слоях мышцы зарегистрирован миопатический паттерн. В расслабленной мышце (в покое) регистрировалась спонтанная активность в виде 4 потенциалов фибрилляций (в норме не регистрируются) (рис. 3, б).

На фоне действия прозерина параметры ПДЕ не изменились (средняя длительность снижена на –26%, средняя амплитуда 533 мкВ) (рис. 3, в).

В клинически атрофированном общем разгибателе пальцев слева средняя длительность ПДЕ снижена на 37% (6,9 мс при норме 11,0 мс). Средняя величина амплитуды ПДЕ снижена — 336 мкВ (норма 500—700 мкВ). Максимальная величина амплитуды ПДЕ в пределах нормы 1263 мкВ (норма до 1500 мкВ). Количество полифазных потенциалов 45% (норма до 5%). В некоторых слоях мышцы зарегистрирован миопатический паттерн, не менявшийся на фоне прозерина (рис. 4, а). Зарегистрировано 50% полифазных ПДЕ, более характерных для первично-мышечного уровня поражения и нехарактерных для миастении (рис. 4, б). В расслабленной мышце (в покое) регистрировалась спонтанная активность в виде 3 положительных острых волн (в норме не регистрируются).

Рис. 4. Игольчатая ЭМГ пациента Ш., общий разгибатель пальцев слева.

а — левая дельтовидная мышца, миопатический паттерн 75 мкВ/дел; б — полифазные ПДЕ, нехарактерные для миастении.

Анализ крови на антитела к АХР 19 Нмоль/л (норма до 0,5).

МРТ шейного отдела позвоночника не выявила значимой патологии.

Содержание креатинфосфокиназы в крови в норме.

Суммируя данные клинические случаи (см. таблицу), все 3 больных имели серопозитивную миастению, первые 2 пациентки похожи между собой, у обеих отмечался ранний дебют миастении и атрофии развивались в возрасте 27 лет и 34 года, через 14 и 18 лет от начала миастении. Больной Ш. имел более поздний дебют миастении, однако возраст начала атрофий незначительно отличался от предыдущих пациенток. Клинико-электрофизиологические характеристики атрофий не отличались у пациентов без тимомы (больная С. и больной Ш.) и пациентки с тимомой (больная Е.).

Сводная таблица пациентов с миастенией и атрофиями предплечий

Полученные во всех трех случаях данные указывают на сочетание синаптического и первично-мышечного характеров поражения, выраженность которых максимальна в атрофированных мышцах, однако миопатические изменения отмечены и в других мышцах. Причем снижение средней длительности ПДЕ в мышцах с наличием слабости, но без мышечных атрофий свидетельствует о генерализованном первично-мышечном заболевании типа миопатии, а выраженные нарушения нервно-мышечной передачи в m. indicis proprius определяют формирование атрофий, фенотипически напоминающих дистальную миопатию.

Сочетание синаптического и первично-мышечного дефектов могут сопровождаться совершенно иным характером слабости и локализацией мышечных атрофий. Иллюстрацией этому может служить следующее клиническое наблюдение.

Клинический пример 4.

Больная К., 43 лет, впервые амбулаторно консультирована и обследована в Миастеническом центре в мае 2011 г. с жалобами на слабость и утомляемость в руках и ногах, изменение походки.

Больна более 20 лет, примерно с 18-летнего возраста. Начало болезни со слабости проксимальных отделов ног, затем присоединилась слабость в руках в проксимальных, а затем в дистальных отделах. В последующем появились двоение предметов перед глазами, слабость и утомляемость при жевании, эпизоды гнусавости речи. В 1998 г. на основании клинических проявлений болезни, положительной реакции на введение прозерина и таблетированных форм антихолинэстеразных препаратов, а также выявленных при ЭМГ нарушений нервно-мышечной передачи, поставлен диагноз миастении. Отмечался положительный эффект на фоне приема оксазила, а в последующем — калимина. В течение последних 3 лет развивается медленное ухудшение состояния с постепенным увеличением дозы калимина с 90 до 180 мг/сут. С марта 2011 г. назначен метипред по 52 мг через день, однако двухмесячный прием глюкокортикоидных препаратов был неэффективен.

Неврологический статус: птоза, офтальмопареза и диплопии нет. Дисфагии и дизартрии нет, голос не изменен. Мягкое небо подвижно. Симметричная слабость мимической мускулатуры 4 балла. Слабость в туловищной мускулатуре (в дельтовидных и двуглавых мышцах плеча) 2 балла, в трехглавых 4 балла. Слабость мышц спины 2 балла. Атрофии мышц спины — крыловидные лопатки (рис. 5). Сила мышц шеи 5 баллов, в пояснично-подвздошной мышце 2 балла, а в четырехглавой — 3 балла. Походка миопатическая (утиная). Сухожильные рефлексы снижены равномерны. Синдрома патологической мышечной утомляемости после физической нагрузки в виде нарастания слабости не отмечается. Кашлевой толчок и экскурсия грудной клетки достаточные.

