В компетенцию неврологов в настоящее время входит диагностика и лечение спондилогенных болевых синдромов. В реальной клинической практике на приеме невролога оказываются пациенты с болевыми синдромами другой локализации: с различными вариантами плечевой периартропатии, с эпикондилитами и др. В многочисленных работах имеется указание на спондилоартроз и фасеточный синдром как причины неспецифической боли в спине. Особое значение приобретает лечение хронических болевых синдромов у пациентов с сопутствующей патологией и у пациентов пожилого возраста.

Одним из подходов в данном случае является использование препаратов с хондропротективным механизмом действия. В частности, заслуживает внимания ряд международных и отечественных исследований, в которых получены данные об анальгезирующем действии, связанном с антицитокиновой активностью, препаратов хондроитина сульфата [1—4].

Данные об анальгетическом, структурно-модифицирующем действии, противовоспалительной активности и высокий профиль безопасности открывают новые перспективы применения препаратов хондроитина сульфата в терапии хронических болевых синдромов в неврологической практике.

Физиологическое значение хондроитина сульфата

Хондроитина сульфат наряду с гиалуроновой кислотой, дерматансульфатом и гепарином входит в состав гликозаминогликанов, которые, связываясь с белками, образуют молекулу протеогликанов. Вместе с волокнами коллагена и эластина протеогликаны образуют соединительнотканный матрикс (основное вещество) и входят в состав межклеточного вещества соединительной ткани костей, синовиальной жидкости, стекловидного тела и роговицы глаза [1].

Хондроитина сульфат вырабатывается хрящевой тканью суставов, входит в состав синовиальной жидкости, стимулируя синтез гиалуроновой кислоты. Нехватка хондроитина сульфата ухудшает качество синовиальной жидкости, снижает трофическое обеспечение соединительнотканных структур — хряща, сухожилий, связок. Важным свойством хондроитина сульфата является его способность угнетать действие специфических ферментов, разрушающих соединительную ткань, в том числе лизосомальных ферментов, высвобождающихся в результате разрушения хондроцитов (это эластаза, пептидаза, катепсин, интерлейкин-1 и др.). Кроме этого, хондроитина сульфат инициирует механизмы фиксации серы в процессе синтеза хондроитинсерной кислоты, способствуя отложению Ca²⁺ в костях и замедлению резорбции костной ткани [5].

Особенностью хондроитина сульфата среди протеогликанов является его способность сохранять воду в толще хряща в виде водных полостей, создающих хорошую амортизацию и поглощающих удары, что в итоге повышает прочность соединительной ткани.

Патогенетическое обоснование использования хондроитина сульфата в лечении остеоартроза

Обратить внимание на особые свойства хондроитина сульфата позволили полученные при аутопсии данные о снижении уровня хондроитина сульфата у больных остеоартритом, которое коррелировало с тяжестью поражения суставов. В дальнейшем была сформирована гипотеза локального дефицита этого субстрата при остеоартрите [1].

В настоящее время хондроитина сульфат относится к группе симптоматических препаратов замедленного действия для лечения остеоартрита (symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis — SYSADOA). В ходе различных экспериментальных исследований показано многообразие эффектов хондроитина сульфата, а именно: значительное уменьшение апоптоза хондроцитов, предотвращение транслокации NF-κB и угнетение сигнального пути MAPK через p38 и ERK1/2 [6]. Показано, что добавление хондроитина сульфата увеличивало продукцию компонентов матрикса хряща [7, 8]. При этом хондроитина сульфат способен ингибировать матриксные металлопротеиназы (ММП), включая ММП-1, ММП-3, ММП-13, которые вызывают костно-хрящевую дегенерацию [9].

