По данным мировой статистики, головные боли (ГБ) широко распространены и приводят к значительным ограничениям у лиц, страдающих ими [1—2]. Гарвардская медицинская школа утверждает, что насчитывается более 300 типов ГБ, но только около 10% имеют известную причину [3]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 50—75% взрослых в возрасте 18—65 лет за последний год испытывали ГБ [4]. Основополагающую роль при постановке диагноза и в выборе тактики лечения пациентов с ГБ имеет Международная классификация головной боли (МКГБ). В России она стала широко использоваться со второй версии (МКГБ-2, 2003 г.), когда был сформулирован и адаптирован русскоязычный перевод. В 2018 г. принята третья версия (МКГБ-3), которая в настоящее время используется в практической и научной деятельности. Согласно данным МКГБ-3, все ГБ делятся на первичные, вторичные и краниальные невралгии [5]. Считается, что у 95% пациентов ГБ носит первичный характер и наиболее частой (30—78%) клинической формой является ГБ напряжения (ГБН) [6, 7]. Самым распространенным (40—44%) сосудистым заболеванием взрослого населения Европы и России, при котором пациенты предъявляют жалобы на ГБ, является артериальная гипертензия (АГ) [8, 9]. Внимание экспертного сообщества фокусируется на вопросах ранней диагностики и снижения риска АГ, а маскированная АГ (МАГ) относится к клиническому варианту эссенциальной АГ, при которой среднесуточное амбулаторное артериальное давление (АД) составляет >130/80 мм рт.ст., и/или среднедневное АД — >135/85 мм рт.ст., и/или средненочное АД — >120/70 мм рт.ст. при нормальном уровне клинического АД. Ряд авторов выделяют гемодинамические фенотипы МАГ: изолированную систолическую МАГ (ИСМАГ); изолированную диастолическую МАГ (ИДМАГ); систолодиастолическую МАГ (СДМАГ) [10]. ГБ при АГ носят разноплановый характер и принципиально отличаются от ГБ при ГБН [11]. Возникновение ГБ при АГ часто связывают с повышенными цифрами АД [12]. В то же время существует точка зрения, что это клиническое проявление ГБН у коморбидного пациента [13]. Есть мнение, что ГБ является результатом функциональных изменений церебральной системы, нейромедиаторов, контролирующих боль, а нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) играет важную роль в регуляции этих процессов [14]. Психоэмоциональные расстройства (тревога, депрессия) вызывают нейротрофические изменения в головном мозге, в том числе в отношении BDNF, уровень которого снижается [15, 16]. Есть исследования, указывающие, что BDNF играет важную роль в регуляции нейрональной пластичности [17]. Кроме того, он задействован в патофизиологии ряда неврологических и психических заболеваний, таких как депрессия, посттравматическое стрессовое расстройство и хроническая боль [15]. Имеются сведения, что BDNF может проникать через гематоэнцефалический барьер [18]. Для определения уровня BDNF часто исследуют сыворотку крови, так как в опытах на свиньях и грызунах выявлена положительная корреляционная связь уровня BDNF в головном мозге и периферической крови [19]. Связь уровня нейротрофических факторов и первичных цефалгий продолжает изучаться, в частности при кластерной ГБ и мигрени [20]. В то же время влияние уровня BDNF на выраженность ГБ у пациентов с ГБН и МАГ изучено недостаточно.

Цель исследования — изучить клинические особенности головной боли и роль уровня нейротрофического фактора головного мозга у пациентов молодого возраста с артериальной нормотензией и маскированной артериальной гипертензией.

Материал и методы

Обследованы 128 пациентов в возрасте от 18 до 44 лет (средний возраст 34,1±5,9 года), проходивших лечение в ФГКУ «1477 Военно-морской клинический госпиталь» Минобороны России (Владивосток) в 2017—2021 гг. Для постановки диагноза использовались критерии МКГБ-3 (2018 г.) и клинические рекомендации Российского кардиологического общества «Артериальная гипертензия у взрослых. 2016 г.».

