В 1900 г. Чарлз Миллс впервые описал случай идиопатического медленно прогрессирующего восходящего спастического гемипареза (синдром Миллса, СМ) [1]. Позже автором были представлены еще семь схожих случаев, в одном из которых симптомы начали проявляться в руке, что привело к появлению термина «односторонний нисходящий паралич» [2]. Патоморфологические исследования выявили дегенерацию волокон пирамидных путей, исходящих из противоположной моторной коры, но без признаков гибели клеток Беца или атрофии клеток передних рогов [2]. К настоящему времени описаны 34 случая данного синдрома, в том числе имеются описания четырех случаев в русскоязычных источниках [3, 4].
По мнению Ч. Миллса, данный синдром представляет собой отдельную нозологическую форму, отличную от бокового амиотрофического склероза (БАС), первичного бокового склероза (ПБС) и рассеянного склероза (РС). В 2019 г. S. Jaiser и соавт. предложили новые диагностические критерии СМ, тем не менее диагностика СМ остается сложной [5, 6]. По мнению некоторых авторов, нозологическая принадлежность СМ по МКБ-10 в настоящее время не определена [3]. При запросе «Mills’ syndrome ICD 10 code» в поисковой системе Google можно получить ответ в виде кода G12.2 Болезнь моторного нейрона, неуточненная1.
Распространенность СМ предположительно составляет 1,2:1 млн населения [5]. Тем не менее истинная частота СМ неизвестна [3]2, так как подобное состояние чаще имеет синдромальный характер и наблюдается в спектре ряда неврологических заболеваний (ПБС, лобно-височная деменция, РС и др.) и реже встречается изолированно. Типичным возрастом начала заболевания считают 50—60 лет, хотя описаны исключения с дебютом симптомов в 20—25 лет [3]. Не выявлено различий встречаемости в зависимости от пола, а также не установлены причины и провоцирующие факторы развития синдрома. Согласно критериям 2019 г. [5], для установления диагноза СМ необходимо наличие односторонней аномалии шейного отдела спинного мозга с эксцентричным расположением очага в боковом канатике длиной более 1 тела позвонка и/или односторонней кортикоспинальной дисфункции по данным транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС).
Представляем клинический случай и обсуждение электрофизиологических данных пациента в свете имеющихся диагностических критериев.
Клиническое наблюдение
Пациентка, 74 лет, обратилась с жалобами на прогрессирующую слабость левых конечностей. Известно, что до 71 года была полностью самостоятельной и активно занималась лыжным спортом. В 71 год на небольшом склоне из-за неловкого движения упала, получила вывих плечевого сустава. С тех пор отмечает систематические неспровоцированные падения на фоне нарастающей сложности ходьбы. Течение болезни прогредиентное с нарастанием слабости, начиная с левой стопы, на вышерасположенные мышцы. В 73 года начала пользоваться ходунками, в 74 года для передвижения вне квартиры — инвалидным креслом.
Пациентке были назначены противопаркинсонические препараты (амантадин 300 мг/сут, леводопа/бенсеразид 300 мг/сут) без эффекта. Из сопутствующих и перенесенных заболеваний и операций: гипертоническая болезнь I ст., удаление правой молочной железы, ортопедическая операция на левой стопе и лапароскопическая диагностика причины бесплодия. Все вмешательства выполнены до 60 лет. Нарушений функций тазовых органов нет.
В неврологическом статусе: когнитивные функции не нарушены (результаты выполнения MoCA теста — 29 баллов из 30), расстройств речи нет, за исключением редких заиканий. Праксис, трехмерная чувствительность не нарушены. Отмечается незначительное ограничение полей зрения слева. Редкие макроквадрантные саккады. Обращает на себя внимание спастический гипертонус до 3 баллов по Эшфорту со слабостью левой ноги до 3/5 по шкале MRC (Medical Research Council Weakness Scale) и до 4/5 в руке, патологическими стопными рефлексами, устойчивым клонусом и гиперрефлексией слева (3+ балла по шкале Grading of Muscle Stretch Reflexes) без значимых нарушений чувствительности. Пациентка нуждалась в ходунках для опоры и передвижения, не могла самостоятельно подняться из кресла. Наблюдалась гипотрофия левых голени (объем меньше на 1 см) и бедра (меньше на 3 см) (рис. 1).
