Последствия пандемии COVID-19 усилили интерес к проблеме астенических расстройств (АР) и механизмам их развития [1]. Эти расстройства являются частыми при различных нозологиях, предшествуя или завершая течение любой болезни [2]. При некоторых заболеваниях частота АР достигает 100%, например при хронической сердечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких, синдроме приобретенного иммунодефицита, цереброваскулярной патологии [3—5]. Считается, что АР имеют сложный патогенез, обусловленный системной гипоксией. Гипоксия сопровождается появлением гигантских митохондрий с нарушенной морфологией, сниженным синтезом АТФ, повышенным выбросом активных форм кислорода, которые стимулируют развитие апоптоза. Однако не следует переоценивать роль гипоксии, так как дефицит энергии в клетках может развиться при недостатке субстратов окисления или ингибирования ферментов при нормальном или даже повышенном тканевом pO2. Еще в прошлом веке отечественными учеными был введен термин «гипоэргоз» — энергетическая недостаточность, т.е. несоответствие между потребностью организма (ткани, органа, клетки) в энергии и тем ограниченным количеством макроэргов (АТФ), которое может в данный момент использоваться для поддержания их структурной целостности и функциональной активности [4]. С учетом современных представлений о митохондриальной дисфункции была сформирована классификация энергетической недостаточности, которая включает все звенья этиопатогенеза, понимание которых поможет клиницисту подобрать оптимальную терапию дисфункциональных состояний в митохондрии [6].
Классификация энергетической недостаточности
Впервые классификация энергодефицитных состояний была предложена В.А. Илюхиной [7]. Она позволяет объяснить причины и механизмы этого состояния.
Эндогенно-обусловленная энергетическая недостаточность — хроническое пониженное энергетическое обеспечение организма, связанное с недостаточной скоростью образования макроэргов. В основе лежат дефекты регуляторных механизмов синтеза и ресинтеза АТФ и других звеньев энергобаланса, которые формируются во внутриутробном периоде или сразу после рождения, хотя наличие коморбидной патологии может способствовать его развитию в любой период жизни.
Экзогенно-обусловленная энергетическая недостаточность:
— кислородзависимая — кислородная недостаточность (гипоксии);
— субстратная — недостаток субстратов окисления в клетке;
— ферментативная — недостаток ингибирования ферментов клетки даже при нормальном или повышенном тканевом pO2.
Энергетическая недостаточность — исход практически любого патологического процесса. Критическое истощение энергетических ресурсов клетки и предельная тяжесть тканевой гипоксии неизбежно приводят к развитию полиорганной недостаточности. Главную роль в развитии гипоэргозов играет повреждение митохондрий, поэтому в последние годы они рассматриваются как митохондриальная дисфункция [8]. Митохондриальная дисфункция может быть генетически обусловленной (первичные митохондриальные заболевания, ПМЗ) и приобретенной (вторичные митохондриальные нарушения, ВМН) [9].
Первичные митохондриальные заболевания
ПМЗ представляют собой клинически гетерогенную группу генетических заболеваний, возникающих в результате дисфункции митохондриальной дыхательной цепи [10]. На сегодняшний день зарегистрировано 3900 мутаций, ассоциированных с патологией митохондрий [11]. Более 70 различных полипептидов взаимодействуют на внутренней митохондриальной мембране, образуя дыхательную цепь. Тринадцать основных субъединиц кодируются митохондриальной ДНК (мтДНК), расположенной внутри митохондрий, наряду с рибосомными и транспортными РНК, необходимыми для митохондриального синтеза белка. Остальные полипептиды дыхательной цепи и белки необходимые для сборки дыхательной цепи митохондриальной структуры, а также поддержания и экспрессии мтДНК, кодируются ядерным геномом (яДНК) [10]. Мутации изменяют кодирование и расположение полипептидов, приводя к появлению различной клинической симптоматики. Они не имеют возрастной зависимости: нарушения мтДНК проявляются в детстве, а многие мутации яДНК — во взрослом возрасте [11].
Клинические проявления ПМЗ
Клинические симптомы чаще всего формируются на основе патологических процессов в тех органах и тканях, которые нуждаются в большом количестве энергии (скелетные мышцы, центральная нервная система, миокард). Общие клинические признаки ПМЗ неспецифичны и требуют дифференциальной диагностики. Часто общие проявления характеризуются появлением птоза, наружной офтальмоплегии, проксимальной миопии, атрофии зрительного нерва, нейросенсорной глухоты, пигментной ретинопатии. Непереносимость физической нагрузки, кардиомиопатия и сахарный диабет также могут являться симптомами ПМЗ [10, 11]. Часто наблюдаются флюктуирующая энцефалопатия, судороги, деменция, мигрень, инсультоподобные эпизоды, атаксия, спастичность, хорея. ПМЗ могут повышать риск позднего невынашивания беременности и преждевременных родов. Клинические синдромы, связанные с мтДНК, представлены в таблице.