Критерии включения: пациенты мужского и женского полов в возрасте от 18—44 лет, которые на момент первичного осмотра и в течение всей программы исследования не страдали другими сопутствующими заболеваниями, а клинические проявления заболевания соответствовали критериям МАГ или ГБН; весь период обследования пациенты не принимали антидепрессантов, гипотензивных, нейропротективных и ноотропных препаратов; присутствовали жалобы на ГБ; интенсивность ГБ не более 8 баллов по цифровой рейтинговой шкале (ЦРШ); согласие пациента на обследование. В группу контроля включены 30 человек с отсутствием жалоб на состояние здоровья, нормальным уровнем АД, диагноз: здоров.

Критерии исключения: наличие болевых синдромов другой локализации, острого или хронического соматического заболевания в стадии обострения, психического расстройства, органического неврологического заболевания, злоупотребления алкоголем и наркотическими веществами; отказ пациента от участия в исследовании.

Исследование одобрено комитетом по этике ДВФУ и выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. При включении в исследование от всех участников получено письменное информированное добровольное согласие.

Все включенные в исследование участники разделены на четыре группы: 1-я группа (группа контроля) — 30 пациентов (средний возраст 34,2±4,8 года), которые не предъявляли жалоб на состояние здоровья и у которых выявлен нормальный уровень АД (истинная нормотензия), диагноз: здоров; 2-я группа — 32 пациента (средний возраст 34,6±5,6 года), которые предъявляли жалобы на периодические ГБ, соответствующие критериям ГБН при наличии артериальной нормотензии; 3-я группа — 32 пациента (средний возраст 34,4±5,8 года), у которых диагностирована МАГ с повышенным систолическим АД (САД) и имелись жалобы на ГБ разнопланового характера; 4-я группа — 34 пациента (средний возраст 34,2±5,7 года), у которых диагностирована МАГ с повышенным диастолическим АД (ДАД) и имелись жалобы на ГБ разнопланового характера.

Для оценки интенсивности ГБ применялась ЦРШ. Диагностика маскированной АГ проводилась по результатам суточного мониторирования АД (СМАД) и мониторинга АД в домашних условиях с ведением дневника АД и дневника ГБ. Для оценки психологического состояния выполнялось нейропсихологическое тестирование с использованием шкал ситуативной (СТ) и личностной (ЛТ) тревожности Спилбергера—Ханина и шкалы депрессии Бека.

Методом иммуноферментного анализа (ИФА) оценивался уровень сывороточного BDNF в утренние часы, натощак, проводился забор крови из кубитальной вены в пробирку 10 мл, которая центрифугировалась при ускорении 1000 g в течение 20 мин. Аликвотированные образцы сохранялись при температуре –80 °C до 3 мес, и по мере накопления проводилось исследование методом ИФА с применением реактивов ELISA Kit (США).

СМАД оценивали по стандартной методике в соответствии с международными рекомендациями. Для проведения СМАД использовали портативное устройство BPLab V.05.02.00 (Россия) с измерениями АД в фазу декомпрессии осциллометрическим методом. Мониторинг начинали в 9—10 ч утра, интервалы между измерениями составляли 15 мин днем и 30 мин ночью. Анализировали следующие показатели: средний уровень САД и ДАД за сутки, день и ночь. За нормативные значения принимали общепринятые показатели у здоровых лиц.

Статистическая обработка данных выполнялась с помощью описательных статистик (медиана (Me) и ее 95% доверительный интервал (ДИ)), непараметрического теста Манна—Уитни, коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Все показатели СМАД согласно тесту Шапиро—Уилка имели близкое к нормальному распределение. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Обработка данных выполнялась на языке R в среде RStudio.

Анализ и интерпретация данных выполнены при частичной финансовой поддержке гранта РФФИ в рамках научных проектов 19-29-01077.

