Мигрень является первичной формой головной боли, проявлением которой выступают приступы пульсирующей односторонней головной боли, продолжительностью от 4 до 72 ч, сопровождающиеся повышенной чувствительностью к свету, звуку, тошнотой и/или рвотой. Для мигрени характерна наследственная предрасположенность [1—4]. Чаще всего мигрень начинается в возрасте до 20 лет. Среди детей заболевание чаще встречается у мальчиков; взрослые женщины болеют в 2,5—3 раза чаще, чем мужчины. Частота и интенсивность приступов мигрени достигает максимума в возрасте 35—45 лет, а после 55—60 лет течение болезни облегчается или полностью прекращается [1—4]. У некоторых пациентов после 50 лет могут сохраняться типичные приступы мигрени или только мигренозная аура [1—4]. Распространенность мигрени, по данным популяционного исследования, проведенного в 2009—2011 гг. в России, составила 20,8%, что несколько превышает показатели большинства стран мира [5].
Бремя мигрени как хронического заболевания связано не только с тяжестью приступов, оно в значительной степени определяется ее влиянием на трудоспособность, социальную активность и семейные взаимоотношения [6]. Мигрень является второй по значимости причиной дезадаптации и вызывает более существенные нарушения функциональной активности, чем все другие неврологические расстройства [7]. В исследовании Global Burden of Diseases [8] сообщается, что головные боли в целом по показателю YLD (англ.: Years Lost Due to Disability, годы жизни, потерянные вследствие нарушений здоровья) стоят на первом месте у трудоспособного населения (15—49 лет), а мигрень занимает лидирующее положение по этому показателю у женщин трудоспособного возраста (15—49 лет). Анализ данных эпидемиологических исследований последних лет показывает неуклонный рост числа случаев мигрени в популяции, особенно у молодых лиц и детей школьного возраста [8].
Лечение пациентов с мигренью включает поведенческую терапию, купирование приступов и профилактическую терапию приступов. С целью купирования приступа мигрени применяются анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты, селективные агонисты серотониновых 5HT1-рецепторов (триптаны) [1]. Частой проблемой лечения мигрени является злоупотребление анальгетиками (употребление простых анальгетиков чаще 15 дней в месяц, комбинированных анальгетиков и опиатов чаще 10 дней в месяц), что широко распространено у пациентов с тяжелой мигренью [9]. Так, среди пациентов с лекарственно-индуцированной головной болью преобладают пациенты с тяжелой мигренью.
Применение триптанов также не дает гарантированного избавления от мигренозной боли и сопутствующих симптомов. Показано, что 30—40% пациентов с мигренью не получают эффекта от терапии триптанами из-за их недостаточной эффективности или плохой переносимости [10]. Истинный размер популяции пациентов с недостаточной эффективностью и переносимостью триптанов трудно оценить, учитывая сложность и высокую вариабельность сведений, которые предоставляют пациенты.
Ризатриптан обладает высокоселективным сродством к рецепторам 5-HT1B и 5-HT1D. Терапевтическая активность препарата при мигрени может быть объяснена агонистическими эффектами в отношении рецепторов 5-HT1B и 5-HT1D внутричерепных кровеносных сосудов, которые, как полагают, расширяются во время приступа мигрени, а также иннервирующих их чувствительные волокна тройничного нерва. Активация ризатриптаном указанных рецепторов может вызывать сужение внутричерепных кровеносных сосудов, и ингибирование высвобождения нейропептидов, связанных с восприятием болевых ощущений; это ингибирование приводит к уменьшению выраженности процессов локального воспаления и угнетению передачи болевого сигнала по тригеминальной системе [11].