Нарушения яДНК имеют очень вариабельную картину, что не всегда позволяет их классифицировать фенотипически, поэтому в клинической практике используют патогенетическую классификацию [10].
Клинические синдромы, связанные с мтДНК, адаптировано по [9]
Синдром | Основные характеристики | Дополнительные характеристики |
Хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (CPEO) | Наружная офтальмоплегия; птоз; диплопия | Легкая проксимальная миопатия |
Хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, которая может сочетаться с другими синдромами из спектра нейропатии-атаксии. Синдром CPEO+ | Дисфагия; нейросенсорная тугоухость; нейропатия; атаксия | Слабость мышц шеи и конечностей, усиливающаяся при физической нагрузке; депрессия |
Синдром Кернса—Сейра (SCS) | Птоз; поражение экстраокулярных мышц; возраст начала <20 лет; пигментная ретинопатия; офтальмоплегия | Двусторонняя глухота; миопатия; дисфагия; сахарный диабет; гипопаратиреоз; слабоумие; один из следующих симптомов: белок в цереброспинальной жидкости >1 г/л, мозжечковая атаксия, блокада сердца |
Синдром однократной крупномасштабной делеции мтДНК спорадический | Офтальмоплегия; кардиомиопатия | Слабость в мышцах; боль и покалывание в конечностях; нарушение глотания; снижение слуха вплоть до глухоты; низкорослость; сахарный диабет и другая эндокринная патология (гипопаратиреоз, надпочечниковая недостаточность); синдром Тони—Дебре—Фанкони |
Синдром Пирсона (мультисистемное митохондриальное заболевание с нарушениями кроветворения, недостаточностью функций поджелудочной железы и печени) | Сидеробластная анемия детского возраста; диарея; задержка психомоторного развития; панцитопения; экзокринная недостаточность поджелудочной железы | Дефекты почечных канальцев (тубулопатии); синдром Тони—Дебре—Фанкони; жировой гепатоз, гепатомегалия; лактоацидоз; инсулинозависимый сахарный диабет |
Синдром Ли (Лея); (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия) | Раннее начало и прогрессирующие неврологические расстройства с проявлениями очаговых двусторонних поражений одной области центральной нервной системы или более (ствола мозга, таламуса, подкорковых узлов, мозжечка, спинного мозга); мозжечковые и стволовые симптомы | МРТ головного и спинного мозга: симметричные изменения в подкорковых образованиях головного мозга, мосте, продолговатом мозге, спинном мозге, реже — поражение белого вещества полушарий с формированием кист; материнский анамнез неврологических заболеваний или синдром Ли |
Нейрогенная слабость с атаксией и пигментным ретинитом (NARP) | Периферическая нейропатия в позднем детстве или во взрослом возрасте; атаксия; пигментная ретинопатия; мышечная гипотония | Задержка психического развития; при позднем дебюте — деменция; сенсомоторная нейропатия |
Митохондриальная энцефаломиопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (MELAS) | Инсультоподобные эпизоды в возрасте до 40 лет; мигренепободные головные боли; судороги; деменция; лактоацидоз; прогрессирующая наружная офтальмоплегия; генерализованная мышечная слабость | Сахарный диабет; кардиомиопатия (сначала гипертрофическая, позже дилатационная); двусторонняя глухота; пигментная ретинопатия; мозжечковая атаксия; рвота; низкорослость; непереносимость физических нагрузок |
Миоклоническая эпилепсия с «рваными красными волокнами» (MERRF) | Миоклонус; судороги; мозжечковая атаксия; миопатия | Слабоумие; атрофия зрительного нерва; двусторонняя глухота; периферическая нейропатия; спастичность; множественные липомы |
Клинические синдромы, связанные с мтДНК, адаптировано по [9]. (Окончание) | ||
Синдром | Основные характеристики | Дополнительные характеристики |
Наследственная оптическая нейропатия Лебера (наследственная атрофия зрительных нервов, LHON) | Подострая двусторонняя нейропатия зрительных нервов; чаще у мужчин; средний возраст начала заболевания 24 года; часто односторонняя | Дистония; нарушение проводимости сердца |
Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия (MNGIE) | Птоз; слабость конечностей; хроническая диарея; абдоминалгии | Периферическая нейропатия |
Вторичные митохондриальные нарушения
Симптоматика ВМН определяется основным заболеванием, на фоне которого возникла энергетическая недостаточность. Дефицит АТФ запускает метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях. Уменьшение концентрации АТФ связано с блокадой ключевого фермента гликолиза — фосфофруктокиназы. Анаэробный гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, но быстрое накопление лактата и развитие ацидоза усиливают аутоингибирование ферментов. Ацидоз нарушает течение многих ферментативных реакций и вместе с тем активирует некоторые фосфолипазы и протеазы, стимулируя усиление распада фосфолипидов и белков, приводящее к деструкции клеточных структур. Данный процесс сопровождается повышением концентрации ненасыщенных жирных кислот и продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) с подавлением и истощением антиоксидантной системы