Боковой амиотрофический склероз (БАС) в течение длительного времени рассматривался как заболевание с исключительно двигательными проявлениями [1]. Однако работы последних десятилетий показали, что немоторные, в частности, психические, расстройства широко распространены при этом заболевании [1]. У 13% пациентов с БАС отмечаются явления лобно-височной деменции (ЛВД), которые сопровождаются выраженными когнитивными и поведенческими нарушениями [2]. Чаще всего наблюдается сочетание БАС и поведенческого варианта ЛВД. Симптомы ЛВД могут развиваться до двигательных симптомов БАС, одновременно с ними или после их появления [2]. Эти два заболевания схожи по патогенезу и многими авторами рассматриваются как единый континуум БАС—ЛВД [3].

Психические нарушения могут наблюдаться при БАС в отсутствие деменции. Такие случаи не соответствуют критериям диагностики БАС—ЛВД и обозначаются как БАС с поведенческими нарушениями [3]. Частота психических нарушений при БАС без явлений деменции колеблется от 14 до 40% [4]. Нарушения легкой и умеренной степени наблюдаются у 30% пациентов, тяжелой — у 13% [5]. Они чаще всего представлены апатией, а также расторможенностью, раздражительностью, ригидностью мышления и беспокойством [6]. Высока частота аффективных расстройств при БАС [1]. Реже наблюдаются нарушение эмпатии, эгоцентричное поведение, извращенное и стереотипное поведение, а также изменение пищевых пристрастий [2].

Психические нарушения при БАС и при сочетании БАС и ЛВД оказывают негативное влияние на прогноз заболевания [7], снижая продолжительность жизни в среднем на 11 мес по сравнению с теми, кто страдает БАС без названных нарушений. В основе этой тенденции лежит снижение приверженности лечению, в частности использованию гастростомы и неинвазивной вентиляции легких [8]. В то же время экспертами отмечается недостаточное внимание специалистов к проблеме психических расстройств при БАС. По данным E. Beswick и соавт. [9], из 216 крупных клинических испытаний лекарственных средств для лечения БАС, проведенных в течение последних 25 лет, только в одном оценивалось влияние препарата на психические расстройства и когнитивные нарушения как показатели его эффективности.

В данном обзоре проанализированы клинические и патогенетические аспекты нейропсихиатрических проявлений, которые наблюдаются у пациентов с БАС.

Молекулярно-генетические механизмы развития психических расстройств при БАС

Механизмы развития психических расстройств при БАС разнообразны [1]. Масштабные исследования продемонстрировали генетическое сходство пациентов с БАС и страдающих психическими расстройствами [10]. Наиболее изучена мутация в форме гексануклеотидной экспансии в гене C9orf72, которая наблюдается и при БАС, и при ЛВД [11, 12]. По данным мировой литературы, эта мутация выявляется у 40% пациентов с семейной формой БАС, у 30% — с семейной формой ЛВД и у 50—70% — с семейным сочетанием БАС и ЛВД [13]. В спорадических случаях ее частота ниже и составляет около 8% при БАС и 15—20% при сочетании БАС и ЛВД [14]. В Российской Федерации частота данной мутации составляет 15% из числа семейных случаев БАС и 2,5% — спорадических (по данным исследования популяции Москвы и Московской области) [15].

Клинические проявления гексануклеотидной экспансии в гене C9orf72 крайне разнообразны и включают в себя явления паркинсонизма, кортикобазальной дегенерации, психотические нарушения, суицидальное поведение и др. [14]. Наличие данной мутации, вероятно, определяет повышенный риск развития психических расстройств у кровных родственников пациентов с БАС [16].

В норме количество повторов GGGGCC в данном гене варьирует от 2 до 25. У пациентов с БАС и ЛВД их количество может составлять от 100 до 1000 [12]. Клинические проявления умеренного увеличения гексануклеотидных повторов до 30 в настоящее время неясны, но считается, что в таких случаях у пациентов с ЛВД и сочетанием БАС и ЛВД, а также атипичным паркинсонизмом повышен риск развития психических нарушений [17]. Физиологическая роль белков, кодируемых геном C9orf72, достоверно неизвестна. Примечательно, что длина экспансии может варьировать в различных тканях, что указывает на нестабильность мутации и, возможно, определенную роль эпигенетических феноменов в ее развитии [18]. С клинической точки зрения для мутации в гене C9orf72 характерна различная пенетрантность и феномен антиципации [19].