Эффективность ризатриптана в дозе 5 и 10 мг при приступе мигрени убедительно продемонстрирована в целом ряде двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РКИ). Результаты метаанализа семи РКИ III фазы с участием в общей сложности 4814 пациентов, получавших лечение по поводу по меньшей мере одной атаки мигрени, свидетельствуют, что ризатриптан в дозе 10 мг достоверно (p<0,001) более эффективен по сравнению с плацебо в отношении облегчения боли в течение 2 ч после приема (18 и 37% соответственно), сохранения безболевого статуса в течение 24 ч (7 и 25% соответственно), уменьшения выраженности тошноты, фото- и фонофобии, а также функциональной нетрудоспособности [12]. В сравнительных РКИ ризатриптан в дозе 10 мг оказался по меньшей мере столь же эффективным или превосходил по эффективности суматриптан (50 или 100 мг), золмитриптан (2,5 мг), наратриптан (2,5 мг) и эрготамин+кофеин (2+200 мг) по ряду параметров, включая облегчение/устранение головной боли и функциональное улучшение в течение 2 ч после лечения, время до облегчения головной боли [13].
Другой важный параметр, который оценивается в терапии мигрени, это предупреждение рецидива приступа в течение 24 ч. Ризатриптан продемонстрировал высокую эффективность в предупреждении рецидивов приступа мигрени в течение 24 ч после приема, при этом отсутствует необходимость повторного приема обезболивающих препаратов. Ризатриптан (таблетки 10 мг) превосходит суматриптан (таблетки 50 мг) по числу пациентов с рецидивом боли в течение 24 ч с момента приема препарата (23,9 против 22,8%), а также по числу пациентов, принимающих дополнительные обезболивающие средства (30 против 33,8%) [14].
Вероятность применения препарата также в значительной степени связана с его переносимостью. Наиболее распространенными побочными эффектами (с частотой встречаемости ≥5%) при приеме плацебо (n=1260) и ризатриптана (5/10 мг, n=1486 и 2068 соответственно) оказались головокружение (4 и 6/9% соответственно), сонливость (4 и 5/8% соответственно), тошнота (4 и 5/6% соответственно) и астения/утомляемость (2 и 3/5% соответственно) [12, 15]. Побочные эффекты при применении ризатриптана отмечаются реже, чем при назначении суматриптана (33 и 41% пациентов; p=0,014) [16, 17].
Компания ООО «НоваМедика» (Россия) разработала и зарегистрировала для применения воспроизведенный препарат, содержащий в качестве действующего вещества ризатриптан — Релонова в таблетках по 10 мг. Препарат показан для применения у взрослых для неотложного лечения фазы головной боли при приступах мигрени (с аурой и без). Разработка препарата соответствует провозглашенной Правительством Российской Федерации лекарственной политике, направленной на импортозамещение [18].
Цель исследования — оценка биоэквивалентности тестируемого препарата Релонова, таблетки, 10 мг (ООО «НоваМедика», Россия) и референтного препарата Максалт, таблетки, 10 мг (Мерк Мануфактуринг Дивижн, Крамлингтон, Великобритания) при приеме натощак здоровыми добровольцами.
Материал и методы
Исследуемые препараты: тест-препарат (T) — Релонова, таблетки, содержащие 10 мг ризатриптана, препарат сравнения (R) — Максалт, таблетки, содержащие 10 мг ризатриптана. Исследование проводили открытым методом по перекрестной и рандомизированной схемам на здоровых добровольцах. Выбор препарата Максалт в качестве препарата сравнения был обусловлен тем, что он является оригинальным препаратом ризатриптана в форме таблеток и зарегистрирован именно под таким торговым наименованием в стране, в которой была проведена закупка; он соответствует установленным критериям, предъявляемым к референтному препарату со стороны российского законодательства и Евразийского экономического союза (ЕАЭС). Применительно к данному исследованию, ввиду отсутствия на территории ЕАЭС Максалт референтный препарат был ввезен из стран Евросоюза.
Оценка биоэквивалентности проводилась путем определения концентрации ризатриптана в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-селективным детектированием (ВЭЖХ-МС/МС). Разработан и валидирован чувствительный и высокоселективный ВЭЖХ-МС/МС-метод определения ризатриптана и ризатриптана-d6 (в качестве внутреннего стандарта) в образцах плазмы крови. Дополнительной целью исследования являлась оценка безопасности однократного приема препарата Релонова 10 мг здоровыми добровольцами.