Результаты

Всем обследованным проводилось СМАД. По результатам СМАД у 62 (48,4%) пациентов выявлен нормальный уровень офисного АД — истинная нормотензия. Все пациенты с истинной нормотензией по результатам СМАД вошли в 1-ю и 2-ю группы: в 1-й группе, состоящей из 30 (23,4%) человек, у пациентов жалоб на состояние здоровья не было, они проходили диспансерное обследование, окончательный диагноз: здоров (данная группа включена в исследование как группа контроля), а во 2-й группе, состоящей из 32 (25,0%) человек, пациенты предъявляли жалобы на головные боли частотой от 5 до 12 эпизодов в месяц.

У 66 (51,6%) пациентов по результатам СМАД выявлена МАГ. Нами отмечено, что у части больных повышалось преимущественно САД, а у части — ДАД. Поэтому, ориентируясь на преимущественное повышение САД или ДАД, по гемодинамическому фенотипу мы разделили указанных пациентов на две группы: 3-я группа — 32 (25,0%) пациента с ИСМАГ и 4-я группа — 34 (26,6%) пациента с ИДМАГ. Верификацию гемодинамических фенотипов осуществляли с использованием комбинации современных методов обработки биомедицинских данных (UMAP и DBSCAN), что позволило с высокой точностью (индекс Дэвиса—Болдина 0,72) выделить два кластера МАГ: ИСМАГ — 32 (48,5%) и ИДМАГ — 35 (51,5%) (табл. 1).

Таблица 1. Показатели СМАД у лиц с нормальным АД, МАГ

Примечание. Данные представлены в виде медианы и 95% доверительного интервала; АД — артериальное давление; САД — систолическое АД; ДАД — диастолическое АД; МАГ — маскированная артериальная гипертензия; СМАД — суточное мониторирование АД; ИСМАГ — изолированная систолическая МАГ; ИДМАГ — изолированная диастолическая МАГ; ЭЧГБН — эпизодическая частая головная боль напряжения; p₀ — для различий показателей между группами МАГ и нормального АД.

У пациентов 2-й группы (32 человека, из них 11 (34,4%) мужчин и 21 (65,6%) женщина) продолжительность заболевания составила 3,2±1,3 года. Среднее количество болевых эпизодов — 8,4±3,9. Средняя продолжительность болевого приступа — 7,9±4,5 ч. Интенсивность ГБ по ЦРШ — 5,6±1,6 балла. При этом 28 (78,1%) пациентов связывали боль с психоэмоциональным напряжением. Цефалгия была двусторонняя, давящего, сжимающего характера, по типу «обруча», «шлема», преимущественно с вовлечением лобной, височной, теменной областей. У 7 (21,9%) человек выявлены напряжение и болезненность перикраниальных мышц. Пациенты данной группы отрицали связь ГБ с психоэмоциональными факторами и считали, что она возникает после продолжительного статического мышечного напряжения — продолжительной работы за компьютером или после сна (в утренние часы). Жалоб на тошноту, рвоту, головокружение не было. Уровень ЛТ по шкале Спилбергера—Ханина составил 45,4±5,3 балла, что соответствует высокому уровню. СТ — 37,4±4,3 балла, что соответствует среднему уровню. Уровень депрессии по шкале Бека — 12,9±1,1 балла, т.е. депрессия легкой степени выраженности.

У пациентов 3-й группы (32 человека, из них 19 (59,4%) мужчин и 13 (40,6%) женщин) продолжительность заболевания составила 2,8±1,3 года. Среднее количество болевых эпизодов в месяц — 9,4±3,8. Средняя продолжительность болевого приступа — 13,2±5,8 ч. Интенсивность ГБ по ЦРШ — 6,5±1,4 балла. При наличии жалоб, характерных для ГБН, пациенты дополнительно предъявляли жалобы разнопланового характера. Так, 23 (71,8%) пациента характеризовали ГБ как пульсирующую, 15 (46,9%) — указывали на жар и онемение лица, 10 (31,3%) — отмечали неустойчивость при ходьбе, 9 (28,1%) — снижение концентрации внимания, 7 (21,9%) — головокружение несистемного характера, 7 (21,9%) — легкую тошноту, 5 (16,1%) — чувство дурноты. Напряжение и болезненность перикраниальных мышц, возникающие после продолжительных статических нагрузок, выявлены у 4 (12,5%) пациентов. Среднее количество жалоб у 1 пациента данной группы составило 2,2. По шкале Спилбергера—Ханина диагностировался средний уровень ЛТ (39,4±4,5 балла) и высокий уровень СТ (47,5±4,7 балла). Уровень депрессии по шкале Бека — 13,8±1,2 балла, т.е. депрессия легкой степени выраженности.