Описан ряд биомаркеров носительства гена C9orf72. МРТ-исследования выявили атрофию левого хвостатого ядра, скорлупы, таламуса, определенных участков височной, теменной и затылочной долей [20], а также признаки повреждения трактов белого вещества головного мозга [21, 22] у пациентов с данной мутацией. Однако в работе M. Floeter и соавт. [21] признаков атрофии головного мозга у асимптомных носителей гена C9orf72 выявлено не было. Гипотеза о появлении психических расстройств у носителей C9orf72 до развития структурных изменений в головном мозге также не подтвердилась [22]. В качестве биомаркеров мутации C9orf72 могут использоваться такие показатели, как уровни белка поли(GP), легких и тяжелых нейрофиламентов в биологических жидкостях [23, 24].

Связь между БАС и психическими расстройствами наблюдается даже после исключения из анализа пациентов с экспансией в гене C9orf72 [25]. Вероятно, развитие психических расстройств у пациентов с БАС—ЛВД также может быть связано с мутациями в локусах TBK1, PGRN, CHCHD10, TUB4A, VCP и характеризуется молекулярными механизмами, схожими с таковыми при мутации в гене C9orf72 [26].

Патоморфологические аспекты развития психических расстройств при БАС

Патоморфологические исследования головного мозга пациентов, при жизни страдавших БАС, чаще всего выявляют интранейрональные включения, содержащие патологический белок TDP-43 [27]. Схожие изменения выявлены примерно у ¹/₂ пациентов с ЛВД [28]. Примечательно, что из 4 известных типов белка TDP-43 у пациентов с БАС и сочетанием БАС и ЛВД встречается тип B [29].

Распространение белка TDP-43 в структурах головного мозга зависит от стадии заболевания. Если на ранних стадиях БАС он выявляется только в нейронах гранулярного слоя моторной коры, альфа-мотонейронах передних рогов спинного мозга и нейронах моторных ядер черепных нервов в стволе, то на более поздних стадиях в патологический процесс вовлекаются нейроны ретикулярной формации, префронтальной коры, базальных ганглиев, а также антеромедиальных отделов височных долей и гиппокампа [30].

По схожему принципу, но в противоположном направлении идет распространение TDP-43 при поведенческом варианте ЛВД. На начальных стадиях патологический белок выявляется в структурах префронтальной коры и амигдалы, в последующем он распространяется на нейроны базальных ганглиев, красных ядер, таламуса. В развернутой стадии болезни TDP-43 выявляется в нейронах моторной коры, передних рогах спинного мозга и ядрах ствола, а также в зрительной коре [30].

Важная роль в нейродегенеративном процессе отводится микроглии. При БАС наблюдается активация микроглии, которая переключается с нейропротективного фенотипа M1, на нейротоксичный фенотип M2, приводя к развитию аспетического воспаления и усугубляя процесс гибели нейронов [31].

Некоторые авторы пытались найти связь между патоморфологическими изменениями при БАС—ЛВД и шизофренией. В целом для шизофрении не характерны столь явные дегенеративные процессы, как для БАС, но в то же время аутопсические исследования данной категории пациентов продемонстрировали атрофические изменения в гиппокампе, префронтальной коре, таламусе, а также признаки активации микроглии [32].

Данные нейровизуализационных исследований подтвердили некоторую схожесть морфологического субстрата сочетания БАС и ЛВД и шизофрении. При обоих состояниях наблюдались атрофические изменения медиальной фронтальной коры, передней поясной извилины, орбитофронтальной коры, островка, хвостатого ядра, скорлупы, ядер зрительного бугра, средней, нижней и верхней височных извилин, латеральной височно-затылочной извилины, латеральной затылочной коры обоих полушарий, а также правого полушария мозжечка [33]. Поражение передней поясной извилины и островка указывает на вовлечение в патологический процесс так называемой сети выделенности, которая отвечает за выявление, анализ и интегрирование эмоционально значимых стимулов. Нарушение функционирования данной сети лежит в основе развития симптоматики ЛВД и шизофрении [34].

Развитие апатии при БАС коррелирует со снижением толщины орбитофронтальной коры обоих полушарий, а также левой прецентральной извилины и в то же время как выраженность расторможенности коррелирует с уменьшением толщины височной и цингулярной областей правого полушария [35].

