Функциональная МРТ (фМРТ) покоя — метод нейровизуализации, который позволяет выявлять участки головного мозга со скоррелированными низкочастотными спонтанными колебаниями регистрируемого при сканировании BOLD-сигнала (англ.: blood oxygen level-dependent — сигнал, обусловленный уровнем кислорода в крови) в состоянии покоя, что указывает на функциональную взаимосвязь данных регионов (которая не обязана, однако сводится к влиянию одного региона на другой). В основе изменений BOLD-сигнала, выявляемых при фМРТ, лежат разные свойства диамагнетика оксигемоглобина и парамагнетика дезоксигемоглобина: вымывание последнего за счет большего притока оксигенированной крови при активной работе нейронов приводит к повышению МР-сигнала от функционально активных участков серого вещества [1]. Так, фМРТ покоя вошла в научную и клиническую практику после работ B. Biswal и соавт. [2], описавших физиологические низкочастотные колебания (в диапазоне 0,01—0,08 Гц) МР-сигнала от коры головного мозга в покое с их корреляцией во времени в участках мозга, ранее активировавшихся при выполнении двигательного задания.

фМРТ покоя активно используется для изучения функционирования мозга как в норме (в качестве индикатора нормальных физиологических процессов, протекающих в головном мозге), так и при различных неврологических и психических заболеваниях: и как маркер ранних, доклинических проявлений патологических процессов, и как метод оценки прогрессирования заболевания или ответа на терапию с выбором персонифицированной тактики ведения конкретного пациента [3]. Метод обладает рядом преимуществ по сравнению с фМРТ с заданиями. Как правило, исследование не занимает много времени и применимо в различных популяциях обследуемых, включая детей, пациентов без сознания, со сниженным когнитивным или интеллектуальным статусом, поскольку не требует активного участия в исследовании — т.е. популяция потенциальных обследуемых значительно шире. Проведя одно сканирование, исследователь получает данные, из которых можно получить информацию о работе различных функциональных систем мозга в зависимости от целей работы (т.е. имеется многоцелевой универсальный набор данных), тогда как при фМРТ с заданиями (исследование, например, двигательной и речевой систем) потребуется проведение двух сессий сканирования.

В то же время для получения корректных данных важное значение имеет методология исследования, включающая в себя сбор данных и оценку их качества, предобработку, выбор метода анализа и представление полученных результатов. Этой важной теме и будет посвящена статья, цель которой — создать представление о методологии проведения и интерпретации данных фМРТ покоя у широкого круга клиницистов и исследователей.

Сбор данных

С точки зрения сканирования получение исходных данных фМРТ покоя не отличается от рутинного МРТ-исследования и не требует каких-либо дополнительных действий как со стороны обследуемого, так и рентгенолога. Исследование проводится на томографах с магнитной индукцией 1,5 Тл и выше. Получаемые данные представлены четырехмерным массивом (рис. 1), состоящим из набора изображений всего объема мозга, каждое из которых собирается за время повторения TR (англ.: repetition time), и количество таких изображений связано с длительностью режима. Было показано, что 5-минутная продолжительность фМРТ покоя достаточна для получения данных о сетях покоя [4], тогда как наилучшее соотношение сигнал/шум достигается при длительности сканирования около 1 ч [5], что, однако, затруднительно в силу высокой вероятности обследуемого уснуть или физической невозможности пациентов так долго находиться в томографе — поэтому оптимальной длительностью считается время около 10—15 мин. Во время сканирования испытуемый может находиться с открытыми или закрытыми глазами, или даже фиксировать взгляд на однотонном экране с изображением креста — в этом случае мнения исследователей, что именно считать состоянием покоя, расходятся, но важно убедиться, что за время сканирования испытуемый не уснул [6]. Если сессия сканирования предполагает наличие нескольких режимов, включая в том числе фМРТ с заданиями, то фМРТ покоя должна выполняться первой, так как эмоциональный фон и когнитивное состояние обследуемого могут влиять на результат [7].

Рис. 1. Общая структура данных фМРТ покоя.

Нижний ряд: пример МР-изображений по окончании сканирования. Верхний ряд: схематическое представление набора полученных трехмерных изображений, которые составляют четырехмерный массив.