Рис. 5. Больная К. Крыловидные лопатки.

Особенностью случая является миопатический паттерн распределения двигательных расстройств с преимущественным поражением двуглавой мышцы плеча и четырехглавой мышцы, слабость и атрофия мышц спины, проксимальных отделов плечевого и тазового пояса.

После введения 2,0 мл 0,05% раствора прозерина существенного увеличения силы в мышцах туловища и конечностей не отмечено. Проба расценена как сомнительная.

При ЭМГ в обследованной m. deltoideus выявляется типичный декремент амплитуды М-ответа с феноменами облегчения и истощения. Однако введение прозерина не приводит к существенному изменению декремента и параметров М-ответа.

При исследовании игольчатыми электродами в мышцах спины выявлен миопатический паттерн. После введения прозерина отмечается увеличение параметров ПДЕ.

Совокупность клинических данных, включая данные анамнеза, наличие глазодвигательных нарушений и элементов бульбарного синдрома, положительный, хотя и незначительный эффект от приема антихолинэстеразных препаратов, а также нарушения нервно-мышечной передачи свидетельствуют о синаптическом характере двигательных расстройств. Однако паттерн распределения двигательных нарушений с наличием мышечных атрофий, изменений походки и сомнительной прозериновой пробой, а также характер изменений ПДЕ указывают на наличие первично-мышечного дефекта.

Обсуждение

О возможности вовлечения мышечного субстрата в патологический процесс при миастении известно давно. Еще на ранних этапах исследования миастении одним из доказательств аутоиммунной природы заболевания явилось обнаружение в сыворотке крови больных миастенией антител к скелетным мышцам, которые были названы стриарными [9]. В последующем было уточнено, что 90% этих антител направлены к одному из белков миофибриллы — титину [10]. Антитела к титину выявляются у 30% больных с ранним началом и длительным анамнезом миастении, а также у 70—80% больных миастенией, сочетающейся с тимомой, и больных с поздним началом болезни без тимомы [4—6, 11—15]. Помимо антител к титину, в сыворотке крови больных миастенией, сочетающейся с тимомой, и больных с поздним началом заболевания без тимомы выявляются антитела к рианодиновым рецепторам саркоплазматического ретикулума [5, 16]. Обнаружение у больных миастенией с тимомой антител к рианодиновым рецепторам рассматривается рядом авторов как признак злокачественного течения миастенического процесса [14, 16].

Наличие так называемой миастенической миопатии подтверждалось у больных с преимущественно поздним началом заболевания, причем не только результатами ЭМГ и данными морфогистохимического изучения мышечных биоптатов, но и выявлением высоких титров антител к титину [6, 17]. При ЭМГ в мышцах больных миастенией, сочетающейся с тимомой, и с поздним началом болезни без тимомы выявлено значительно большее количество ПДЕ со сниженной длительностью и отсутствием изменений минимальной длительности после коррекции синаптических расстройств введением прозерина, а также наличием спонтанной активности мышечных волокон.

Однако механизм развития миастенической миопатии до настоящего времени остается неясным. Предположительно он связан с повреждающим действием антител к рианодиновым рецепторам саркоплазматического ретикулума на процессы высвобождения кальция с нарушением электромеханического сопряжения. Кроме того, антитела к титину приводят к формированию миопатии вследствие повреждения мест соединения A/I дисков миофибрилл [6]. Возможно, что титин как внутриклеточный антиген становится доступным для воздействия иммунной системы после того, как под воздействием каких-либо факторов антитела получают возможность проникать сквозь клеточные мембраны [18]. У некоторых больных миастенией, сочетающейся с тимомой, выявлялся миозит, который не может быть объяснен наличием антител к АХР, так как Т-клеточные лимфоцитарные скопления в биоптатах не связаны с нервно-мышечным синапсом.

Другим подтверждением вовлечения в патологический процесс мышечного субстрата является необычное для миастении выраженное поражение мимической мускулатуры с атрофиями языка у больных с серонегативными формами болезни [10, 19—21]. Феномен миопатии при серонегативной миастении, по данным литературы, ассоциирован с антителами к мышечной специфической тирозинкиназе (MuSK). Так, O. Benveniste и соавт. [10] приводят данные о том, что введение сыворотки MuSK-позитивных больных (MuSK+) мышам вызывает развитие миопатии в m. masseter, не обнаруживаясь в m. gastrocnemius. Это показывает, что плазма MuSK+ больных может влиять на экспрессию белков, ассоциируемых с развитием атрофии мышцы, и лицевые мышцы наиболее чувствительны к этому эффекту. Одна из предполагаемых причин развития миопатии лицевых мышц при MuSK+ формах связана с тем обстоятельством, что MuSK-белки играют трофическую роль в зрелой мышце [11]. A. Punga и соавт. [22] описывают у всех MuSK+ и 89% серонегативных (АХР и MuSK отрицательных) больных появление цитохром C-оксидазных негативных волокон — гистохимического маркера митохондриальных миопатий.

