Инсомния (бессонница) представляет собой клинический синдром, который характеризуется жалобами на расстройство ночного сна (трудности инициации, поддержания сна или пробуждение раньше желаемого времени) и на связанные с этим нарушения в период дневного бодрствования, возникающие в условиях достаточного для сна времени [1]. Распространенность инсомнии в общей популяции оценивается в 9—15% и с каждым десятилетием жизни частота выявления увеличивается на 10% [2]. При этом женщины страдают бессонницей в 1,5 раза чаще мужчин [1].
Известно, что с возрастом происходит нарушение работы системы, регулирующей циклы сна и бодрствования [3]. Существует ряд механизмов, влияющих на качество сна во второй половине жизни женщины. Они связаны с возрастными и гормональными изменениями, вазомоторными симптомами, депрессивными расстройствами, а также с увеличением числа сопутствующих заболеваний [4]. Расстройство сна является одним из наиболее часто встречающихся симптомов, который отмечается у 40—60% обратившихся за консультацией женщин [5]. Данные изменения развиваются одновременно с наступлением менопаузы, физиологического прекращения менструального периода вследствие угасания функции яичников, и определяют клиническую картину климактерия [6]. Средний возраст перехода женщины от репродуктивного периода к климактерическому — 51 год [7]. По данным Всемирной организации здравоохранения, средняя продолжительность жизни женщины составляет 76 лет [8], следовательно, около трети жизни приходится на постменопаузальный период и сопряжено со сниженным качеством жизни.
Согласно исследованию женщин разных возрастных групп, объективные показатели сна значительно различаются между молодыми и постменопаузальными группами пациенток. Общая продолжительность сна у женщин в пременопаузальном (45—51 год) и постменопаузальном (59—71 год) периодах не имела статистически значимой разницы (p>0,05) и составила 404,9±44,8 мин и 384,7±54,6 мин соответственно; однако она была короче, чем у молодых женщин (20—26 лет), — 448,2±27,2 мин, p=0,030 и p<0,003 соответственно. Жалобы на бессонницу статистически достоверно чаще встречались после менопаузы по сравнению с молодыми женщинами [9].
Согласно исследованию SWAN, распространенность нарушений сна увеличивается с возрастом. Ухудшение качества сна наблюдают от 16 до 42% женщин в пременопаузе, от 39 до 47% женщин в перименопаузе и от 35 до 60% женщин в постменопаузе [10]. Существует положительная корреляция между симптомами, связанными с качеством сна, и другими симптомами климактерического периода, однако нарушения сна могут предшествовать перименопаузальному периоду и рассматриваться как отдельная патология [3]. Таким образом, ухудшение качества сна связано как с гормональными изменениями, так и с другими процессами, ввиду чего необходим комплексный подход к диагностике и лечению данной группы пациенток [11].
Цель обзора — на основе литературных данных рассмотреть патогенез, диагностику и лечение нарушений сна у пациенток в климактерическом периоде.
Патогенетические изменения в организме женщины в период угасания репродуктивной функции
Изменения работы системы, регулирующей циклы сна и бодрствования, у женщин климактерического периода могут быть обусловлены как дегенеративными процессами в головном мозге при физиологическом старении, так и изменением функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси при наступлении менопаузы. С этим связаны также гендерные различия в частоте расстройств сна, о чем говорят большая фрагментированность сна, нарушение сегментарной организации и ухудшение эффективности сна у женщин по сравнению с мужчинами [12]. Механизмы нейроэндокринных изменений затрагивают также функцию лимбической системы, включая изменения секреции гормонов, синтеза и экспрессии нейротрансмиттеров, что активно проявляется в снижении дофаминергического и увеличении норадринергического тонуса [13]. Есть данные, что эстрогены оказывают прямое воздействие на настроение, влияя на активность норэпинефрина и метаболизм серотонина в мозге. Можно заключить, что эстрогены обладают некоторым антидепрессивным эффектом [14].