Для проведения фармакокинетического (ФК) исследования (исследование биоэквивалентности) было скринировано 55 добровольцев; 40 добровольцев были рандомизированы, все полностью завершили исследование. В популяцию анализа фармакокинетики вошли 40, в популяцию анализа безопасности — 40 добровольцев. Средний возраст рандомизированных добровольцев (мужчины — 20, женщины — 20) составил 29,3±8,9 года, рост 1,71±0,09 м, масса тела 70,86±11,66 кг, средний индекс массы тела (ИМТ) 24,18±2,81 кг/м2. В качестве добровольцев были привлечены лица, изъявившие желание участвовать в испытаниях, прошедшие клинико-физиологическое обследование и допущенные к участию в данных испытаниях врачом-исследователем. Здоровые добровольцы, включенные в исследование, в соответствии с планом рандомизации в соотношении 1:1, принимали либо препарат Релонова (1-я группа), либо препарат сравнения Максалт (2-я группа). Забор образцов крови для исследования ФК проводился в 20 временных точках. Точки забора крови для ФК анализа: до приема препарата, через 15 мин, 30 мин, 45 мин, 1 ч, 1 ч 15 мин, 1 ч 30 мин, 1 ч 45 мин, 2 ч, 2 ч 15 мин, 2 ч 30 мин, 2 ч 45 мин, 3 ч, 3 ч 30 мин, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 10 ч, 12 ч, 24 ч после приема лекарственного средства.
У всех добровольцев на скрининге, на окончании первого периода и на завершающем визите выполнялась ЭКГ в 12 стандартных отведениях с последующей интерпретацией полученной кардиограммы. Физикальный осмотр, измерение температуры тела и частоты дыхательных движений (ЧДД) были проведены каждому добровольцу за 1 ч до, через 12 и 24 ч после приема препарата. Измерение АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) проводились за 1 ч до и через 2, 4, 8, 12 и 24 ч после приема препарата. Оценка безопасности проводилась путем анализа частоты развития нежелательных явлений (НЯ), регистрации жизненных показателей, результатов лабораторных исследований и ЭКГ. Оценка НЯ и сопутствующей терапии проводилась на каждом визите. Данные по безопасности анализировались, исходя из следующих показателей: клинический осмотр; значения АД, ЧСС, ЧДД и температуры тела; результаты лабораторного обследования после первого периода и по окончании исследования; мониторинг НЯ и серьезных НЯ (СНЯ). Схема исследования представлена на рис. 1.
Рис. 1. Схема исследования.
Согласно протоколу, для каждого участника исследования на основании сведений о зависимости концентрации ризатриптана в плазме крови от времени рассчитаны следующие ФК параметры:
Первичные параметры:
— AUC0—t — площадь под кривой «плазменная концентрация—время» от момента приема препарата до последней определяемой концентрации во временной точке t;
— Cmax — максимальная плазменная концентрация;
— f’ — отношение AUC0-t тестируемого препарата (T) к AUC0-t препарата сравнения (R, AUC0-t, T/AUC0-t,R);
— f’’ — отношение Cmax тестируемого препарата к Cmax препарата сравнения (Cmax, T/Cmax, R);
Вторичные параметры:
— AUC0—∞ — площадь под кривой «плазменная концентрация—время» от момента приема препарата до бесконечности;
— AUCresid% — остаточная площадь, рассчитываемая по формуле:
AUCresid%=100%∙(AUC0-∞–AUC0-t)/AUC0-∞;
— Tmax — время достижения Cmax в плазме крови; если Cmax наблюдается более чем в одной временной точке, Tmax определяется как первая временная точка с максимальной концентрацией;
— T½ — период полувыведения из плазмы;
— λz — константа скорости терминальной элиминации;
— f — отношение AUC0-∞ тестируемого препарата к AUC0-∞ препарата сравнения (AUC0-∞, Т/AUC0-∞,R).