У пациентов 4-й группы (34 человека, из них 15 (44,1%) мужчин и 19 (55,9%) женщин) продолжительность заболевания составила 3,3±1,1 года. Среднее количество эпизодов ГБ — 12±1,7. Средняя продолжительность болевого приступа — 22,3±6,8 ч. Интенсивность ГБ по ЦРШ — 6,1±1,4 балла. У 22 (62,9%) пациентов возникала тяжесть в голове, у 13 (37,1%) — тяжесть в затылочной области, 11 (31,4%) — отметили неустойчивость при ходьбе, 8 (22,9%) — общую слабость, 7 (20,0%) — замедленную реакцию, 6 (17,1%) — тошноту, 5 (14,3%) — чувство дурноты. Напряжение и болезненность перикраниальных мышц выявлено у 5 (14,7%) пациентов. Среднее количество жалоб в данной группе составило 2,1. У пациентов этой группы уровень ЛТ по шкале Спилбергера—Ханина составил 48,6±5,8 балла, СТ — 46,4±3,1 балла, оба показателя соответствуют высокому уровню. Уровень депрессии по шкале Бека — 19,1±1,2 балла, т.е. депрессия умеренной степени выраженности. Уровень тревожно-депрессивной симптоматики представлен в табл. 2.

Таблица 2. Уровень тревожно-депрессивной симптоматики у пациентов всех групп

Примечание. * — p<0,01 — статистически значимые различия при сравнении с группой контроля.

У обследуемых 1-й группы уровень сывороточного BDNF составил 11,6±2 нг/мл. При этом жалобы на состояние здоровья и тревожно-депрессивная симптоматика отсутствовали. Во 2-й группе средний показатель сывороточного BDNF составил 9,2±1,8 нг/мл, в 3-й группе — 8,2±2,9 нг/мл, в 4-й группе — 5,5±1,7 нг/мл. Таким образом, у пациентов 2-й и 3-й групп средний уровень сывороточного BDNF ниже, чем у пациентов 1-й группы, но значительно выше, чем у пациентов 4-й группы. Для пациентов 2-й и 3-й групп характерна легкая депрессия, в то время как для пациентов 4-й группы — умеренная депрессия. Уровень сывороточного BDNF представлен в табл. 3. Корреляция между уровнем сывороточного BDNF и выраженностью депрессии представлена на рисунке.

Таблица 3. Уровень BDNF в сыворотке крови у всех групп

Примечание. * — p<0,05; BDNF — мозговой нейротрофический фактор.

Уровень сывороточного BDNF в зависимости от выраженности депрессии по шкале Бека.

У пациентов 4-й группы по сравнению с контрольной группой при помощи коэффициента Спирмена выявлена обратная статистически значимая корреляционная связь (R= –0,63, p<0,05) между количеством баллов по шкале депрессии Бека и уровнем сывороточного BDNF. У пациентов 2-й и 3-й групп статистически достоверной корреляционной связи между уровнем депрессии и уровнем сывороточного BDNF при помощи коэффициента Спирмена не получено (R₂= –0,24, R₃= –0,37 p>0,05). У пациентов 4-й группы по шкале Спилбергера—Ханина ЛТ и СТ высокие и находятся в статистически обратной корреляционной связи с уровнем BDNF сыворотки крови (ЛТ R₄= –0,52/СТ R4= –0,49). У пациентов 2-й и 3-й групп ЛТ и СТ ниже, а уровень сывороточного BDNF выше, и статистически значимой обратной корреляционной связи не получено (ЛТ R₂= –0,24/СТ R₂= –0,17; ЛТ R₃= –0,16/СТ R₃= –0,26) (табл. 4).