Получены данные о противовоспалительном эффекте хондроитина сульфата. Воспаление — это многокаскадный процесс, опосредованный клетками иммунной системы. Во время этого процесса происходит ряд иммунопатологических изменений, включая гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкин-1β (ИЛ-1β), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерферон-γ (ИФ-γ), оксид азота (NO), а также протеолитических ферментов — каспаз, которые индуцируют апоптоз клеток [10]. В хондроцитах ИЛ-1β связывается с рецепторами на клеточной мембране и активирует сигнальные пути ERK1/2 и p38MAPK. Это приводит к высвобождению центрального звена воспаления — транскрипционного фактора NF-κB. Было доказано, что хондроитина сульфат уменьшает активацию ERK1/2 и p38MAPK и одновременно NF-κB [11].

В механизмах хронификации боли большое значение играет системное воспаление, сопровождающееся изменением нейроиммунного баланса и образованием провоспалительных цитокинов [12]. Известно, что многие возрастные заболевания, включая патологию опорно-двигательного аппарата, связаны с хроническим воспалительным процессом. С этим связано появление в клинической практике термина inflammaging. Показано, что хондропротекторы способны снижать уровень провоспалительных цитокинов в крови, таких как ИЛ-6, С-реактивный белок, и активировать выработку противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) в синовиальной мембране. Блокирование ИЛ-1β способствует ингибированию воспалительных ферментов, таких как синтетаза оксида азота и циклооксигеназа-2 [13—15].

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном в Европе, получены данные о том, что хондроитина сульфат в комбинации с глюкозамина гидрохлоридом имели сравнимую с целекоксибом эффективность в уменьшении болевого синдрома и функциональных нарушений через 6 мес приема у пациентов с болевой формой остеоартрита коленных суставов [16]. Анальгетический эффект хондроитина сульфата подтвержден в мультицентровом рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании, проведенном в 2018 г. в Японии [17]. Кокрейновский обзор 43 рандомизированных исследований, включающих 9110 участников (4962 пациентов, принимавших хондроитина сульфат, и 4148 пациентов, получавших плацебо), показал, что хондроитина сульфат (отдельно или в комбинации с глюкозамином) лучше, чем плацебо, уменьшал боль у пациентов с остеоартритом в краткосрочных исследованиях, а также имел более низкий риск серьезных нежелательных явлений по сравнению с контролем [18]. По результатам 24-месячного исследования, проведенного в Канаде, получены данные, что длительное применение комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина достоверно улучшает структурно-морфологические параметры, измеренные с помощью количественной магнитно-резонансной томографии, уменьшает динамику сужения суставной щели и снижения объема хряща у пациентов с остеоартритом [19]. Показано положительное влияние хондроитина сульфата на структурные изменения, происходящие в субхондральной кости [20].

Использование хондроитина сульфата в лечении поясничных болевых синдромов

Данные об эффективности хондроитина сульфата, полученные в экспериментальных и клинических исследованиях, являются основанием для лечения спондилогенных болевых синдромов. Чаще объектом для исследования является спондилоартроз, который рассматривается как частый источник болей, особенно у пожилых пациентов [21]. Спондилоартроз — одна из форм остеоартроза, представляющего собой гетерогенную форму заболеваний, различных по клинической картине и исходам, в основе которых лежит поражение всех составляющих элементов фасеточных суставов — хряща, субхондральной кости, связок, капсулы и периартикулярных мышц.

Спондилоартроз может развиваться изолированно, но значительно чаще он формируется на фоне дегенерации межпозвонковых дисков, приводящей к повышению нагрузки на фасеточные суставы и их хронической травматизации. Как и поражение дисков, спондилоартроз чаще наблюдается у пожилых пациентов, но может развиваться и у лиц молодого возраста, чему способствуют наследственная предрасположенность, врожденные аномалии, травмы позвоночника, гипермобильность позвоночно-двигательных сегментов, избыточная масса тела [22—24].

Следует обратить внимание, что и при заболеваниях межпозвонковых дисков дегенеративные процессы и формирование воспалительной реакции протекают по общим с остеоартритом механизмам, что определяет возможность единого патогенетического подхода к лечению остеоартрита и хронической боли в нижней части спины [21].