Рис. 1. Атрофия мышц левой голени.
По результатам лабораторных исследований, данных о наличии системной воспалительной патологии не получено, показатели функции печени и почек в норме. Электролитных нарушений в серийных исследованиях за 3 года до момента обращения отмечено не было. Антитела к GAD в сыворотке крови не обнаружены.
По данным электронейромиографии (ЭНМГ), блоков проведения и спонтанной мышечной активности не отмечено. По данным МРТ шейного отдела позвоночника, кроме признаков дегенеративного стеноза (сигнал от спинного мозга не был изменен), изменений не отмечено (рис. 2). При сравнительном анализе снимков 2018, 2019, 2021 гг. отмечается прогрессирующая асимметричная атрофия задних отделов лобных долей, более выраженная справа (рис. 3). По данным навигационной ТМС выявлены нормальное время центрального моторного проведения, латентность корковых и спинальных вызванных моторных ответов внутри референсных значений и без разницы сторон, при этом обращает на себя внимание асимметрия порогов моторных ответов (выше в правом полушарии) и амплитуд вызванного моторного ответа (ниже при регистрации с мышц левых конечностей — m. abductor pollicis brevis sin., m. tibialis anterior sin. (рис. 4 на цв. вклейке). При анализе навигационных снимков МРТ обращает внимание явная атрофия моторной коры, однако релевантность этой находки сомнительна. От проведения люмбальной пункции с целью исключения воспалительных изменений (определение олигоклональных антител в цереброспинальной жидкости, ЦСЖ) пациентка отказалась.
Рис. 2. Сагиттальные МРТ T2 и T2 STIR изображения шейного отдела позвоночника и спинного мозга.
Отсутствие очаговой миелопатии.
Рис. 3. МРТ головного мозга, T2-взвешенные изображения в динамике.
Пояснение в тексте.
Рис. 4. Навигационные снимки МРТ.
Цветовые обозначения амплитуды вызванных моторных ответов: серый — <50 мкВ (считается, что ответа нет), красный — 50—500 мкВ, желтый — 500—1000 мкВ, белый — >1000 мкВ.
В дальнейшем были отменены противопаркинсонические препараты, что не отразилось на состоянии пациентки. Применение миорелаксантов (тизанидин, баклофен) не представлялось возможным ввиду появления побочных эффектов, в связи с чем пациентка отказалась от их приема.
Обсуждение
Таким образом, в представленном наблюдении имеет место клиническая картина восходящего левостороннего гемипареза без чувствительных нарушений, без признаков когнитивной дисфункции, без признаков значимой апраксии, с гипотрофией пораженной ноги, без лабораторных и нейровизуализационных признаков основного заболевания. Родственников, страдающих (страдавших) дементными расстройствами, БАС, паркинсонизмом, ревматическими заболеваниями, в семье нет. Собственных детей пациентка не имеет, причина неизвестна.
Обсуждая оригинальный случай СМ, следует обратить внимание на основные клинические проявления, соответствующие первому описанию [1]:
— двухлетняя история медленно прогрессирующей односторонней слабости конечностей;
— дебют с поражения ноги с прогрессированием и распространением слабости на руку и далее на лицо;
— отсутствие нарушений чувствительной сферы и тазовых функций;
— гемиатрофия на момент осмотра;
— повышение тонуса и рефлексов с пораженной стороны.