организма из-за активации супероксиддисмутазы и каталазы [12]. Воздействие всех патологических факторов на любом уровне приводит к нарушению целостности системы гомеостаза. В результате повышения уровня адреналина и кортизола развивается метаболическая реакция, которая всегда сопровождается гипергликемией, что ведет к глюкозотоксическому эффекту, снижению секреции инсулина, развитию инсулинорезистентности тканей, повышению липолиза [13]. Активированные глюкокортикоидные рецепторы могут перемещаться в митохондрии и повышать их буферную способность для кальция, развивается так называемый кальциевый парадокс. Внутриклеточный кальций активирует различные ферменты (протеазы, фосфолипазы и пр.). Дефицит оксида азота обусловливает вазоспазм, связанный с изменениями артериального давления и нарушением функций многих органов (соматическая составляющая митохондриальной дисфункции). Происходит срыв ауторегуляции мозгового кровотока. Вследствие массивной стимуляции рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) развивается эксайтотоксическое повреждение нейронов. Выраженная гиперактивность NMDA-рецепторов является пусковым моментом образования свободных радикалов и многочисленных процессов, приводящих к апоптозу. Нельзя недооценивать роль нейровоспаления, оксидативного стресса и системного энергодефицита. В то же время у некоторых пациентов возможно развитие гипогликемического синдрома, так как под влиянием гипергликемии происходит чрезмерное возбуждение инсулярного аппарата, что приводит к гипогликемии [13]. Клинические проявления ВМН представляют собой классическую картину АР/синдрома хронической усталости [14, 15]. Превалируют явления повышенной физической и психической истощаемости, гиперестезии, аффективной лабильности, вегетативные и когнитивные нарушения. Симптомы развиваются медленно, нарастая по интенсивности [15].
Таким образом, ВМН следует учитывать при дифференциальной диагностике любого прогрессирующего мультисистемного заболевания, особенно у пациентов с многообразной неврологической картиной или единичным неврологическим проявлением при поражении других систем.
Коррекция митохондриальной дисфункции
Проблема терапии митохондриальной дисфункции до настоящего времени не решена. Это связано в первую очередь с тем, что сложный процесс адаптации клеток, в том числе нейронов, требует значительной коррекции энергетического статуса и нормализации функций митохондрий при любом виде повреждения. Оптимальным является выбор препаратов, которые одинаково эффективно действуют при любых формах митохондриальной дисфункции: при ПМЗ — как симптоматическое средство, при ВМН — как патогенетическое [16]. Эти препараты должны обладать рядом фармакологических свойств: корригировать последствия ПОЛ, ослаблять ингибирование реакций цикла Кребса, повышать использование митохондриями кислорода для предупреждения разобщения окисления/фосфорилирования и стабилизации мембран, возмещать утраченные компоненты дыхательной цепи с формированием редокс-систем, шунтирующих перегруженную электронами дыхательную цепь. Дополнительными задачами медикаментозной терапии являются снижение потребления кислорода, ингибирование дополнительных путей потребления кислорода, которые не являются компонентами экстренного поддержания жизнедеятельности. Для реализации данных задач чаще всего используют антиоксиданты и антигипоксанты. Данная группа препаратов увеличивает синтез АТФ без увеличения продукции лактата на фоне уменьшения расходования клеткой макроэргов в процессах, не определяющих поддержание жизнедеятельности в критических ситуациях [17]. Ведущую роль в регуляции процессов ПОЛ в организме играют антиоксидантные ферменты, способные утилизировать анион-радикалы кислорода, такие как супероксиддисмутаза, каталаза, расщепляющая Н2О2, и глутатионпероксидаза с глутатион-S-трансферазой. Наряду со свободнорадикальным окислением в процессе функционирования биологических объектов вырабатываются вещества, обладающие антиоксидантным действием, которые называют стабильными радикалами. Такие радикалы не способны отщеплять атомы водорода от большинства молекул, входящих в состав клетки, но могут совершать эту операцию с особыми молекулами, имеющими слабосвязанные атомы водорода [17]. Головной мозг в условиях ишемии является высокочувствительным к воздействию свободнорадикальных реакций. Это связано с определенными физиологическими особенностями. Мозг характеризуется высоким содержанием фосфолипидов и, как следствие, сниженным соотношением белков и липидов, которое в 10 раз ниже, чем в скелетных мышцах. В мозге содержится малое количество витамина А, трансферрина и церулоплазмина, имеют место недостаточность антиоксидантных систем, крайне низкая активность глутатионпероксидазы и практически полное отсутствие каталазы, но при этом высока концентрация ионов двухвалентного железа. Именно поэтому парентеральное применение антиоксидантов в настоящее время является наиболее перспективным при митохондриальной дисфункции.
