Невропатическая боль (НПБ) может проявляться как самостоятельный синдром, а может являться сопутствующим фактором целого ряда заболеваний, в том числе и эпилепсии [1, 2]. Выявлены некоторые аналогичные патофизиологические и биохимические механизмы в развитии синдрома НПБ и эпилепсии [1], одним из которых является нарушение баланса между тормозными и возбуждающими процессами в нейронах центральной нервной системы (ЦНС). Нарушение этого баланса в системе болевой чувствительности является основой развития центральной сенситизации ноцицептивных нейронов — ключевого фактора в патогенезе патологической боли, представленной в клинике многочисленными невропатическими, ноцицептивными, дисфункциональными и смешанными формами болевых синдромов [1, 3]. При эпилепсии устойчивая гиперактивность нейронов возникает вследствие их глубокого растормаживания, также обусловленного недостаточностью механизмов тормозного контроля и деятельностью экзогенных или эндогенных факторов, которые вызывают возбуждение и нарушение антагонистической регуляции между процессами возбуждения и торможения [4—6]. Кроме того, при лечении различных видов НПБ широко применяются некоторые противосудорожные средства (карбамазепин, габапентин, прегабалин и др.), которые рассматриваются как препараты первой линии терапии [3, 7]. Механизм их анальгетического действия остается до конца невыясненным, но постулируется, что эффект этих препаратов связан со стабилизацией нейрональных мембран за счет снижения активности потенциал-зависимых натриевых каналов, а также со снижением выброса возбуждающих аминокислот и активизацией ГАМК [8].

Цель исследования — изучить особенности изменений болевой чувствительности в динамике развития НБС на разных этапах развития повышенной судорожной активности мозга (киндлинга), вызванного конвульсантом пентилентетразолом (ПТЗ) у крыс линии Вистар.

Материал и методы

Эксперименты выполнены на взрослых крысах-самцах линии Вистар (n=87) с исходной массой 170—220 г. Животных содержали в стандартных условиях вивария при свободном доступе к воде и пище. Все процедуры и эксперименты на животных проводили в соответствии с «Правилами надлежащей лабораторной практики», утвержденными приказом Министерства здравоохранения РФ №199н от 01.04.16 и Межгосударственными стандартами ГОСТ 33215-2014, ГОСТ 33216-2014 2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными», соответствующими Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых в экспериментах и в других научных целях (ETS N 123, Страсбург, 18 марта 1986 г. с приложением от 15.06.2006), требованиями Международной ассоциации по изучению боли и Директивы Совета европейского сообщества (86/609/EEC). Исследования проводили под контролем Этического комитета ФГБНУ «НИИОПП».

Патогенетически адекватной моделью эпилептогенеза и эпилепсии является киндлинг. Киндлинг как модель хронической эпилептизации мозга наиболее близок к человеческой эпилепсии и отражает существенные стороны патогенеза эпилептического синдрома, приближая его к клиническим особенностям развития заболевания [9]. Так, ранняя стадия киндлинга (до появления судорожного синдрома) отражает в большей степени механизмы абсансной формы эпилепсии, а заключительная стадия киндлинга представляет собой генерализованные тонико-клонические судороги. Процесс киндлинга заключается в том, что повторные введения конвульсанта в субсудорожных дозах вызывают нарастающее повышение судорожной готовности мозга, которое проявляется в возникновении судорог и в увеличении их тяжести при последующих введениях конвульсанта. Феноменологически он проявляется в снижении судорожного порога в ответ на тестирующую дозу конвульсанта. Таким образом, процесс киндлинга имеет стадийность, и каждая стадия характеризуется своими, ей присущими особенностями развития, которые возникли как результат изменений, произошедших на предыдущей стадии [4, 10—12]. Киндлинг осуществляли ежедневным внутрибрюшинным введением животным конвульсанта ПТЗ в субсудорожной дозе 30 мг на 1 кг массы тела в одних и тех же условиях опыта. Ежедневно учитывали количество животных с судорогами, тяжесть судорожной реакции и выражали ее в баллах по общепринятой 5-балльной шкале: 1 — вздрагивание (кивание) головы; 2 — редкие (отдельные) клонические судороги всего тела; 3 — серия клонических судорог всего тела; 4 — клонические судороги с подъемом на задние конечности (поза «кенгуру»); 5 — клонико-тонические судороги с падением животного на бок. Животных, устойчивых к действию ПТЗ, с неразвившимся киндлингом исключали из дальнейших исследований. Контрольным животным в аналогичных условиях опыта в том же объеме вводили физиологический раствор.