Сам режим сканирования чаще всего относится к группе эхо-планарных последовательностей (англ.: echo-planar imaging, EPI), и при его настройке важно уделить особое внимание таким параметрам, как: 1) время повторения TR, за которое регистрируется одно изображение мозга (обычно 3 с и менее); 2) размер вокселя (единица объемного изображения — трехмерный пиксель) — для томографа с магнитной индукцией 3 Тл размер каждой из сторон с учетом толщины коры не более 3—4 мм, но не менее 2 мм (с учетом увеличения зашумленности изображения при тонких срезах); желательно кубический (изотропный) воксель; 3) объем области сканирования — весь головной мозг, включая нижние отделы мозжечка и апикальную поверхность полушарий большого мозга; 4) время эхо (англ.: TE, echo time) —30 мс для 3 Тл [8]. По окончании сканирования важно оценить качество изображений на предмет наличия участков выпадения сигнала/деформации изображений в зонах неоднородности магнитного поля (рис. 2), например, в случае некоторых видов зубных протезов/имплантов или забытой в волосах заколки, поскольку эхо-планарные последовательности очень чувствительны к подобным артефактам. Также, просматривая вручную серии полученных изображений, можно оценить выраженность движения испытуемого во время сканирования, что влияет на результат и достоверность анализа изображений в дальнейшем. Важно помнить, что во время сканирования голова человека должна быть хорошо зафиксирована в катушке для минимизации ее движения. Хорошо иметь возможность одновременной записи физиологических параметров (частота дыхания, частота пульса), которые затем могут быть использованы для удаления физиологических шумов из данных.

Рис. 2. а — примеры участков выпадения МР-сигнала и искажения изображений из-за влияния металлических предметов у пациентов после оперативного вмешательства на головном мозге (светлые стрелки), а также зоны выпадения МР-сигнала в зонах последствий кровоизлияний в головном мозге (темные стрелки); б — пример карты неоднородности магнитного поля, фазовое изображение.

Предобработка данных

Статистическая обработка данных фМРТ покоя представляет собой анализ изменения BOLD-сигнала от каждого воксела на протяжении времени сканирования с дальнейшим вычислением корреляций полученных временных кривых с целью выявить схожие колебания, отражающие функциональную связность соответствующих зон. Поэтому в процессе предварительной обработки важно максимально избавиться от посторонних шумов и сигналов, которые накладываются на BOLD-сигнал, связанных с неоднородностью магнитного поля, физиологических (дыхание и биение сердца) и двигательных (движение головы, пульсация крупных артерий, ликвора). Все шаги по подготовке и анализу данных чаще всего проводятся с использованием специализированных пакетов программ, таких как SPM (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/), GIFT (https://trendscenter.org/software/gift/), CONN (https://web.conn-toolbox.org/), FSL (https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FSL) и/или их комбинаций.

В начале, как правило, проводится конвертация изображений из рентгенологического формата DICOM в формат NIFTI, при этом первые несколько изображений объемов мозга удаляются, поскольку наиболее подвержены различным искажениям сигнала в начале работы томографа.

Коррекция изображений по времени (англ.: slice timing correction) применяется для исправления небольшой временной разницы в моментах получения каждого среза головного мозга за период сбора одного объема головного мозга на протяжении времени TR, потому что какие-то срезы получаются в начале отрезка TR, другие — в его конце, т.е. разница может быть в несколько секунд, и это необходимо учесть при анализе. Однако в последнее время при наличии методик одновременного сканирования нескольких срезов и уменьшения TR до 1 с и менее многие исследователи не используют этот шаг, тем более, что он связан с некоторой модификацией временных кривых BOLD-сигнала, которая может быть нежелательна [9].

Коррекция движения проводится путем ко-регистрации изображений каждого объема мозга в серии к одному референсному изображению (часто первому в серии) — можно провести аналогию с выравниванием листов бумаги в ровную стопку. Выраженные смещения (в несколько мм) или повороты (в несколько градусов), могут существенно осложнить интерпретацию данных (рис. 3). К сожалению, минимальные движения тела и, следовательно, головы обследуемого неизбежны, так как связаны не столько с произвольными, сколько с непроизвольными движениями из-за дыхательной и сердечной деятельности, циркуляции крови и ликвора. Для уменьшения остаточного влияния движений на сигнал их характеристики обычно включаются в качестве ковариат в модели, используемые при анализе данных фМРТ покоя.

Рис. 3. Примеры анализа движения головы испытуемого во время сканирования.

а — поворота головы (нижний ряд). Исследование 1 — движение испытуемого в допустимых пределах (смещение менее 1 мм, ротация менее 1 градуса); исследование 2 — выраженное движение головы (смещение до 10 мм, ротация до 8 градусов); б — на базе пакета CONN. Вертикальными линиями показаны артефактные сканы, которые программа исключает из анализа коннективности.