В более поздних сериях случаев [5, 7] описаны пациенты с минимальными сенсорными нарушениями на пораженной стороне, пациенты без пирамидных нарушений, без вовлечения мышц руки или лица. В приведенных публикациях не описываются случаи с положительным семейным анамнезом.
Дифференциальная диагностика включает [8]:
— односторонний РС;
— односторонний БАС;
— прогрессирующее фокальное поражение лобной доли (объемные образования) с поражением моторной коры или внутренней капсулы;
— функциональный гемипарез;
— моторные невриты.
Диагностические критерии, опубликованные в Великобритании в 2019 г. [5], включают:
Основной критерий
— прогрессирующий восходящий гемипарез в течение четырех лет и более.
Поддерживающие параклинические критерии
— МРТ-признаки одностороннего очага в шейном отделе спинного мозга, эксцентрично расположенного в боковом канатике, протяженностью более 1 тела позвонка
и/или
— признаки односторонней дисфункции кортикоспинального тракта по данным ТМС.
Критерии исключения (наличие одного из признаков):
— структурная или сосудистая причина гемиплегии по данным МРТ, КТ и/или ангиографии;
— срок менее 4 лет после появления симптомов;
— воспалительные поражения головного мозга, если МРТ-картина соответствует диагностическим критериям РС [9];
— несовпадающий тип синтеза олигоклональных цепей в ЦСЖ. Умеренное повышение (до 0,7 г/л) уровня белка в ЦСЖ и совпадающие олигоклональные цепи допустимы;
— ЭМНГ-признаки дегенерации клеток переднего рога спинного мозга возникли менее чем через 4 года после появления симптомов. Некоторые изменения допустимы, но они должны приобрести стабильный характер/не прогрессировать после 4 лет от начала появления симптомов;
— двустороннее поражение верхних мотонейронов возникло менее чем через 4 года после появления симптомов, выявленных на основании физикального осмотра, электрофизиологических (ТМС) или радиологических исследований (например, МРТ-признаки селективного двустороннего глиоза кортикоспинальных трактов);
— изменения соматосенсорных и зрительных вызванных потенциалов (ССВП/ЗВП), за исключением отклонений, объясняемых установленным процессом (врожденный, травма и пр.);
— прогрессирующие когнитивные нарушения или деменция, бульбарный/псевдобульбарный синдром возникло менее чем через 4 года от начала симптомов.
В отличие от ранее описанных случаев [5], в нашем наблюдении отсутствуют признаки поражения спинного и головного мозга [4]. Следует отметить, что случаи, приведенные другими авторами [4], подпадают под критерии исключения ввиду наличия демиелинизирующих очагов в головном мозге. Изменения сигнала, по данным МРТ, наблюдавшиеся британскими исследователями [5], были ограничены строго боковым канатиком с четкими границами и распространялись на два или более позвоночных сегмента на сагиттальных изображениях. Эта последняя особенность нетипична для РС и поэтому предполагает альтернативную этиологию, включая валлеровскую дегенерацию и глиоз, что описано ранее при болезни моторного нейрона [10]. При РС демиелинизирующие поражения, особенно в спинном мозге, обычно имеют нечеткие границы и ограничены одним позвоночным сегментом [9].
Тем не менее следует отметить, что МРТ-картина двух из трех пациентов [5], на наш взгляд, не укладывается в предлагаемые критерии протяженности очага более 1 тела позвонка и требует уточнения в рамках изолированной демиелинизации. Более того, приведенный обзор предыдущих сообщений о пациентах с медленно прогрессирующим спастическим гемипарезом ни в одном из случаев, подозрительных в отношении СМ, не указывает на выявленное на МРТ поражение спинного мозга, что заставляет усомниться в целесообразности предложенного диагностического критерия.