НБС воспроизводили путем перерезки опытным и контрольным животным левого седалищного нерва на уровне подколенной ямки через сутки после последней инъекции ПТЗ или физиологического раствора под хлоралгидратным (300 мг на 1 кг массы тела) и эфирным наркозом по общепринятой методике [13, 14]. Тяжесть болевого синдрома определяли по специализированной шкале для оценки выраженности аутотомии по степени поражения когтей, фаланги стоп оперированной лапы [14]. Животные с выраженностью аутотомии 10 баллов и выше подвергались эвтаназии.

Проведено 2 серии опытов по одной и той же схеме с интервалом в один год, но с разными видами наркоза (1-я серия — хлоралгидратный, 2-я — эфирный).

В 1-й серии опытов (n=48) изучали динамику развития НБС у животных, подвергшихся киндлингу в течение 10 дней, с тяжестью судорог 1—2 балла (n=11) и у животных, подвергшихся киндлингу в течение 24 дней, с тяжестью судорог 4—5 баллов (n=12). Контролем служили животные с введением физиологического раствора (n=13 и n=12 соответственно). Динамику развития НБС оценивали ежедневно в течение 33 дней после операции по числу животных с аутотомией и выраженности аутотомии.

Во 2-й серии опытов (n=42) изучали динамику развития НБС у животных, подвергшихся киндлингу в течение 12 дней, с тяжестью судорог 1—2 балла (n=10) и у животных, подвергшихся киндлингу в течение 27 дней, с тяжестью судорог 4—5 баллов (n=9). Контролем служили животные с введением физиологического раствора (n=11 и n=9 соответственно). Динамику развития НБС оценивали ежедневно в течение 30 дней после операции по числу животных с аутотомией и выраженности аутотомии.

Статистическую обработку данных осуществляли по алгоритмам программы Statistica 8. Оценку значимости показателей и различий рассматриваемых выборок проводили по U-критерию Манна—Уитни. Частоту встречаемости признака оценивали с помощью точного метода Фишера. В качестве средневыборочной характеристики использовали медиану (Me), первый и третий квартили (Q1; Q3). Статистически значимыми считали различия между группами при p≤0,05.

Результаты и обсуждение

В 1-й серии опытов изучение динамики развития НБС у животных, подвергшихся киндлингу в течение 10 дней, с тяжестью судорог 1—2 балла, показало, что как у опытных животных (n=11), подвергшихся киндлингу, так и у контрольных животных (n=13) с введением физиологического раствора аутотомии появились на 2-й день после операции. Количество животных с аутотомией составило в опытной группе 4 (36,36%) из 11, в контрольной — 4 (30,77%) из 13 (рис. 1), средняя выраженность аутотомии — 3,5 (1; 6) и 2,5(1; 6) балла соответственно.

Рис. 1. Динамика развития невропатического болевого синдрома у крыс, подвергшихся киндлингу в течение 10 дней, с тяжестью судорог 1—2 балла, оцениваемая по числу животных с аутотомией конечности.

Fig. 1. Neuropathic pain syndrome in rats subjected to kindling for 10 days with seizure score 1—2, estimated by the number of animals with limb autotomy.

Следует отметить, что с развитием аутотомии у животных обнаружено и заживление ран оперированной конечности: у 2-х из 4-х опытных животных на 7-й и на 23-й день, у 1-й из 4-х контрольных животных — на 25-й день. В обеих группах выявлены по одному животному с выраженностью аутотомии 11 баллов: в группе опытных — на 5-й день после операции, в группе контрольных — на 25-й день; они подвергнуты эвтаназии.

Таким образом, развитие НБС у животных, подвергшихся киндлингу в течение 10 дней, и с тяжестью судорог 1—2 балла, не отличалось от такового у контрольных животных по всем исследуемым показателям.

Изучение динамики развития НБС у животных (n=12), подвергшихся киндлингу в течение 24 дней, с тяжестью судорог 4—5 баллов показало, что аутотомии появились на 7-й день после операции у 1-го (8,33%) из 12 животных, на 17-й день — у 5 (41,7%) животных, а средняя выраженность аутотомии составила 3 и 4 (3; 4) балла соответственно. Количество животных с аутотомией за все время наблюдения составило 58,33%, средняя выраженность аутотомии — 3,5 (2; 4) балла.