Индивидуальные значения площади под кривыми «концентрация—время» — AUC, максимальной концентрации (Cmax) и времени ее достижения (Tmax) оценивались по данным «концентрация—время», установленным у каждого испытуемого для каждого препарата. Значения параметров Cmax и Tmax получены как наибольшее из измеренных значений концентрации и соответствующее время наблюдаемого максимума. Величины AUC0—t рассчитаны при помощи метода линейных трапеций.
Критерии биоэквивалентности. Сравнение исследуемых ФК параметров (Cmax и AUC0-t) проводилось с помощью дисперсионного анализа ANOVA. Препараты признаются биоэквивалентными, если 90%-ные доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений AUC0-t (f’) и Cmax (f”) находятся в диапазонах:
— 80,00 ≤ f’ (%) ≤ 125,00%
— 80,00 ≤ f” (%) ≤ 125,00%.
Ожидалось, что предусмотренная протоколом исследования длительность отбора образцов плазмы должна обеспечить выполнение условия «AUC0-t составляет ≥80% от AUC0-∞».
Статистический анализ проводили при помощи пакетов программного обеспечения StatSoft Statistica v. 13, Microsoft Excel 2007 и статистического пакета R v. 4.0.3, модуль Bear v. 2.8.7. Для проверки гипотез о статистической значимости вклада различных факторов (различия между препаратами, различия между субъектами, последовательность приема препаратов, периоды исследования) в наблюдаемую вариабельность применялся дисперсионный анализ. Расчет фармакокинетических параметров и статистический анализ полученных данных выполнены в предположении о лог-нормальном распределении параметров AUC и Cmax. Полученная с помощью дисперсионного анализа оценка остаточной вариации использовалась при расчете доверительного интервала для отношения средних геометрических значений соответствующего параметра.
Для выявления резко выделяющихся данных построены графики индивидуальных стандартизированных различий (центрированных на среднее значение и нормированных на стандартное отклонение) основных ФК-параметров, по величине которых осуществлялось сравнение препаратов. Проведено парное сравнение ФК-параметров тестируемого и референтного препаратов с помощью непараметрического критерия Вилкоксона. Параметры безопасности были проанализированы при помощи описательной статистики.
Результаты
На рис. 2 и 3 показаны усредненные ФК-концентрации ризатриптана в плазме крови испытуемых после однократного приема препаратов Релонова (T) и Максалт (R) в линейных и полулогарифмических координатах. Усредненные ФК-кривые обоих препаратов практически совпали. Их анализ показал, что концентрация ризатриптана после поступления в системный кровоток достигает максимума к 45 мин и затем постепенно снижается примерно с одинаковой для обоих препаратов скоростью.
Рис. 2. Усредненные фармакокинетические профили концентрации ризатриптана в плазме крови после однократного приема изучавшихся препаратов в линейных координатах.
Рис. 3. Усредненные фармакокинетические профили концентрации ризатриптана в плазме крови после однократного приема изучавшихся препаратов в полулогарифмических координатах.
Расчетные параметры ФК, полученные после математического моделирования на основе экспериментальных данных концентраций ризатриптана исследуемых препаратов, представлены в табл. 1 и 2. Отношение геометрических средних µT/µR для AUC0-t, AUC0-inf и Cmax ризатриптана близко к 90%, ДИ находятся в пределах допустимого диапазона 80—125%. Внутрисубъектная вариабельность (CVintra) составила 23,74% (Cmax), 10,94% (AUC0-t). Таким образом, не было выявлено достоверно значимых различий для сравниваемых величин всех рассчитанных параметров фармакокинетики.