Клинические корреляты нейропсихиатрических проявлений БАС

Нередкое сочетание ЛВД и БАС, а также сходные по природе патологические изменения в ЦНС позволили говорить об этих двух заболеваниях как едином континууме [3]. Однако клинические наблюдения показывают, что в одних случаях грубые поведенческие нарушения наблюдаются уже на ранних стадиях БАС, а в других — отсутствуют даже на развернутой стадии болезни [36].

T. Burke и соавт. [5] в срезовом популяционном исследовании не выявили связи между психическими нарушениями при БАС и длительностью заболевания с полом пациентов. Однако, по мнению ухаживающих, у пациентов на более поздних стадиях БАС отмечались более выраженные поведенческие нарушения, чем на ранних [5]. A. Chio и соавт. [36] в исследовании с аналогичным дизайном показали, что у пациентов с БАС на более поздних стадиях чаще наблюдались явления ЛВД, чем на ранних (44,4% — на IV стадии и 16,5% — на I стадии по системе King). Частота когнитивно-поведенческих нарушений у пациентов с БАС без деменции повышалась по мере прогрессирования заболевания с I до III стадии по системе King и снижалась на последующей стадии [36]. Эти данные косвенно подтверждают патоморфологические и МРТ-данные, указывающие на постепенное распространение патологических изменений по разным областям головного мозга, которые легли в основу модели кортикоэфферентного распространения [37]. Поведенческие нарушения, в частности эмоциональная лабильность [5], чаще выявлялись у пациентов с бульбарным дебютом заболевания [36].

Иные результаты получили D. Lulé и соавт. [38], которые опросили ухаживающих за 762 пациентами с БАС с преимущественно двигательными проявлениями и ЛВД с преимущественно поведенческими нарушениями. Они показали, что у первой группы пациентов когнитивные и поведенческие нарушения развивались на более поздних стадиях болезни и не достигали выраженной степени, а во второй группе изначально наблюдались поведенческие нарушения, к которым впоследствии присоединялись двигательные расстройства. На основании полученных данных был сделан вывод о том, что БАС и ЛВД, несмотря на определенное сходство, не могут рассматриваться как единое заболевание, и то, какая симптоматика будет развиваться у пациента, определено в самом начале заболевания неким фактором (вероятно, генетическим, но не мутацией C9orf72), который в настоящее время остается неизвестным.

Поведенческие нарушения сочетаются со снижением когнитивных функций у ¹/₄ пациентов с БАС [39]. Нарушение регуляторных когнитивных функций коррелирует со степенью поведенческих нарушений [10]. У пациентов с БАС с когнитивными и поведенческими нарушениями основным клиническим проявлением является ригидность мышления [35].

Связь между БАС и психотическими расстройствами

Связь между БАС и психотическими расстройствами, в частности шизофренией, подтверждена многими клиническими исследованиями [40]. В частности, у пациентов, страдающих шизофренией, были продемонстрированы признаки дисфункции как центрального, так и периферического мотонейронов [40, 41]. В популяционных исследованиях было показано, что у пациентов с БАС за 5 лет (особенно за 1 год) до постановки диагноза повышен риск развития шизофрении [42]. Исходя из этого, некоторыми авторами психические расстройства рассматриваются как возможная продрома БАС [42].

У 38% пациентов с БАС—ЛВД и мутацией в гене C9orf72 первым симптомом заболевания был психоз. Бредово-галлюцинаторные переживания пациентов не были связаны с их преморбидным фоном [43]. У пациентов с сочетанием БАС—ЛВД и с мутацией C9orf72 наблюдались характерные черты поведенческих нарушений и сложные двигательные стереотипии.

Когнитивные нарушения, наблюдаемые при БАС, связывают с гиперактивацией вторичной соматосенсорной коры и нарушением интеграции сенсорной информации, также характерными для шизофрении [44]. По данным транскраниальной магнитной стимуляции, при шизофрении наблюдается повышение возбудимости префронтальной коры головного мозга в результате снижения тормозных влияний подкорковых структур на нее, обусловленных снижением активности ГАМКергической нейротрансмиссии. Схожее нарушение лобно-подкорковых отношений и повышение возбудимости коры головного мозга наблюдаются и при БАС, проявляясь речевыми нарушениями, снижением внимания и регуляторных функций [1, 2, 7].