У 1-го (8,33%) из 12 контрольных животных (введение физиологического раствора в течение 24 дней) аутотомии появились на 3-й день после операции (рис. 2). Выраженность аутотомии составила 3 балла (рис. 3). На 5-й день наблюдения количество животных с аутотомией составило 5 (41,67%) из 12, а средняя выраженность аутотомии — 4 (2; 4) балла. Количество животных с аутотомией за все время наблюдения составило 6 (50%) из 12, средняя выраженность аутотомии — 5 (4; 5).

Рис. 2. Динамика развития невропатического болевого синдрома у крыс, подвергшихся киндлингу в течение 24 дней, с тяжестью судорог 4—5 балла, оцениваемая по числу животных с аутотомией конечности.

* — p=0,05 по сравнению с контрольными животными.

Fig. 2. Neuropathic pain syndrome in rats subjected to kindling for 24 days with seizure score 4—5 estimated by the number of animals with limb autotomy.

* — p=0.05 compared to the control animals.

Рис. 3. Динамика развития невропатического болевого синдрома у крыс, подвергшихся киндлингу в течение 12 дней, с тяжестью судорог 1—2 балла, оцениваемая по числу животных с аутотомией конечности.

Fig. 3. Neuropathic pain syndrome in rats subjected to kindling for 12 days with seizure score 1—2, estimated by the number of animals with limb autotomy.

В обеих группах выявлено по одному животному с выраженностью аутотомии 11 баллов: в группе опытных — на 25-й день, в группе контрольных — на 17-й день после операции; эти животные подвергнуты эвтаназии.

Таким образом, у животных, подвергшихся киндлингу в течение 24 дней, с тяжестью судорог 4—5 баллов аутотомии появились на 4 дня позже и у одного животного. С 17-го по 33-й день наблюдения количество крыс с аутотомией было одинаковым среди опытных и контрольных животных.

Следует отметить, что при проведении исследования у некоторых животных наблюдали вздутие живота и истощение из-за кишечной непроходимости. Отмеченные явления, скорее всего, связаны с хлоралгидратным наркозом, который применяли во время перерезки седалищного нер-ва. Это предположение подтверждается данными литературы о негативном влиянии хлоралгидрата на перистальтику кишечника и нежелательности его использования в экспериментах с длительным послеоперационным наблюдением [15]. Для подтверждения полученных результатов повторно проведено дополнительное исследование, в котором НБС воспроизводили путем перерезки животным левого седалищного нерва под эфирным наркозом.

Во 2-й серии опытов изучение динамики развития НБС у животных, подвергшихся киндлингу в течение 12 дней, с тяжестью судорог 1—2 балла (n=10), показало, что аутотомии выявлены на следующий день после операции у 1-го (10%) животного. Количество животных с аутотомией составило 5 (50%) из 10, а средняя выраженность аутотомии — 1,5 (1; 3) балла.

На 2-й день после операции аутотомия выявлена у 1-го (9,09%) из 11 животных контрольной группы, общее количество животных с аутотомией за все время наблюдения составило 3 (27,27%) из 11, а средняя выраженность аутотомии — 3 (1; 4) балла (см. рис. 3).

Таким образом, развитие НБС у животных, подвергшихся киндлингу в течение 12 дней, с тяжестью судорог 1—2 балла не отличалось от такового у контрольных животных по всем изучаемым показателям.

Изучение динамики развития НБС у животных, подвергшихся киндлингу в течение 27 дней, с тяжестью судорог 4—5 баллов (n=9) показало, что у опытных животных аутотомии появились на 13-й день после операции у 2-х (22,22%) из 9 животных, на 15-й день — у 4-х (44,44%) животных, а средняя выраженность аутотомии составила 4 (4; 4) и 3 (1,5; 4) баллов соответственно (рис. 4). Количество животных с аутотомией за все время наблюдения составило 5 (55,56%) из 9, а средняя выраженность аутотомии — 3 (2; 3) балла.

Рис. 4. Динамика развития невропатического болевого синдрома у крыс, подвергшихся киндлингу в течение 27 дней, с тяжестью судорог 4—5 балла, оцениваемая по числу животных с аутотомией конечности.