Коррекция искажений изображений из-за неоднородности магнитного поля (англ.: distortion correction) использует отдельный режим — получение так называемой карты неоднородности поля (см. рис. 2), который проводится в рамках той же сессии сканирования, что и фМРТ покоя, длится около 1—2 мин и позволяет получить информацию об остаточной неоднородности магнитного поля после его шиммирования (выравнивания), которая и применяется для коррекции искажений основных изображений.

Ко-регистрация данных фМРТ покоя и структурных данных. В качестве последних обычно применяются трехмерные T1-взвешенные изображения высокого разрешения (размер изотропного воксела 1 мм и менее), которые используются в качестве анатомического референса для наложения на них данных фМРТ, построения объемных реконструкций головного мозга, а также для получения изображений белого вещества и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) с целью удаления их сигналов с помощью регрессии для уменьшения физиологических шумов. Данные структурного и функционального режимов сопоставляются в пространстве таким образом, чтобы структуры головного мозга совпали между собой.

Нормализация. Этот шаг необходим в случае планируемого анализа групп испытуемых и для возможности сопоставлять полученные данные с различными функциональными и структурными атласами головного мозга, результатами других исследователей. Суть его заключается в том, что структурные и функциональные данные путем различных трансформаций приводятся в единое стереотаксическое пространство, в котором, например, передняя комиссура выполняет роль точки отсчета координат. Таким образом, для любой структуры и любой зоны активации определяются координаты, которые можно использовать для сравнения и усреднения сигналов по группам испытуемых. В нейровизуализации, как правило, используют две системы координат — Talairach и MNI (англ.: Montreal Neurological Institute), они несколько отличаются между собой, поэтому важно точно знать, какая система используется в выбранной исследователем программе или атласе.

Пространственное сглаживание изображений (англ.: spatial smoothing) применяется для достижения двух основных целей: 1) отфильтровать небольшие пространственные вариации зон активации между испытуемыми, перейдя на более грубый масштаб, где активации более повторяемы; 2) уменьшить вариативность и повысить пространственную гладкость данных, чтобы обеспечить применимость теории гауссовских случайных полей для определения порогов значимости активаций и функциональных корреляций. Это достигается заменой значения сигнала в данной точке на взвешенное среднее остальных значений с весом, убывающим при удалении от данной точки по определенному закону (называемому ядром). Степень сглаживания при использовании гауссовского ядра определяется его полной шириной на половине высоты (англ.: full width at half maximum, FWHM), которая, как правило, выбирается в 1,5—2 раза большей, чем размер воксела исходных данных (например, при изотропном вокселе со стороной 3 мм размер применяемого ядра составит 6 мм). При этом нужно помнить, что чем больше размер ядра, тем более размытой и широкой окажется зона интереса, поэтому сглаживание не должно превышать размеры мелких анатомических структур (например, гиппокампа) [8].

Помимо указанных этапов предобработки данных применяются различные алгоритмы для устранения или снижения посторонних шумов. Например, метод регрессии сторонних сигналов (англ.: nuisance signal regression), при котором из массива данных удаляются колебания сигнала во времени, предположительно связанные со структурированными шумами (например, движение головы, пульсация ЦСЖ), а оставшийся после такой фильтрации сигнал уже используется для оценки коннективности (см. ниже). Аналогичным образом для «очистки» сигнала может быть использована собранная во время сканирования информация о частоте сердечных сокращений или дыхательных движениях [10]. Еще один метод улучшения качества сигнала — высокочастотная временная фильтрация (англ.: temporal high-pass filtering), при которой в каждом вокселе отсекаются очень низкие частоты сигнала (ниже 0,01 Гц), связанные с естественным изменением магнитного поля томографа во время сканирования (так называемый дрейф сигнала — signal drift) [9].

Анализ данных

Основная цель проведения фМРТ покоя и, следовательно, анализа данных — оценка функциональной коннективности (ФК) между отдельными участками головного мозга. ФК — временнáя корреляция между двумя электро- или нейрофизиологическими измерениями в различных зонах мозга, т.е., применительно к фМРТ покоя — это корреляция BOLD-сигнала от различных зон серого вещества, наличие которой предполагает функциональную взаимосвязь между этими участками, не определяя, однако, причинно-следственных взаимоотношений между ними и их направлений [11, 12]. Самый простой способ оценки схожести двух сигналов — это применение коэффициента корреляции Пирсона при сравнении двух временных кривых МР-сигнала от двух вокселов, где корреляция варьирует от –1 (отрицательная корреляция) до +1 (положительная корреляция), а 0 означает отсутствие линейной связи. Однако на практике только такого простого способа оценки ФК может оказаться недостаточно, поскольку, например, он не учитывает возможные непрямые связи между двумя зонами мозга через общую третью [8]. Существует множество вариантов анализа данных фМРТ покоя, и эти методы постоянно дополняются [13, 14]. Наиболее часто применяющиеся методы по субстрату анализа могут быть поделены на воксельные (англ.: voxel-based) и узловые (англ.: node-based) (рис. 4 на цв. вклейке).