Последние 50 лет активно изучаются и разрабатываются лекарственные средства, которые способны активировать обменные процессы, — препараты метаболического действия [18]. Их эффект должен реализовываться в условиях любого патологического состояния, при этом в той или иной степени они должны быть естественными субстратами или обладать модулирующим эффектом на их синтез. Препараты этой группы в условиях повреждения, заболевания, стресса должны предупреждать или уменьшать патологическое действие гипоксии и сохранить целостность окислительного фосфорилирования (выработку АТФ). Эта терапия позволяет достичь очень важного эффекта поддержания жизненных функций организма до восстановления нормального метаболизма [19]. В качестве энерготропных препаратов, способствующих транспорту и окислению жирных кислот в митохондриях с образованием АТФ, а также переносу электронов в дыхательной цепи митохондрий, чаще всего используют кофакторы энергообмена (L-карнитин, витамины группы В), антиоксиданты (производные янтарной кислоты, Реамберин, коэнзим Q), комбинированные (Цитофлавин) и трофические (Актовегин) препараты. Большинство из них действует на уровне цикла Кребса, однако не оказывает эффекта в отношении сниженной экспрессии цитохрома С.
В этом контексте заслуживает внимания препарат Цитохром С — оригинальный антиоксидант/антигипоксант с двойным механизмом действия [20]. Цитохром С — естественный гемсодержащий белок, участвующий в процессе клеточного дыхания, регулятор окислительно-восстановительных процессов в тканях. За счет перехода железа в составе гема из окисленного состояния Fe (III) в восстановленное Fe (II) Цитохром С активирует перенос электронов между комплексами кофермент Q — цитохром С-редуктаза и цитохром С-оксидаза, при этом не связывая кислород и участвуя в тканевом дыхании [21, 22].
В организме Цитохром С по сути выполняет функцию заместительной терапии, поскольку из-за структурных нарушений при гипоксии митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов. В экспериментальных исследованиях доказано, что экзогенный Цитохром С при гипоксии проникает в клетку и митохондрии, встраивается в дыхательную цепь и способствует нормализации энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования. Доказана эффективность препарата Цитохром С как средства, улучшающего тканевое дыхание, при состояниях, сопровождающихся нарушением окислительно-восстановительных процессов в организме, в частности в терапии осложнений острого инфаркта миокарда и коррекции гипоксических состояний [20, 22]. Сравнительное исследование эффективности Цитохрома С и этилметилгидроксипиридина сукцината в комплексном лечении пожилых пациентов с ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью и/или сердечной аритмией, продемонстрировало более выраженную эффективность Цитохрома С в виде повышения толерантности к физической нагрузке и значимое уменьшение частоты желудочковых экстрасистол [23]. Профилактическое введение Цитохрома С в дозе 0,3 мг/кг оказывает церебропротективный эффект, предотвращая или уменьшая патологические процессы (развитие внутри- и внеклеточного отека мозга) [24]. Цитохром С способствует нормализации уровня маркера повреждения нервных клеток — белка S100b [25, 26]. В условиях реальной клинической практики у пациентов с хроническими и острыми проявлениями митохондриальной дисфункции особенно важно назначение препаратов с простой и недлительной схемой применения. При любых гипоксических состояниях Цитохром С назначается по 10 мг в/в или в/м 1 раз в день. После перерыва в 10 дней курс необходимо повторить. Биодоступность одинакова при в/в и в/м введении. Обращает на себя внимание тот факт, что Цитохром С — единственный из антигипоксантов, зарегистрированный для лечения асфиксии плода и разрешенный к применению в педиатрии. Цитохром С получают из сердец крупного рогатого скота, он является препаратом естественного происхождения [22]. Дальнейшие исследования помогут еще больше изучить его роль в коррекции митохондриальной дисфункции, в том числе возможные комбинации с другими лекарственными средствами, в частности, антиоксидантами.
Таким образом, одним из перспективных путей профилактики и терапии митохондриальной дисфункции является использование антигипоксантов, ослабляющих или устраняющих гипоксические нарушения путем поддержания и повышения энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.