Все вышеперечисленные изменения сопровождаются каскадом расстройств, характерных для климактерического периода, одним из главных звеньев которых является дефицит эстрогенов. Рецепторы к эстрогенам экспрессируются на мембранах митохондрий нейронов, активируя процесс окислительного фосфорилирования, что говорит о непосредственном участии половых гормонов в процессе энергообеспечения ЦНС [6]. В настоящее время главным «центром сна», но не единственным, принято считать вентролатеральные преоптические ядра гипоталамуса [15]. Механизм активации сна основывается на подавлении активности центра бодрствования в туберомамиллярном ядре хвостового гипоталамуса за счет ингибирующей ГАМКергической (ГАМК — гамма-аминомасляная кислота) иннервации и продукции галанина, также синтезируемого в вентролатеральных преоптических ядрах гипоталамуса [15]. В свою очередь подавление активности вентролатеральных преоптических ядер гипоталамуса происходит путем ингибирующего воздействия сигналов, способствующих пробуждению [16].
Еще одним доказательством участия половых стероидов в регуляции сна является влияние фазы менструального цикла на процессы пробуждения и засыпания, которые были изучены у женщин репродуктивного возраста [17]. В исследованиях по изучениях сна женщин репродуктивного периода было выявлено, что в поздней лютеиновой фазе пробуждения во сне наблюдаются чаще, когда уровни эстрогена и прогестерона снижаются, а наименьшее количество пробуждений характерно для ранней лютеиновой фазы, когда уровни обоих гормонов повышаются [17]. В период овуляции, когда уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) достигают своего пика, также отмечаются частые пробуждения [18]. Систематический обзор по оценке связи половых гормонов и качества сна показал, что более низкие уровни эндогенного прогестерона, вероятно, снижают качество сна, увеличивая периоды бодрствования ночью. Более высокие уровни эндогенного эстрогена также положительно влияют на качество сна, а уровень метаболитов эстрогена положительно коррелирует с качеством сна. Однако имеются данные и о том, что высокие уровни эстрогенов были связаны с большей дневной сонливостью [19].
Следующим звеном в патогенезе расстройства сна климактерического периода является связь эстрогенодефицитного состояния с вазомоторными симптомами, возникающими в результате изменения работы ЦНС, эндокринной системы и снижения чувствительности гипоталамуса к действию периферических гормонов [3]. Вазомоторные симптомы имеют четкую корреляцию с ухудшением качества сна и хронической бессонницей, они являются самым частым клиническим проявлением менопаузы и выявляются у 50,3—82,1% женщин в этот период [5, 20].
В исследовании по изучению связи приливов и бессонницы у женщин в пременопаузе и постменопаузе было показано, что приливы были более частыми среди женщин с расстройствами сна (25,5%) и с изолированными симптомами бессонницы (23,0%) по сравнению с хорошо спящими (12,6%) во всей выборке. Среди женщин в поздней менопаузе распространенность приливов была выше у женщин как с расстройством сна (42,1%), так и с изолированными симптомами бессонницы (37,5%) по сравнению с женщинами без нарушений сна (14,3%) [21]. Были сделаны выводы, что в пременопаузе приливы чаще наблюдаются у женщин с ановуляцией и нерегулярным менструальным циклом, тогда как у женщин более старшего возраста они чаще встречаются в ранней постменопаузе. И в том, и в другом случае приливы были подтверждены субъективной оценкой и объективными исследованиями структуры сна [21]. Появление ночной потливости, сопряженной с ночными приливами, также отражается на качестве сна, это подтверждается данными о том, что эстроген обладает функцией терморегуляции, участвуя в поддержании низкой температуры тела ночью [14].
Другим важным регулятором, влияющим на цикл «сон—бодрствование», является гормон прогестерон. Он обладает прямым седативным эффектом, стимулируя бензодиазепиновые рецепторы и запуская продукцию ГАМК — важнейшего тормозного медиатора головного мозга, который, как было указано выше, ингибирует центр бодрствования [3]. Нарушение регуляции циркадных ритмов вследствие дефицита прогестерона ведет не только к большему количеству периодических пробуждений ночью, но и к удлинению времени засыпания [19].