Рис. 4. Варианты представления результатов анализа данных фМРТ покоя.

а, б — в виде цветной карты, наложенной на срезы мозга (а) или его трехмерную реконструкцию (б); в — повоксельный анализ по всему мозгу (intrinsic connectivity contrast), который выявил более высокую коннективность в средней височной извилине левого полушария в одной из групп по сравнению с другой (желтый цвет); г —seed-to-voxel анализ, где в качестве зоны интереса была выбрана полученная в примере B зона; желто-оранжевым и красным цветом выделены зоны с более высокой коннективностью, голубым цветом — с более низкой связностью; д, е — ROI-to-ROI анализ (вариант узлового анализа) по заранее выбранным 12 областям интереса: д — в 3D-проекции, е — в виде взвешенного графа. Положительные связи изображены оттенками красного, отрицательные — синего; ж — атлас с разбивкой головного мозга на 278 зон из работы Shen X. и соавт. [36] (слева) использовался для узлового анализа данных с построением матрицы коннективности (в центре), в которой зоны сгруппированы по сетям покоя (левая матрица — для группы нормы, правая — пример для пациента с нарушением сознания). Желтым цветом отображаются положительные корреляции, синим — отрицательные. Справа — представление результата в виде графа.

Воксельные методы анализа ФК

Корреляционный анализ на основе выбора зоны интереса — англ.: seed-based correlation analysis — SBC: усредненный BOLD-сигнал выделяется из выбранной в зависимости от гипотезы и целей исследования зоны (seed, или ROI — англ.: region of interest) и генерируется карта корреляции этого сигнала со всеми остальными вокселами [15]. При этом зоной интереса могут быть как один воксел, так и их группа в составе анатомического региона или участка активации коры (по данным предшествующих фМРТ-работ). Метод прост, его результаты легко интерпретируются, и он часто используется, когда стоит задача оценить силу ФК конкретного участка либо небольшого количества участков с остальными зонами головного мозга [16]. Алгоритм обработки, помимо указанного выше seed-to-voxel варианта, предполагает и варианты анализа voxel-to-voxel, т.е. оценку корреляции сигнала (силы ФК) между всеми парами вокселов головного мозга (см. рис. 4, в). Последний метод включает в себя несколько вариантов (например, intrinsic connectivity; global, local, radial correlation и radial similarity [17]), и, по сути, является своего рода поисковым методом, без указания областей интереса априори, для выявления вокселов с максимальным числом связей с другими вокселами и с последующим их более детальным анализом [18].

Также возможно оценить локальную ФК между соседними вокселами с последующим представлением результатов в виде стандартной для методики фМРТ карты головного мозга, где бóльшие значения имеют вокселы с более высокой временной корреляцией сигнала с расположенными рядом вокселами. Это позволяет сделать метод локальной однородности — англ.: regional homogeneity (ReHo), который основывается на гипотезе, что нейрональная активация в отдельных локальных участках коры носит синхронный характер, поэтому схожий временной паттерн носят и колебания BOLD-сигнала от рядом расположенных вокселов, причем это сходство может ослабевать или исчезать при различных поражениях мозга [19]. Соседними считаются 6, 18, 26 вокселов, непосредственно окружающие воксел интереса.