* — p=0,05 по сравнению с контрольными животными.

Fig. 4. Neuropathic pain syndrome in rats subjected to kindling for 27 days with seizure score 4—5, estimated by the number of animals with limb autotomy.

* — p=0.05 compared to the control animals.

У 3 (33,33%) из 9 контрольных животных с введением физиологического раствора в течение 27 дней аутотомии появились на 2-й день после операции. Средняя выраженность аутотомии составила 1 (1; 4) балл. На 3-й день наблюдения количество животных с аутотомией составило 4 (44,44%) из 9, а средняя выраженность аутотомии — 2,5 (1,5; 4) балла. Количество животных с аутотомией за все время наблюдения — 4 (44,44%) из 9, средняя выраженность аутотомии — 4 (2,5; 4) балла.

Таким образом, у двух животных, подвергшихся киндлингу в течение 27 дней, с тяжестью судорог 4—5 баллов аутотомии появились на 11 дней позже. С 15-го дня наблюдения количество животных с аутотомией, а также выраженность аутотомии не отличались от таковых у контрольных животных.

В дальнейшем у опытных животных с тяжестью судорог 4—5 баллов по сравнению с контрольными животными наблюдалась тенденция к увеличению количества животных с развитием аутотомии (см. рис. 2 и 4).

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что развитие НБС на ранней стадии киндлинга у опытных животных с тяжестью судорог 1—2 балла не отличалось от такового у контрольных животных. На поздних стадиях киндлинга животные с тяжестью судорог 4—5 баллов, подвергшиеся киндлингу в течение 24 и 27 дней, оказались более устойчивы к развитию НБС в первые 16 и 12 дней, соответственно, после операции по сравнению с контрольными животными.

Следует отметить, что в наших исследованиях перерезка седалищного нерва приводила к развитию болевого синдрома только у 27—57% животных. Клинические и экспериментальные данные также свидетельствуют о том, что невропатическая боль возникает не во всех случаях повреждения структур соматосенсорного анализатора и, следовательно, для развития НБС помимо повреждения нервной системы требуется ряд дополнительных условий, приводящих к дисфункции систем, регулирующих болевую чувствительность [16]. Как известно, развитие невропатической боли сопровождается комплексом структурных изменений на разных уровнях ноцицептивной системы. В этих условиях возникают устойчивая деполяризация нейронов и дефицит опиоидного и ГАМК-ергического торможения, в результате чего нарушаются межнейрональные взаимодействия, происходит растормаживание нейронов и формируется длительная самоподдерживающаяся их активность в виде центральной сенситизации.

Несмотря на широкое использование модели ПТЗ киндлинга, до сих пор нет полного описания последовательности патофизиологических изменений в этом процессе. Повышение судорожной активности мозга при киндлинге сопровождается нарушением функционирования многих систем, в том числе и ГАМК-ергической; в процесс вовлекаются различные участки ГАМК_А-Cl^–-ионофорного рецепторного комплекса (ГАМК_А-РК), играющего важную роль в деятельности антиэпилептической системы [17], предотвращающей и подавляющей эпилептическую активность.

Конвульсантное действие ПТЗ связывают в основном с ингибированием Cl^–-проводимости ГАМК_А-РК, т.е. с нарушением тормозных ГАМК-ергических механизмов [18]. Анализ некоторых особенностей дизрегуляции функцио-нальной активности ГАМК_А-РК показывает, что в процессе киндлинга происходит подавление функциональной активности системы ГАМК-ергического торможения в виде снижения как базального, так и мусцимолстимулируемого входа ³⁶Cl^– в синаптонейросомы коры головного мозга крыс, т.е. происходит значительное ослабление антиэпилептических механизмов [4, 11, 12]. В процессе киндлинга происходит не только постепенное повышение возбудимости мозга, но и увеличение активности тормозных механизмов. К ним можно отнести развитие тормозного постсинаптического потенциала (ТПСП), антагонизм иктальных и интериктальных разрядов, а также как кратковременные тормозные эффекты в виде невозможности развития судорожного приступа после очередного припадка, так и длительное (до 5 дней) торможение [17]. При киндлинге в различных регионах мозга может происходить как усиление, так и снижение эффективности тормозных ГАМК-ергических процессов. Очень важно, что в самой зоне мозга, подвергаемой электростимуляции (ЭС), например, при киндлинге гиппокампа (ЭС коллатаралей Шафера), происходит уменьшение мусцимолстимулируемой Cl^–-проводимости в области СА1-3 и увеличение в зубчатой извилине [19].