Мелатонин играет важную роль в регуляции циркадного ритма, влияя на механизм засыпания и поддержания сна путем блокировки сигналов возбуждения. Выработка мелатонина и, следовательно, его уровни в спинномозговой жидкости и крови являются циркадными по своей природе и строго синхронизированы с циклом освещения и затемнения окружающей среды. Воздействуя на супрахиазматические ядра, мелатонин выступает координатором биологических часов. С возрастом секреция мелатонина снижается, следовательно, нарушается циркадная регуляция сна. В связи с этим у пожилых пациентов наблюдается учащение утренних пробуждений, снижение эффективности и непрерывности сна в целом [22].
Снижение ночной секреции мелатонина в определенной мере может быть обусловлено и менопаузальными изменениями в организме женщины [23]. На ось «гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) — ЛГ — яичник» влияют суточные нейрональные стимулы, в связи с чем возрастные изменения нормального циркадного ритма могут привести к нарушению цикла и даже аменорее. Существует мнение, что снижение уровня мелатонина может растормаживать очаг формирования импульсов гипоталамуса, что приводит к нерегулярному выделению ГнРГ и ЛГ, вызывая приливы. Основываясь на данном наблюдении, исследователи предположили, что мелатонин может играть непосредственную роль в менопаузальном переходе [24]. Однако не было доказано, что дополнительный прием мелатонина уменьшает вазомоторную симптоматику [24]. В исследовании женщин, страдающих инсомническими расстройствами, было выявлено, что в климактерическом периоде отмечается более низкий уровень мелатонина, а в перименопаузе смещение пика секреции гормона приходится на ранние утренние часы [25].
Вопросы диагностики нарушений сна в климактерическом периоде
Наиболее частой формой нарушения сна у женщин в климактерическом периоде является инсомния [26]. Среди женщин в постменопаузе большую распространенность имеет хроническая бессонница, однако существуют некоторые разногласия в понимании того, что считать хронический бессонницей. Международная классификация расстройств сна определяет хроническую бессонницу как нарушение сна как минимум 3 ночи в неделю в течение 3 мес, в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) — 1 мес [27]. Временная бессонница, до 3 дней, характерна в одинаковой мере для любой возрастной категории и зачастую специфических мер лечения не требует [28]. Диагноз инсомнии может быть поставлен только в том случае, когда у пациента есть возможность и условия для полноценного сна [29]. Согласно Международной классификации расстройств сна, для постановки диагноза инсомнии используются два критерия: нарушение ночного сна и связанное с этим ухудшение состояния днем [27]. Клиническими проявлениями бессонницы могут быть любые нарушения процесса сна — его инициации (пресомнические), поддержания (интрасомнические) или завершения (постсомнические).
Согласно европейским рекомендациям, процедура диагностики бессонницы и сопутствующих заболеваний должна включать клиническое интервью, состоящее из тщательного сбора анамнеза об истории сна (привычки сна, условия сна, графики работы, циркадные факторы), соматическом и психическом здоровье, и медицинский осмотр. Актуальным методом в диагностике расстройств сна является использование вопросников о сне и дневников сна. При наличии показаний проводят дополнительные лабораторные или инструментальные исследования, например: гормоны щитовидной железы, мелатонин как маркер циркадного ритма, электроэнцефалограмма (ЭЭГ), электрокардиограмма, полисомнография, актиграфия, лабораторные маркеры воспаления и другие [27]. Необходимо уточнить у пациентки, употребляет ли она какие-либо психоактивные вещества.
Таким образом, инсомния является мультифакторным заболеванием, зачастую возникающим на фоне сопутствующей патологии. Европейские рекомендации по лечению и диагностике инсомнии указывают на то, что при наличии сопутствующих заболеваний клиническое заключение должно решить, следует ли сначала лечить бессонницу либо сопутствующее заболевание или лечить оба заболевания одновременно.