Говоря о методах региональной оценки данных фМРТ покоя, нельзя не упомянуть о нескольких принципиально других вариантах анализа, в частности, амплитуды низкочастотных колебаний — англ.: amplitude of low-frequency fluctuations (ALFF). ALFF определяет общую интенсивность колебаний BOLD сигнала в диапазоне частот интереса (между 0,01 и 0,1 Гц) в каждом вокселе. Считается, что именно низкочастотные колебания вносят основной вклад в нейрональный компонент измеряемого BOLD-сигнала, при этом амплитуда их выше в сером веществе по сравнению с белым веществом, а самая высокая — в зонах, относящихся к сети пассивного режима работы мозга (см. ниже). Таким образом, изменение амплитуды низкочастотных колебаний может указывать на участки мозга, вовлеченные в патологический процесс [20]. Позже была разработана модификация данного алгоритма, а именно фракционная амплитуда низкочастотных колебаний — англ.: fractional ALFF (fALFF),— поскольку первоначальный метод оказался чувствителен к некоторым шумовым колебаниям, особенно около крупных сосудов и вблизи желудочков мозга [21]. В случае fALFF берется отношение мощности низкочастотных колебаний к мощности всего спектра частот колебаний в том же вокселе (рис. 5 на цв. вклейке). Важно понимать, что оба метода не измеряют ФК, но дают представление о характере BOLD-сигнала в вокселах зон интереса.

Рис. 5. Примеры результатов анализа данных фМРТ покоя методом независимых компонент (ICA, программа GIFT v4.0b).

а—г — пространственные карты, временные кривые (вверху слева) и частотный спектр временных кривых (вверху справа). а, б — пример шумовых компонент, отображающих движение головы (а) и пульсацию ликвора (б); в, г — примеры слуховой и сенсомоторной сетей покоя соответственно. Соотношение низких частот к высоким (метод fALFF) для а и б не характерно для сетей покоя в отличие от примеров в и г; д — пример сети пассивного режима работы головного мозга у группы здоровых добровольцев.

Если в случае с описанными выше методиками анализа данных фМРТ покоя исследователь сам выбирает зоны интереса, то в методе, о котором пойдет речь ниже, это не требуется, поскольку метод независимых компонент (англ.: independent component analysis, ICA) основан на применении математических алгоритмов одновременно ко всем вокселам головного мозга с целью разложить сигнал от них на пространственно и временно разобщенные компоненты [22]. Иными словами, метод находит схожие колебания BOLD-сигнала в группах вокселов по всему головному мозгу и объединяет их в так называемые компоненты, среди которых есть и шумы, и артефакты от движения, и отражающие непосредственно нейрональную активность сети покоя (см. рис. 5). Метод можно сравнить с тем, как, например, находясь на вокзале, наш слуховой анализатор из общего шума выделяет голос собеседника рядом, голос дежурной по станции в громкоговорителе, звук приезжающего поезда, сигнал машин под окнами вокзала и т.д. ICA относится к модель-независимым методам, применение которых позволяет оценить ФК в пределах всего головного мозга без наличия первоначальной гипотезы об области (областях) интереса [23]. ICA обладает высоким уровнем надежности для выявления различных сетей покоя, которые затем можно подвергнуть вторичному анализу и групповому сравнению [24]. Чаще всего метод и используется для группового анализа, когда обработка всех групп сравнения происходит одномоментно — поскольку использование ICA только на объеме данных одного индивидуума имеет определенные ограничения и чаще применяется как метод выделения шумов при предобработке данных [8]. К сожалению, большинство программ для обработки данных фМРТ покоя не позволяет автоматически надежно классифицировать выявляемые компоненты на определенные сети покоя и шумы, поэтому для интерпретации данных требуется определенный опыт и атласы с изображениями уже известных сетей покоя. При визуальной оценке компонент ICA важно оценить все характеристики компоненты: пространственную карту, временную кривую и частотный спектр временной кривой (см. рис. 5). Так, компоненты-сети покоя на пространственной карте должны быть представлены небольшим числом относительно крупных кластеров, центры которых расположены в сером веществе (см. рис. 5). Временные кривые сетей покоя обычно относительно стабильны, без резких отдельных пиков и изменения паттерна осцилляции. Частотный спектр временных кривых при этом представлен в основном низкими частотами (ниже 0,1 Гц), характерными, как уже указывалось выше, именно для BOLD-сигнала, связанного с нейрональной активностью.

Сети покоя, о которых неоднократно говорилось выше как об основном результате ICA анализа, представляют собой комбинации участков головного мозга со схожими во времени колебаниями BOLD-сигнала в состоянии покоя [8]. В настоящее время нет полного понимания функционирования всего мозга в покое, но тем не менее несколько сетей довольно стабильно воспроизводятся в большинстве работ (см. рис. 5).

Первой из сетей покоя была выявлена сенсомоторная сеть в работе B. Biswal и соавт., которые показали, что колебания BOLD-сигнала от правой и левой соматомоторной коры когерентны даже в отсутствие движений [2]. Дальнейшие работы показали, что в сеть входит не только соматомоторная кора прецентральных извилин, но и соматосенсорная кора постцентральных извилин, а также дополнительная моторная кора медиальных отделов лобных долей [25] (см. рис. 5, г).