Известно, что хрящевые клетки — самые важные участки метаболической активности в диске. Они синтезируют свой собственный органический матрикс, состоящий из коллагена и мукополисахаридно-протеинового комплекса. По направлению от фиброзного кольца к пульпозному ядру количество органического матрикса, в состав которого входят гиалуроновая кислота, хондроитина сульфат и гепарин, повышается. Именно эти макромолекулы связывают большую часть жидкого содержимого межпозвонкового диска и придают матриксу эластичность и вязкость благодаря своей способности связывать большие количества воды.

Биосинтез макромолекулярных групп в межпозвонковом диске не единовременное событие, а результат постоянной деятельности клеток. Внеклеточные структуры со временем разрушаются и должны постоянно пополняться. В норме между синтезом макромолекул и деполимеризацией поддерживается равновесие. Период биологического полураспада хондроитина сульфата составляет 7—16 дней, гиалуроновой кислоты — 2—4 дня [25].

Биосинтез и распад внеклеточных структурных элементов межпозвонковых дисков возможен лишь при условии регулярного обмена биохимических веществ. В условиях дефицита питания клетки диска производят макромолекулы в меньшем количестве и ниже качеством.

Мукополисахариды и другие макромолекулы синтезируются частично внутри клеток, частично вне клеток. В пульпозном ядре межпозвонкового диска содержится большое количество хондроитина сульфата, который поддерживает водный баланс и препятствует развитию патологических процессов иннервации и васкуляризации диска. В здоровом диске нервные волокна и кровеносные сосуды ограничены внешним краем фиброзного кольца. В процессе дегенерации межпозвонкового диска коллагеновый матрикс диска разрушается, концентрация протеогликанов хондроитина сульфата уменьшается, развивается дегидратация и снижение высоты диска. Прогрессирование этого процесса может приводить к повреждению и разрыву фиброзного кольца. В условиях дефицита хондроитина сульфата прекращается его нейроингибиторное действие, что сопровождается увеличением секреции в клетках поврежденного диска нейротрофического и проангиогенного факторов, запускаются процессы патологической иннервации и васкуляризации диска, являющиеся ключевыми причинами развития дискогенного болевого синдрома [26]. Имеются единичные работы о влиянии хондроитина сульфата на ангиогенез и воспалительный процесс в синовиальной оболочке. Показано, что хондроитина сульфат влияет на выработку синовиальными фибробластами проангиогенных и антиангиогенных факторов в пораженной синовиальной мембране и способен восстанавливать баланс между ними [27—29].

Интересными и перспективными представляются исследования о возможности применения хондроитина сульфата у пациентов с болевыми синдромами в области позвоночника. В ряде клинических исследований получены данные об эффективности препаратов SYSADOA в терапии неспецифической боли в нижней части спины [30—33].

В ряде исследований обнаружено нейропротективное действие хондроитина сульфата. Протеогликаны хондроитина — важные модуляторы в центральной нервной системе, оказывающие влияние на аксональный транспорт и нейрональную пластичность [34, 35]. Это позволяет предположить возможность нейромодуляции боли на фоне терапии хондроитина сульфатом.

Хондроитина сульфат влияет на развитие катаболического воспаления посредством уменьшения образования циклооксигеназы-2 и матриксной простагландин-Е₂-синтетазы, молекул адгезии (необходимых для активации макрофагов), уменьшения образования гиалуронидазы и матриксных металлопротеиназ (ММП-1, ММП-3, ММП-13, ММП-16 и ММП-24), а также стимуляции синтеза естественного регулятора ММП — их тканевого ингибитора [36]. Хорошо известно, что хроническая боль в нижней части спины часто связана с остеоартрозом фасеточных и крестцово-подвздошных суставов. Отмечается, что хондроитина сульфат эффективен в лечении неспецифической боли на фоне фасеточного синдрома, что подтверждается его анальгезирующим и противовоспалительным эффектами, также он способствует улучшению структуры хрящевой ткани [37].

По результатам проведенного сравнительного исследования введения хондроитина сульфата в сочетании с 0,25% раствором новокаина паравертебрально пациентам с умеренно выраженным болевым синдромом получен более ранний анальгетический эффект и улучшение функциональных показателей по сравнению с традиционным, внутримышечным введением препарата [38].