Таблица 1. Значения 90% ДИ для отношения средних геометрических значений ФК-параметров, характеризующих биодоступность ризатриптана
| Параметр | Точечная оценка, % | 90%-ные доверительные интервалы, % | БЭ | CVintra, % | |
| нижняя граница | верхняя граница | ||||
| AUC0-∞ | 90,08 | 86,93 | 93,35 | ДА | 9,34 |
| AUC0-t | 90,06 | 86,87 | 93,36 | ДА | 9,44 |
| Cmax | 90,10 | 82,89 | 97,94 | ДА | 22,09 |
Таблица 2. Результаты сравнения ФК параметров ризатриптана в плазме крови субъектов после однократного приема препаратов Релонова и Максалт, Me [Q1; Q3]
| Параметр | Релонова | Максалт | T | Z | P (критерий Вилкоксона для связанных выборок) |
| Cmax | 22,6 [17,8; 30,5] | 25,3 [19,7; 30,1] | 267,0 | 1,716 | 0,0861 |
| Tmax | 0,75 [0,50; 1,25] | 0,75 [0,50; 1,25] | 277,0 | 0,063 | 0,9501 |
| AUC0-t | 74,0 [61,3; 92,0] | 81,4 [65,2; 97,9] | 150,0 | 3,495 | 0,0005 |
| AUC0-∞ | 74,8 [61,9; 94,3] | 82,3 [66,2; 98,9] | 146,0 | 3,549 | 0,0004 |
| AUCresid% | 1,21 [0,92; 1,41] | 1,12 [0,91; 1,56] | 407,0 | 0,040 | 0,9678 |
| kel | 0,39212 [0,35550; 0,43134] | 0,39053 [0,36557; 0,41266] | 371,0 | 0,524 | 0,6001 |
| T½ | 1,77 [1,61; 1,95] | 1,77 [1,68; 1,90] | 372,0 | 0,511 | 0,6095 |
С момента первого приема препаратов до окончания наблюдения было выявлено 29 НЯ у 12 испытуемых: отклонение от нормы зубца P на ЭКГ (n=1), снижение показателя гематокрита (n=8), снижение уровня гемоглобина (n=8), снижение уровня глюкозы в крови (n=1), снижение уровня общего белка (n=3), снижение числа тромбоцитов (n=1), снижение числа эритроцитов (n=4), увеличение числа лимфоцитов (n=3). У 8 обследованных зарегистрировано 2 и более НЯ, у 5 — по одному НЯ.
После приема препарата Максалт зарегистрировано 16 НЯ: снижение показателя гематокрита (n=7), снижение уровня гемоглобина (n=5), глюкозы в крови (n=1), снижение уровня общего белка (n=1), снижение числа эритроцитов (n=2). После приема препарата Релонова зарегистрировано 13 НЯ: отклонение от нормы зубца P на ЭКГ (n=1), снижение показателя гематокрита (n=1), снижение уровня гемоглобина (n=3), снижение уровня общего белка (n=2), снижение числа тромбоцитов (n=1), снижение числа эритроцитов (n=2), увеличение числа лимфоцитов (n=3).
В первом периоде было зарегистрировано 7 НЯ, во втором — 22. Все НЯ имели легкую степень тяжести, все НЯ имели возможную связь с применяемым препаратом. Действий по отношению к НЯ не предпринималось. Исход 25 НЯ (снижение уровня гематокрита, концентраций гемоглобина, общего белка, глюкозы в крови, снижение числа тромбоцитов, эритроцитов, увеличение числа лимфоцитов) неизвестен, во всех остальных случаях наступило выздоровление без последствий. Случаев СНЯ и беременности в исследовании зарегистрировано не было.
Обсуждение
В результате проведенного исследования установлено, что усредненные профили ФК кривых ризатриптана при приеме обоих препаратов имеют близкие формы. Исследуемые препараты характеризуются близкими значениями относительной биодоступности и максимальной концентрации ризатриптана. Таким образом, препараты Релонова и Максалт являются биоэквивалентными. На основании полученных данных можно сделать вывод об удовлетворительном профиле безопасности исследуемого препарата Релонова, сопоставимым с профилем безопасности препарата Максалт.
Таким образом, разработанный в целях повышения экономической доступности лекарственных средств (Федеральный закон №61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств») препарат Релонова по изученным параметрам не отличается от зарубежного аналога Максалт. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать препарат Релонова для дальнейшего изучения и широкого клинического применения.
Статья подготовлена при поддержке ООО «НоваМедика».
The article was prepared with the support of LLC NovaMedica.