Также были выделены следующие сети (здесь нужно иметь в виду, что часто одна и та же сеть может иметь несколько названий или объединять несколько сетей покоя, что вносит определенную путаницу):

— зрительные сети покоя. Обычно выделяют три: первичная зрительная сеть, расположенная в медиальных отделах затылочных долей (V1), которая обрабатывает информацию о статичных и движущихся объектах; дорзальная зрительная сеть, включающая затылочную кору, прилежащую к теменным долям, связана с контролем положения в пространстве и контролем движения; вентральная зрительная система, связанная с узнаванием объектов [26].

— слуховая сеть покоя. Включает в себя верхние височные извилины, извилины Гешля, островок и постцентральную извилину [27] (см. рис. 5, в).

— речевая (височно-теменная) сеть покоя. Включает в себя как зоны Брока (нижняя лобная извилина доминантного полушария и ее гомолог в контралатеральном полушарии) и Вернике (задние отделы верхней височной извилины доминантного полушария и ее гомолога в контралатеральном полушарии), так и отдельные участки префронтальной, височно-теменной коры, подкорковых структур [6];

— несколько сетей покоя отвечают за когнитивную работу, необходимую для осуществления целенаправленной деятельности: постановку цели, планирование действия, следование построенному плану, мониторирование ошибок и адаптацию плана и поведения к изменяющимся условиям внешней среды — так называемые управляющие функции мозга [28]. Сеть многокомпонентных задач (англ.: multiple-demand network, в некоторых источниках как синоним используют термин executive control network [29, 30]) включает в себя лобно-теменную сеть (син. исполнительная сеть, англ. executive network, fronto-parietal network) — зоны дорсолатеральной префронтальной коры и задние отделы теменной коры — и сеть выделения значимости стимулов (син. цингуло-оперкулярная сеть, англ. salience network, cingulo-opercular network) — передние отделы островка и передние отделы поясной извилины, а также подкорковые структуры (амигдала, вентральный стриатум), ядра таламуса и ствола [31, 32]. В некоторых источниках сеть executive control network, т.е. сеть контроля исполнительной деятельности рассматривается отдельно от executive network и включает в себя средние и верхние лобные извилины, передние отделы поясных извилин, вентролатеральную префронтальную кору, ядра таламуса [6]. Собственно, с номенклатурой указанных выше когнитивных сетей обычно и возникает некоторое непонимание и неточности, поскольку названия сетей во многом зависят от давности публикаций и предпочтений их авторов;

— наиболее широко изучаемая — сеть пассивного режима работы мозга, англ.: default mode network (DMN). Она является самой устойчивой в плане частоты выявления и включает в себя ряд регионов, активность которых, как правило, снижается при выполнении заданий, требующих внимания, и, наоборот, усиливается в покое [33]. В состав сети DMN входят задние отделы поясных извилин, предклинье, медиальная префронтальная кора, нижние теменные дольки, латеральная височная кора (см. рис. 5, д);

— в противовес DMN выделяют дорзальную сеть внимания (англ.: dorsal attention network, DAN) или сеть выполнения задачи (англ.: task-positive network), в которую объединяют участки коры, которые наиболее часто активируются при выполнении различных целенаправленных задач. В эту сеть входит кора вдоль внутритеменной борозды и фронтальные поля зрения, а также области дополнительной моторной коры, участки островка и дорсолатеральной префронтальной коры [34]. В некоторых работах указывается, что активность DMN и DAN антикоррелирует [8];

— помимо дорзальной сети внимания выделяют также вентральную сеть внимания (англ.: ventral attention network, VAN), которая активируется в случае, когда связанные с поведением стимулы возникают неожиданно, в тот момент, когда внимание человека сосредоточено на других задачах. Основными зонами VAN являются вентральная фронтальная кора и кора на стыке височной и теменной долей, причем показана большая латерализация данной сети в правом полушарии [34].

Говоря о сетях покоя, нельзя не отметить тот факт, что при анализе одних и тех же функциональных систем мозга, например, речевой, при сравнении состояния покоя и активации при выполнении задания (чтение текста) нужно иметь в виду реконфигурацию функциональных связей. В связи с этим вполне возможны несоответствия между локализацией, числом и размерами регионов, входящих в соответствующую сеть покоя, и зон, активирующихся при выполнении задания, которые предоставляют комплементарные, а не дублирующие друг друга данные о регионах мозга, участвующие в выполнении данной функции [32].