На модели коразолового киндлинга показана зависимость эффектов активации антиэпилептической системы от стадии развития киндлинга. Так, у животных с развившимся киндлингом ЭС зубчатого ядра мозжечка вызывала редукцию судорожных реакций, в то время как ЭС ядра в течение первых стадий киндлинга вызывала усиление судорог. По-видимому, эффекты антиэпилептической системы реализуются с участием различных структурно-функциональных уровней [20].

Известно, что киндлинг приводит к нарушениям метаболизма и высвобождения аминокислот, которые модулируют возбудимость мозга и играют важную роль в развитии судорог. Однако роль различных аминокислот в определенных структурах головного мозга в процессе киндлинга все еще остается неясной. Вероятно, что методологические различия проведения киндлинга и измерения уровня нейромедиаторов могут привести к противоречивым результатам, даже если используется один и тот же метод выборки. Это следует учитывать при сравнении различных исследований влияния судорог на уровни аминокислот в мозге. Так, исследование с использованием метода микродиализа показало, что внеклеточные концентрации глутамата, ГАМК, аланина и таурина повышены в гиппокампе киндлинговых крыс с тяжестью судорог 4—5 баллов [21]. Более позднее исследование этих же авторов, проведенное с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии у крыс, показало, что у животных с тяжестью судорог 1—2 балла на начальной стадии киндлинга (ПТЗ, внутрибрюшинно в субконвульсивной дозе 35 мг на 1 кг массы тела 3 раза неделю) наблюдалось увеличение уровня как возбуждающих (глутамат и аланин), так и ингибирующих (ГАМК и таурин) аминокислот в энторинальной коре. Повышенная концентрация глутамата и аланина выявлена в грушевидной коре. Значительное увеличение локальной концентрации ГАМК обнаружено в префронтальной коре, а в миндалине наблюдалось ее снижение. У животных на заключительной стадии киндлинга и с тяжестью судорог 4—5 баллов происходило снижение уровня глутамата в префронтальной и энторинальной коре и повышение в миндалине, прилежащем ядре и грушевидной коре, тогда как уровень ГАМК повышался в энторинальной коре. Содержание аланина увеличено в гиппокампе, миндалине, полосатом теле, прилежащем ядре и грушевидной коре. Концентрации таурина у животных с тяжестью судорог 4—5 баллов также повышена в миндалине, прилежащем ядре, энторинальной и грушевидной коре. Авторы полагают, что повышенная концентрация ингибирующих аминокислот, особенно в энторинальной коре, может представлять собой механизм обратной связи, который активируется во время киндлинга для поддержания баланса между возбуждающим и ингибирующим процессами в мозге. Это, вероятно, является одной из причин, по которой животные, подвергшиеся киндлингу, не проявляли состояния постоянной судорожной активности; повторные судороги возникали только после введения следующей дозы конвульсанта [22].

Исследования, проведенные на мышах, подвергшихся ПТЗ киндлингу, также показали неоднозначные изменения уровней возбуждающих и тормозных нейротрансмиттеров глутамата и ГАМК. ПТЗ в дозе 35 мг на 1 кг массы тела вводили внутрибрюшинно с интервалом 48±2 часа, всего сделано 17 инъекций. Выявлено, что у киндлинговых животных, получивших дополнительные инъекции ПТЗ на 5, 10, 15 и 20-й день после окончания киндлинга, соотношение уровней глутамата/ГАМК существенно снижалось в коре, гиппокампе, мозжечке и стволе мозга. При этом у животных, которые после окончания киндлинга в течение 20 дней не получали дополнительных инъекций ПТЗ, соотношение уровней глутамат/ГАМК было существенно выше по сравнению с контрольной группой. Снижение уровня норадреналина, дофамина и серотонина обнаружено в коре, гиппокампе, мозжечке и стволе мозга животных, подвергшихся киндлингу, по сравнению с группой контроля [23]. Авторы полагают, что повышение уровня глутамата в межприступный период, с одной стороны, приводит к их повторному возникновению, а с другой — к истощению глутамата. Последнее может быть причиной его пониженного уровня в гиппокампе и коре животных после окончания киндлинга.