Аффективные расстройства при БАС

Частота депрессии при БАС варьирует от 0,9 до 75%, по данным различных исследований [1, 38]. Столь значительный разброс данных связан в первую очередь с дизайном исследований (метод выявления аффективных расстройств, лонгитюдный или срезовый тип, исключение пациентов с когнитивными расстройствами и др.). Не исключается, что в некоторых работах за феномен депрессии ошибочно были приняты такие явления, как апатия, псевдобульбарный синдром с насильственным плачем, астения, поведенческие расстройства в рамках ЛВД [6].

Риск развития депрессии значительно повышен в течение 1 года после установления диагноза БАС. Эти данные также подтверждаются более частым назначением антидепрессантов пациентам с БАС. Однако проспективные исследования показали, что депрессия нередко развивается за 1 год до установления диагноза БАС. Риск развития БАС в 3,6 раза выше у пациентов с депрессией по сравнению с популяцией в целом [42, 45]. Такая же закономерность отмечается в отношении тревожности и нейротизма, риск развития которых повышен как в продромальную фазу болезни, так и после установления диагноза [7].

Апатия — одно из наиболее частых психических нарушений, наблюдаемых при БАС [46]. По данным J. Caga и соавт. [47], апатия наблюдалась у 67% пациентов с этим заболеванием, из них у 71% — легкая, у 29% — от умеренной до выраженной. Для выяснения психологических механизмов развития апатии было предложено выделение основных составляющих данного феномена: регуляторной апатии (нарушение мотивации для организации, планирования действий или внимания), эмоциональной апатии (нарушение эмоциональной мотивации, безразличие и эмоциональная нейтральность) и инициативности (нарушение мотивации для самопобуждения к моторной или идеаторной активности). Нарушения последней были наиболее выражены у пациентов с БАС. Корреляционный анализ показал связь снижения инициативности со снижением вербальной активности, которая в свою очередь отражает способность генерировать внутренние побуждения, а эмоциональной апатии с нарушением эмоционального восприятия в рамках снижения социально-когнитивных функций [48].

Псевдобульбарный синдром с насильственными плачем и смехом развивается как результат дегенерации центрального мотонейрона. Он чаще наблюдается при БАС с бульбарным началом болезни и связан с дегенерацией кортико-понто-церебеллярных путей [49]. Развитие аффективных расстройств после установления диагноза БАС в большинстве случаев связано с реакцией на выраженный психологический стресс. Появление аффективных нарушений до развития основных проявлений болезни, вероятно, имеет более сложный механизм. Предполагается, что тревожно-депрессивные расстройства могут быть проявлением продромальной фазы БАС. В их основе могут лежать генетические механизмы, особенности личности, внешние факторы, а также социально-экономическая уязвимость пациентов. Согласно одной из гипотез, депрессия может быть первым проявлением лобной дегенерации, свидетельствуя о раннем вовлечении моторной и префронтальной коры головного мозга в патологический процесс при БАС. Можно также предположить, что раннее вовлечение лобной коры может приводить к когнитивным и психическим нарушениям (например, к апатико-абулическому синдрому), которые могут быть неверно интерпретированы как депрессия. Вероятно, дегенеративные механизмы играют важную роль в развитии не только моторных симптомов БАС, но и депрессии. Это отчасти подтверждается общими факторами риска по развитию обоих состояний. В частности, хроническое отравление свинцом может проявляться нейропсихологическими расстройствами депрессивного характера и явлениями БАС. К числу таких факторов риска также можно отнести курение, вирусные поражения ЦНС и черепно-мозговые травмы в анамнезе. Ген-кандидат, который может быть ассоциирован с развитием депрессии в продромальной фазе БАС, — ранее упомянутый C9orf72. С другой стороны, малоизучена связь между стрессом, связанным с развитием первых симптомов поражения двигательного нейрона, до установления диагноза БАС и развитием депрессии [1,7].