Узловой анализ ФК

В основе методов узлового анализа ФК лежат 4 основных шага [8, 35] (см. рис. 4, ж):

1) выбор узлов. Обычно проводится либо с использованием уже имеющихся в широком доступе (в том числе в самих программах для обработки данных) атласов, где мозг поделен на различные зоны по функциональным или анатомическим признакам, либо узлы выбираются на основании предварительной обработки имеющихся данных путем объединения вокселов со схожими колебаниями BOLD-сигнала в более крупные кластеры, которые и приравниваются к узлам (или вершинам) — функционально гомогенным регионам мозга [36].

2) выделение временных кривых колебаний BOLD-сигнала. Обычно временны`е кривые каждого воксела в узле усредняются в одну среднюю кривую колебаний сигнала от всего узла.

3) определение ребер, т.е. связей и их силы между каждой из пар узлов (вершин) путем вычисления корреляций между выделенными на предыдущем шаге сигналами.

4) составление матрицы коннективности, в которой цветом кодируется сила связей (ребер) для каждой возможной пары узлов (вершин).

После проведения всех или части из указанных шагов возможно применение различных вариантов узлового анализа: оценка ФК между всеми парами заранее определенных регионов интереса — ROI-to-ROI анализ, моделирование сетей для группы испытуемых на основании индивидуальных матриц; динамическое каузальное моделирование (англ.: dynamic causal modeling, DCM) для оценки эффективной коннективности (направления связей); применение теории графов с бинаризацией матриц и последующей оценкой топологической архитектуры функциональных сетей мозга. Эта оценка включает в себя как ряд общих характеристик сети, так и локальные особенности внутри нее. Так, к общим (глобальным) характеристикам относятся сегрегация — оценки числа отдельных подгрупп узлов и интеграция — возможности эффективной связи между группами узлов, а также мера оценки оптимального баланса между этими параметрами — оценка small-worldness, т.н. «тесного мира», когда большинство узлов не являются соседними, но связь даже между отдаленными узлами осуществляется эффективно через малое число ребер. Локальные параметры характеризуют центральность узла, его связность и проч. [35].

Выбор метода оценки данных фМРТ покоя играет решающую роль в исследовании и его результатах. Использование воксельного или узлового вариантов анализа зависит от первоначальной постановки вопроса: определены ли зоны интереса головного мозга, которые планируется изучить (из собственных данных или из литературных источников), или нет. В первом случае следует отдать предпочтение узловым вариантам анализа либо анализу seed-to-voxel, особенно когда речь идет об элементах одной функциональной системы/одной поведенческой реакции. Если же зоны интереса изначально не ясны, то следует использовать воксельные методы. Также нужно учитывать тот факт, что результат анализа для воксельных методов чаще всего представлен картами головного мозга с цветным кодированием вокселов интереса и возможностью их пространственной оценки, тогда как результат узлового анализа — это матрица коннективности, где видны только изменения связей на основе временны`х кривых сигнала, информация об изменениях размеров и формы функциональных зон недоступна [8].

Применение фМРТ покоя

Широкое использование фМРТ покоя для оценки работы мозга в норме не могло не привести к интересу со стороны клинических направлений исследований, где условно можно выделить несколько вариантов применения данного метода:

— возможность использовать результаты изменений ФК по данным фМРТ покоя в качестве биомаркера заболеваний ЦНС, особенно на начальной их стадии, в сравнении с группой нормы или при дифференциальной диагностике с другими заболеваниями. Например, для выявления болезни Альцгеймера чувствительность фМРТ покоя составляет 72—85%, специфичность — 77—80% [37]. Показаны отличия в ФК между зонами интереса при болезни Альцгеймера и поведенческом варианте лобно-височной деменции [38]. Но особенно важным поиск характерных для того или заболевания паттернов изменений сетей покоя или ФК между зонами интереса представляется в психиатрии [39], где рутинные МРТ-исследования часто не выявляют структурных изменений — признаков того или иного заболевания — и необходимость в объективных маркерах изменений работы головного мозга очень высока;

— в рамках конкретного заболевания: оценка возможности стадирования патологического процесса, выделение различных форм заболевания, а также наблюдение за его развитием во времени в продолжительных исследованиях. Так, была показана корреляция между ФК между отдельными регионами мозга и тяжестью депрессии, а также шизофрении [40]. Оценивается изменение сетей покоя по мере прогрессирования когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера, от доклинических стадий и умеренных когнитивных расстройств до выраженной деменции [41]. Аналогично сопоставление ФК и выраженности клинических проявлений — тремора — проводится у пациентов с болезнью Паркинсона [42];