Рекомендовано выполнение полного электрофизиологического обследования, включающего ЭНМГ, регистрацию ССВП, ЗВП [5], однако, по нашему мнению, при отсутствии очевидных клинических симптомов (отсутствие отклонений при офтальмологическом, неврологическом осмотрах, а также отсутствие признаков структурного поражения проводниковых структур при нейровизуализации) выявленные при регистрации СВП и ЗВП изменения способны лишь усложнить интерпретацию имеющихся данных. В описанных в последнее время случаях не всегда можно получить данные по моторным вызванным потенциалам, но в доступных случаях отмечается удлинение времени центрального моторного проведения (ВЦМП) [5].
В предложенных критериях [5] не описывается роль корковых порогов вызванного моторного ответа по ТМС. В обзорной статье о нейрофизиологических особенностях ПБС [11] приводятся данные о резком повышении порогов корковой стимуляции и увеличении ВЦМП. В нашем случае наблюдалось несколько асимметричное повышение порогов стимуляции с полушария, контралатерального гемипарезу, при этом время центрального моторного проведения имело нормальные значения.
Интересно, что параметры ВЦМП при ПБС и БАС с клиникой поражения верхнего мотонейрона существенно отличаются [11, 12]. ВЦМП при БАС может иметь нормальные значения [11, 13], тогда как при ПБС удлинено в 2—3 раза. Известно, что клетки Беца подвергаются дегенерации как при БАС [14], так и при ПБС [15], но не при СМ [16], что не дает провести аналогии между СМ и БАС, и соответственно не позволяет в полной мере объяснить причину нормальных показателей ВЦМП. Возникает вопрос — может ли повышение порога корковой стимуляции быть электрофизиологическим маркером, объясняющим парез пациента?
Моторный порог покоя отражает плотность кортикальных проекций на моторные нейроны спинного мозга, а также корковую возбудимость, на которую влияют глутаматергическая нейротрансмиссия и активность Na+-каналов [17]. Повышение порога возбудимости отражает процесс дальнейшего обеднения плотности кортико-мотонейрональных проекций. В то же время нормальные значения ВЦМП могут отражать раннюю стадию заболевания, несмотря на грубый неврологический дефицит [18]. Снижение значений ВЦМП отражает прогрессирующую потерю быстропроводящих кортико-мотонейрональных аксонов [17, 18]. При массивной дегенерации кортикоспинальных проекций по данным МРТ можно наблюдать повышение сигнала [10, 19], однако для появления изменений на ТМС, видимо, требуется время [5].
Заключение
Данное клиническое наблюдение представляет несомненный интерес в связи с редкостью таких состояний и отсутствием четких диагностических алгоритмов. Нам не удалось выполнить все запланированные обследования, так как пациентка отказалась от проведения люмбальной пункции, исключив тем самым возможность исследования ЦСЖ, однако, принимая во внимание отсутствие явных очагов демиелинизации при серийных МРТ головного мозга и шейного отдела позвоночника, отсутствие данных, свидетельствующих о системных заболеваниях соединительной ткани, а также результаты физикального обследования, мы склонны считать данный недостаток незначительным. Еще одним недостатком является отсутствие результатов повторных ЭНМГ, однако отсутствие прогрессирующей явной атрофии с фасцикуляциями и снижением мышечного тонуса исключает возможность поражения нижнего мотонейрона. Кроме того, отсутствие явного замедления ВЦМП позволяет говорить о вероятном СМ. Таким образом, хотя представленный случай не соответствует в полной мере диагностическим критериям [5], тем не менее он не противоречит первоначально описанному синдрому [1] и, вероятно, представляет раннюю клиническую форму СМ.
Синдром прогрессирующего восходящего гемипареза является малоизученной и редкой проблемой, диагностический алгоритм которой только формируется. Электрофизиологические находки, описанные в представленном случае, могут являться отражением ранних изменений деятельности двигательных центров и, вероятно, говорят о необходимости динамического наблюдения за больной.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare that there is no conflict of interest.
1 https://icdlist.com/icd-10/G12.20. Accessed Dec 31, 2021.
2 https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=94091. Accessed Dec 31, 2021.