Лечение нарушений сна в климактерическом периоде
Ведущим методом лечения бессонницы в настоящее время является когнитивно-поведенческая терапия (КПТ), которая относится к немедикаментозным методам лечения расстройств сна. КПТ — это вид психотерапии, позволяющий устранить когнитивные и поведенческие факторы, которые поддерживают бессонницу, независимо от ее причины. Методами КПТ являются когнитивная терапия (работа над искаженными представлениями о сне), поведенческие методы (ограничение сна, терапия контроля стимулов, методы релаксации), обучение гигиене сна. Когнитивная терапия подразумевает работу над убеждениями и установками, способствующими усилению эмоционального возбуждения и сохранению бессонницы. Методика предполагает ограничение количества времени, проведенного в постели, до фактического общего времени сна и показана пациенткам, у которых эффективность сна составляет менее 85%. Имеются данные, что КПТ бессонницы у женщин в менопаузе может быть эффективным методом лечения [30]. Были сделаны выводы, что в краткосрочной перспективе эффективность КПТ и снотворных средств сопоставима, однако в долгосрочной перспективе КПТ в отношении лечения бессонницы показывает большую эффективность [27].
При неэффективности КПТ пациентам может быть предложено медикаментозное лечение. В качестве краткосрочного лечения бессонницы (до 4 нед) рекомендовано применять бензодиазепиновые и небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых рецепторов [27]. Небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых рецепторов, такие как зопиклон, золпидем, залеплон, имеют неоспоримое преимущество перед бензодиазепиновыми снотворными в связи с более низкой вероятностью развития побочных эффектов [31].
Согласно Европейскому руководству по диагностике и лечению бессонницы, длительный прием бензодиазепиновых/небензодиазепиновых снотворных не рекомендован в связи с риском возникновения побочных эффектов. Пациентам, принимающим данные препараты каждый день, необходимо делать перерывы в лечении [27].
В качестве медикаментозного метода краткосрочного лечения инсомнии также могут применяться антидепрессанты (агомелатин, амитриптилин, миансерин, миртазапин, тразодон, тримипрамин, доксепин) [27]. При этом важно учитывать риски развития побочных эффектов и возможные противопоказания. Эффективность мелатонина и агониста мелатонинового рецептора рамелтеона в отношении лечения бессонницы остается предметом для дискуссий и исследований, однако имеются данные о положительном влиянии мелатонина на латентность начала сна и качество сна.
К дополнительным и альтернативным методам коррекции бессонницы могут быть отнесены йога, лечебный массаж, аурикулярный точечный массаж, иглоукалывание [27]. Согласно Европейскому руководству по диагностике и лечению бессонницы, метод гипнотерапии положительно сказывается на латентности начала сна и кажется многообещающим, но на данный момент результаты исследований в этой области кажутся менее убедительными, чем для КПТ.
При лечении нарушений сна, возникших в период менопаузы, рекомендуется попытаться устранить факторы, способствующие развитию бессонницы и связанные с климактерическим синдромом, например такие как вазомоторные симптомы, перепады настроения, тревожность [28]. Учитывая благоприятное влияние менопаузальной гормональной терапии на качество сна, а также на проявления климакса, которые косвенно могут ухудшать сон (перепады настроения, тревожность, вазомоторные симптомы), можно сделать вывод о целесообразности включения заместительной гормональной терапии при наличии показаний в протоколы лечения нарушений сна у женщин в климактерическом периоде [32].
Заключение
Таким образом, в развитии нарушений сна у женщин в климактерическом периоде участвует много факторов и патогенетических механизмов, что может потребовать для более эффективного оказания медицинской помощи применения не только традиционных методов лечения, но и заместительной гормональной терапии. Улучшение качества жизни пациентов лежит в основе выбора комплексного подхода в лечении нарушений сна, поэтому особенно важное значение придается опыту врача в лечении этой сложной сочетанной патологии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.