— отдельная большая область применения фМРТ покоя — это исследование влияния различных вариантов терапии (медикаментозной, нейростимуляционной, нейрореабилитационных методов и проч.) на течение заболевания, включая оценку продолжительности эффекта лечения;

— предоперационное картирование функционально значимых зон в нейрохирургии и для нейромодуляции (выбор мишени для транскраниальной магнитной стимуляции). Чаще для этих целей применяют фМРТ с заданиями, однако в силу тяжести состояния пациент не всегда может их выполнить — и здесь на помощь приходит фМРТ покоя, которая доказала свою состоятельность в этой области и корреляцию с данными интраоперационного электрофизиологического мониторинга [43, 44].

Следует отметить, что на данном этапе развития технологий для выполнения многих видов научных исследований можно не обладать технической базой (МР-томограф) или собственной базой данных пациентов и/или группы нормы для сопоставления: в настоящее время в свободном доступе находится множество баз данных как МРТ, так и клинической информации, на которых можно проверять научные гипотезы или опробовать новые методы анализа. Например, база Human Connectome Project (HCP; https://www.humanconnectome.org) включает в себя данные 1200 человек, как МРТ (фМРТ покоя, диффузионная МРТ, структурные данные), так и поведенческие и эпидемиологические данные; база UK Biobank Imaging study содержит еще больше информации по каждому из более чем 100 тыс. человек.

Недостатки фМРТ покоя

При планировании и проведении фМРТ покоя необходимо иметь в виду некоторые ограничения метода. В частности, практически невозможно контролировать психологическое и эмоциональное состояние исследуемого во время сканирования, задремал ли он — все это может повлиять на результат. Подробный расспрос после окончания сканирования или мониторинг движений глаз может помочь принять во внимание эти аспекты, но лишь отчасти. Что касается сна, то было показано, что в этом состоянии снижаются таламо-кортикальные связи, а также изменяется коннективность для многих сетей покоя (например, зрительной, сети пассивного режима работы мозга и проч.) [45].

Следует иметь в виду, что изменения BOLD-сигнала, лежащие в основе фМРТ покоя, являются непрямым источником информации о нейрональной активности, опосредованной через изменения кровотока. Поэтому при наличии гемодинамических изменений (например, при хронической ишемии головного мозга, при артерио-венозных мальформациях) BOLD-сигнал может быть изменен, хотя нейрональная активность и продолжает осуществляться. Также метод очень подвержен влиянию различных шумов как физиологических (дыхание, пульсация крупных сосудов и работа сердца), так и связанных с работой МР-томографа. Присутствие металлоконструкций в голове, гемосидерина в веществе мозга/на его поверхности и проч. парамагнетиков в поле сканирования также затрудняет анализ данных или делает его невозможным.

Сравнение результатов различных исследований даже по одному и тому же заболеванию бывает затруднительным в силу использования различных дизайнов исследования, параметров сканирования, конфигурации головных катушек, напряженности магнитного поля томографов, разных подходов к предобработке данных и анализу. Все это зачастую делает полученные данные разрозненными, с невозможностью обобщения и выведения практических рекомендаций для клинического использования. Для решения этой проблемы нужна совместная работа различных лабораторий и исследовательских институтов по стандартизации фМРТ покоя у различных групп пациентов. При этом, несомненно, важна работа врачей клинических специальностей, на плечи которых ложится постановка клинической задачи, отбор пациентов с учетом всего вышеизложенного, интерпретация данных и, в конечном счете, вывод о применимости фМРТ покоя в той или иной клинической ситуации.

Заключение

Суммируя все вышеизложенное, можно уверенно сказать, что, несмотря на имеющиеся технические сложности в анализе и оценке фМРТ покоя, метод обладает высоким потенциалом как в нейронауках и исследовании нормальной физиологии мозга, так и в клинической практике. Преимуществом метода является его неинвазивность, простота проведения и высокое пространственное разрешение, а современное техническое развитие материальной базы позволяет улучшать временное разрешение с исследованием изменения связей между участками мозга в динамике (т.н. динамическая ФК) [46]. Дальнейшая работа по усовершенствованию технических аспектов сбора данных фМРТ покоя и их анализа, очистки сигнала от посторонних шумов, а также стандартизация протоколов исследования и обработки данных позволит более широко внедрить метод в клиническую практику.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.