Представленные данные свидетельствуют о том, что в процессе киндлинга в различных регионах мозга может происходить как усиление, так и снижение возбуждающих и тормозных процессов. Таким образом, когда мозг эпилептизирован, создается сложная мозаика функциональной гиперактивации, которая участвует в деятельности эпилептической системы.

Как известно, дисбаланс возбуждающих и тормозных нейротрансмиттеров может быть причиной гиперактивности коры головного мозга при развитии гиперальгезии и других болевых состояний [24, 25]. В развитии центральной сенситизации, лежащей в основе хронической невропатической боли, принимают участие различные механизмы, в частности, изменения глутаматергической нейротрансмиссии и потеря тонизирующего ингибирующего контроля, а именно дефицит глицин- и ГАМК-ергического торможения [26—30].

В исследованиях на крысах C. Watson (2016 г.) установил значительное повышение уровней возбуждающих нейротрансмиттеров глутамата и аспартата в инсуле коры у животных с механической аллодинией и тепловой гипер-альгезией, развившейся после лигирования правого седалищного нерва, по сравнению с контрольными ложно-оперированными животными. При этом увеличение эндогенных уровней глутамата и снижение уровней ГАМК или блокирование чувствительных к стрихнину глициновых рецепторов в инсулах коры животных контрольной группы приводило к существенному увеличению тепловой гиперальгезии и механической аллодинии [25]. Применение электроакупунктуры у крыс после лигирования седалищного нерва приводило к снижению механической аллодинии и термической гиперальгезии, которое, по мнению авторов, связано с увеличением экспрессии ГАМК_А-рецепторов в гиппокампе и периакведуктальном сером веществе, со снижением уровня возбуждающего нейротрансмиттера глутамата в гиппокампе и повышением уровня тормозного нейротрансмиттера ГАМК в периакведуктальном сером веществе [31]. Эти результаты и данные других исследований [27, 32] свидетельствуют о том, что нарушение баланса между возбуждающими и ингибирующими нейротрансмиттерами является ключевым в патогенезе как боли, так и эпилепсии.

Представленные исследования показывают, что уже на ранней стадии киндлинга у животных с тяжестью судорог 1—2 балла наблюдается изменение концентрации возбуждающих и тормозных нейромедиаторов [22]. Выявлено повышение уровня как возбуждающих (глутамат, аланин), так и тормозных аминокислот (ГАМК), т.е. происходит усиление и возбуждающих, и тормозных механизмов, которое не сопровождается развитием регуляторного дисбаланса, что, возможно, и является причиной отсутствия различий между контрольными животными и подвергшимися киндлингу животными с тяжестью судорог 1—2 балла. Кроме того, ранее нами показано, что уровень функциональной активности ГАМК_А-РК в этот период практически соответствует контрольным величинам [4, 12].

В процессе развития состояния повышенной судорожной активности мозга при киндлинге активируется антиэпилептическая система. В реализации эффектов антиэпилептической системы принимают участие эндогенные физиологически активные вещества различной природы. Автоматическим активатором антиэпилептической системы является и сама эпилептическая система, о чем свидетельствует наличие антиэпилептических веществ в ликворе животных, перенесших судороги [33]. В ликворе больных эпилепсией в период ремисссии также обнаруживаются вещества, обладающие антиэпилептическими свойствами. Вероятно, они поддерживают тоническую активность тормозных механизмов [34]. Важную роль в реализации антиэпилептических эффектов принимают участие и классические нейромедиаторы (ГАМК, НА, серотонин и др.) [21, 22, 35, 36]. Их концентрация в ликворе увеличивается при ЭС антиэпилептических структур мозжечка [20]. Увеличение активности антиэпилептической системы сдвигает баланс в сторону увеличения тормозных процессов, а это, в свою очередь, приводит к увеличению модулирующих ингибиторных влияний антиноцицептивной системы [37].

Заключение

Задержка развития невропатического болевого синдрома у животных с тяжестью судорог 4—5 баллов, подвергшихся киндлингу в течение 24 и 27 дней, может быть связана как с активацией антиноцицептивной системы под влиянием усиления антиэпилептических механизмов, так и с временным истощением нейротрансмиттера глутамата [21-23, 34-36]. В более позднем периоде компенсаторные механизмы ослабевают, что сопровождается увеличением числа подвергшихся киндлингу животных с невропатическим болевым синдромом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.