Заслуживающими интереса представляются результаты проспективного экспериментального пилотного клинического исследования, проведенного R. Klein и соавт. [39], в котором раствор хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида вводился непосредственно в межпозвонковый диск. Были обследованы 36 пациентов в возрасте от 27 до 62 лет (в среднем 46,5 года), страдающих от длительной (около 8 лет) хронической боли в спине, не поддающейся консервативному и физиотерапевтическому лечению. Проводились внутридисковые инъекции 1—2 мл раствора, содержащего 0,5% хондроитина сульфата и 20% глюкозамина гидрохлорида. Кроме того, проводились инъекции глюкозамина гидрохлорида в дугоотросчатые суставы. В результате терапии у 17 из 30 пациентов отмечалось снижение болевого синдрома по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) на 76% по сравнению с исходным уровнем, а улучшение качества жизни и трудоспособности — на 72%. У 13 пациентов, напротив, отмечался минимальный ответ на терапию — со средним снижением болевого синдрома по ВАШ на 14% и улучшением качества жизни на 8%.

Безопасность терапии

Вопросы безопасности применения в лечении фасеточного синдрома (спондилоартроза) особенно актуальны у пациентов пожилого возраста, которые часто страдают заболеваниями, требующими применения антикоагулянтной и двойной антиагрегантной терапии (мерцательная аритмия, острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, состояния после стентирования коронарных и сонных артерий). Терапия этих заболеваний несовместима с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). Следует также учитывать неблагоприятное влияние на хрящевую ткань таких НПВС, как индометацин, пироксикам, напроксен.

Следует отметить положительное влияние хондроитина сульфата на течение соматических заболеваний. В когортном исследовании NHAMES с включением 16 686 участников, которое проводилось одновременно в США и Великобритании, получены данные, что регулярное применение глюкозамина/хондроитина сульфата, вероятно, в значительной степени снижает смертность от разных причин и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. В результате длительного применения хондроитина сульфата может наблюдаться улучшение показателей липидного спектра крови и снижение массы тела [40].

В нашей стране широко распространены препараты хондроитина сульфата, а также его фиксированные комбинации с глюкозамином в виде различных лекарственных форм, таких как ампулы, капсулы, гель, под различными торговыми марками. Заявленная производителем биоэквивалентность для перорального применения составляет 12—15%, что значительно ниже биодоступности препаратов для внутримышечного введения.

Учитывая особенности фармакокинетики и уменьшение биодоступности препарата при пероральном приеме, целесообразно использование парентеральных форм препаратов хондроитина сульфата [41]. На отечественном рынке доступен инъектран — качественный препарат хондроитина сульфата для парентерального применения, эффективность и безопасность которого подтверждена в рандомизированных клинических исследованиях [42], он производится с эталонной субстанцией Bioibérica (Испания) и содержит хондроитина сульфат натрия — кислый мукополисахарид из хрящевой ткани трахей крупного рогатого скота. Фармакологическая группа — корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани. В отличие от аналогов инъектран содержит нейтральный консервант метилпарагидроксибензоат, который исключает жжение и раздражение в месте введения, обусловленные воздействием бензилового спирта [43].

Таким образом, имеющиеся работы, связанные с внутримышечным введением хондроитина сульфата, демонстрируют его эффективность и безопасность [42, 44—46] как при лечении остеоартроза, так и при лечении боли в нижней части спины, фасеточного синдрома. Следует обратить внимание на повышение биоэквивалентности препарата при внутримышечном введении по сравнению с пероральным приемом.

Необходимо дополнительное проведение исследований по изучению эффективности включения хондроитина сульфата в комплексную терапию болевых синдромов, связанных с дегенеративными и воспалительными изменениями опорно-двигательной системы. Применение хондроитина сульфата для лечения болевых синдромов в неврологической практике позволит сократить количество и длительность приема НПВП и уменьшить риски развития побочных эффектов.

Исследование проведено при поддержке ООО «МКНТ Импорт».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.