Таким образом, существует, по крайней мере, два различных механизма формирования так называемой миастенической миопатии. Первый — у серопозитивных больных миастенией с тимомой и поздним началом миастении без тимомы, ассоциированный с увеличением уровня антител к титину и рианодиновым рецепторам саркоплазматического ретикулума. Второй — у серонегативных больных миастенией, связанный с увеличением уровня антител к MuSK.

Однако клинические, электрофизиологические и морфологические исследования, подтверждающие наличие миастенической миопатии, независимо от иммунологических предпосылок ее возникновения, практически никогда не сопровождаются выраженными атрофиями. В связи с этим описанные выше случаи сочетания миастении с выраженными атрофиями нетипичной локализации не могут быть объяснены с позиции отнесения их к той или иной клинико-иммунологической форме миастении. Можно предположить, что причиной столь выраженных амиотрофий является врожденный дефект, связанный с поражением мышечного субстрата, при котором дополнительное появление нарушений нервно-мышечной передачи, обусловленное миастенией, приводит к усугублению патологического процесса. Три описанных нами случая сочетания миастении с атрофиями предплечий имеют схожие клинические и электромиографические черты с дистальной миопатией Веландер (миопатия аутосомно-доминантным типом наследования с нормальными или незначительно повышенным содержанием креатинфосфокиназы в крови, преобладанием в руках, слабостью разгибателей предплечий и поздним дебютом — от 40 до 60 лет) [23]. Вместе с тем описанные пациенты имели четкие отличия от миопатии Веландер: у всех пациентов в дебюте заболевания атрофии развивались в мышцах предплечий при сохранности мышц кистей, в то время как все описанные в литературе случаи миопатии Веландер характеризовались дебютом болезни с дистальных мышц кистей и последующим присоединением мышц предплечий. У всех описанных нами пациентов был неотягощенный генетический анамнез. Слабость и атрофии мышц предплечий заставило также рассматривать сочетание миастении и миозита с включениями. Все остальные описанные в литературе формы дистальных миопатий имеют иной клинический паттерн двигательных расстройств (дебют с мышц ног), некоторые формы, например миопатия Миоши, протекают с высокими цифрами КФК.

В литературе описано не более 50 случаев сочетания миастении и воспалительной миопатии, 13 случаев описаны M. Garibaldi и соавт. в 2020 г. [24]: было выявлено сочетание миастении с полимиозитом (63%), дерматомиозитом (25%) или гранулематозом (12%). В большинстве случаев миопатия при этом начиналась одновременно с миастенией, но в 2 случаях — на 10—14 лет позже миастении, что напоминает описанные нами случаи. Однако в описанных M. Garibaldi случаях не отмечалось выраженных атрофий, выявлялось повышение уровня в крови креатинфосфокиназы, которое нормализовывалось на фоне лечения.

Можно также предполагать, что причиной столь выраженных амиотрофий является врожденная патология, связанная с наличием определенной популяции дефектных мотонейронов в области шейного утолщения спинного мозга. Больные мотонейроны не способны к реиннервации мышечного субстрата, в связи с этим появление нарушений нервно-мышечной передачи, обусловленное миастенией, приводит к срыву компенсаторной иннервации и формированию атрофий. В определенной степени это предположение подтверждается описанными нами ранее случаями сочетания постполиомиелитического синдрома с миастенией, при которых мышечные атрофии у больных, перенесших полиомиелит, обнаруживались через много лет, в тех же мышцах, которые и были вовлечены в патологический процесс, но только при появлении клинических симптомов миастении [3]. Вместе с тем описанные в настоящей работе случаи дистальной и проксимальной локализаций мышечных атрофий существенно отличаются от атрофий у больных с постполиомиелитическим синдромом, характером организации двигательных единиц, проявляющихся в отличие от первых существенным уменьшением длительности ПДЕ, наличием незначительной спонтанной активности мышечных волокон, т.е. признаками первично-мышечного поражения или неспособности к реиннервации.

Таким образом, клинический, электрофизиологический и иммунологический анализы представленных случаев, указывают, что наличие амиотрофий дистальной и проксимальной локализации определяется не фактором более выраженных синаптических расстройств, а наличием дополнительного дефекта нейромоторного аппарата, определяющего их возникновение. Несмотря на отсутствие объективных доказательств этого предположения, описание этих клинических наблюдений представляет существенный интерес.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.