В литературе имеются данные о связи между БАС с другими психическими нарушениями: биполярно-аффективным расстройством, болезнями невротического спектра, а также различными формами аддиктивного поведения в анамнезе. У родственников пациентов с сочетанием БАС и ЛВД с мутацией C9orf72 повышена частота расстройств аутистического спектра [50]. В клинической картине сочетания БАС и ЛВД часто наблюдаются признаки, характерные для аутизма: снижение эмпатии и социальных когнитивных функций (социального интеллекта), в частности нарушение теории сознания, а также навязчивости, стереотипии, ригидность мышления [6, 51]. У 27% пациентов с БАС выявляются социально-когнитивные нарушения, в том числе теории сознания [52].

В основе развития названных нарушений аутистического характера, вероятно, лежит дегенеративный процесс, вовлекающий медиальный и орбитофронтальный отделы префронтальной коры, приводящий к дисфункции фронто-стриато-таламо-кортикальных петель обратной связи [1, 53].

Суицидальное поведение при БАС

Отсутствие эффективного лечения и быстропрогрессирующее течение заболевания часто приводят к появлению у пациентов с БАС чувства безнадежности и безысходности, формированию суицидальных мыслей, а в некоторых случаях — к суицидальным попыткам [54]. У лиц, страдающих БАС, риск суицида примерно в 5—6 раз выше по сравнению с популяцией в целом [55]. Частота суицидов и суицидальных мыслей выше на ранних стадиях заболевания, в первые месяцы после установления диагноза [56]. В дебюте заболевания доминируют страх столкнуться с будущими осложнениями неизлечимой болезни, и имеет место относительная сохранность физических возможностей для совершения суицида [54].

Из числа факторов, предрасполагающих к появлению суицидальных мыслей при БАС, выделяют финансовые проблемы, отсутствие поддержки со стороны близких, ощущение «обременения» семьи [57]. В то же время религиозность, наличие социальной поддержки оказывают положительное влияние на качество жизни пациентов с БАС и снижают риск суицида. Примечательно, что некоторые авторы не выявили корреляции между когнитивными или поведенческими нарушениями, связанными с БАС и суицидальными мыслями [58].

Большое депрессивное расстройство предрасполагает к суицидальному поведению при БАС. Высказывание мыслей о смерти пациентами с БАС может рассматриваться как одно из проявлений большого депрессивного расстройства [59]. У пациентов с БАС симптомы депрессии выявляются более чем у ¹/₃ [57]. В то же время не все пациенты с БАС, страдающие депрессией, получают необходимое лечение. Своевременное лечение депрессии у данной категории пациентов может рассматриваться как важная профилактическая мера в отношении суицидального поведения [57].

Заключение

Таким образом, нейропсихиатрические проявления широко распространены у пациентов с БАС. С одной стороны, они могут носить психогенный характер и отражать реакцию пациента на инкурабельность заболевания и его неуклонно прогрессирующее течение. С другой стороны, дегенерация центральных мотонейронов, приводящая к разобщению лобно-подкорковых и лобно-височных связей, может приводить к развитию психических расстройств органического характера. В случае сочетания БАС и ЛВД нейропсихиатрические расстройства достигают выраженной степени и обусловливают инвалидизацию пациента. При БАС с преимущественно моторными проявлениями психические расстройства не достигают степени, характерной для деменции, и в основном затрагивают аффективную сферу.

В клинической практике при установлении диагноза БАС важно своевременно проводить скрининг на предмет психических расстройств, в частности с помощью опросника ECAS [60]. Если речь идет о сочетании БАС и ЛВД, необходимы комплексная оценка поведенческой сферы и раннее направление к психиатру для коррекции выявленных нарушений. При БАС без явлений деменции, особенно в первые месяцы после установления диагноза, высок риск развития психогенных аффективных расстройств, которые в тяжелых случаях могут привести к суициду. В связи с этим будут оправданы скрининг пациентов для выявления аффективных расстройств и раннее назначение анксиолитиков и антидепрессантов при наличии показаний. У пациентов с БАС, особенно на более поздних стадиях, также часто наблюдаются явления апатии, которые могут снижать качество жизни пациентов и затруднять уход за ними.

Будущие исследования должны уточнить молекулярно-генетические и патофизиологические механизмы развития психических расстройств при БАС, а также их место в клинической картине болезни. Необходимо выяснить факторы, помимо мутации C9orf72, которые обусловливают развитие БАС с преимущественно моторными проявлениями у одних пациентов и БАС с ЛВД у других. При исследовании новых средств для лечения БАС необходимо проводить оценку их влияния на психическую сферу.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.