Таблица 4. Корреляция между уровнем сывороточного BDNF и выраженностью тревожно-депрессивной симптоматики у пациентов всех групп

Примечание. * — p<0,05; BDNF — мозговой нейротрофический фактор.

Результаты проведенного исследования показали, что у 62 (48,9%) обследуемых выявлен нормальный уровень офисного АД — истинная нормотензия. Из них 51,6% (32 человека) предъявляли жалобы, соответствующие критериям эпизодической частой ГБН (ЭЧГБН), а 30 (48,4%) человек были здоровы. У 66 человек по результатам СМАД выявлена МАГ. Как уже было сказано выше, в зависимости от преимущественного повышения САД или ДАД пациенты по гемодинамическому фенотипу разделены на две группы: ИСМАГ и ИДМАГ. Обследованные этих групп наряду с жалобами, характерными для ГБН, предъявляли большое количество жалоб разнопланового характера. Так, пациенты с ИСМАГ дополнительно к жалобам, характерным для ГБН, указывали на периодически возникающие ГБ, которые они характеризовали как двусторонние пульсирующие, а также на жар и онемение лица, снижение концентрации внимания, головокружение несистемного характера, чувство дурноты. Пациенты с ИДМАГ дополнительно к жалобам, характерным для ГБН, предъявляли жалобы на тяжесть в голове, тяжесть в затылочной области, неустойчивость походки, общую слабость, замедленность реакций, которые также объединились под общим термином «головная боль».

У пациентов с МАГ часто жалобы возникали или усиливались после самостоятельного контрольного измерения АД, когда результаты измерения субъективно оценивались как повышенные цифры, что вызывало повышение СТ, а при частых и продолжительных эпизодах приводило к депрессивной симптоматике. Особенно это характерно для пациентов с ИДМАГ. Пациенты с ИСМАГ, чаще при контрольных измерениях и пульсирующем характере боли, диагностировали у себя псевдогипертонический криз и прибегали к приему гипотензивных препаратов.

Нами исследован уровень BDNF сывороточной крови у пациентов всех групп. При этом уровень BDNF в контрольной группе (в отсутствие жалоб и тревожно-депрессивной симптоматики) взят за норму. У пациентов с ЭЧГБН и пациентов с коморбидным состоянием ЭЧГБН и ИСМАГ уровень BDNF незначительно снижен. У пациентов с коморбидной патологией ГБН и ИДМАГ уровень BDNF достоверно ниже по сравнению с контрольной группой, но без достоверных различий со 2-й и 3-й группами.

Проведен анализ корреляционной связи между уровнем BDNF сыворотки периферической крови и выраженностью тревожно-депрессивной симптоматики у пациентов 1-й и 4-й групп. При помощи коэффициента Спирмена выявлена статистически значимая обратная корреляционная связь уровня сывороточного BDNF с выраженностью депрессии по шкале Бека (R=0,63, p<0,05), а также с уровнем ЛТ (R=0,52, p<0,05) и СТ (R=0,49, p<0,05) по шкале Спилберга—Ханина. У пациентов 2-й и 3-й групп статистически достоверной корреляционной связи уровня сывороточного BDNF с выраженностью депрессии и уровнем тревожности при помощи коэффициента Спирмена не получено (p<0,05). Можно полагать, что снижение уровня BDNF в сыворотке периферической крови — результат хронизации болевого процесса и дизрегуляции антиноцицептивной системы, а нейротрофический фактор вовлекается в патогенетические механизмы формирования и поддержания болевого синдрома.

Заключение

У пациентов с нормальным уровнем офисного АД (истинной нормотензией) ГБ соответствует характеру ГБН. Пациенты с МАГ предъявляли жалобы, характерные для ГБН, и дополнительно разноплановые жалобы, которые зависели от гемодинамического фенотипа МАГ и не соответствовали критериям ГБН. Уровень сывороточного BDNF у пациентов с ГБН и с коморбидной патологией ГБН и ИСМАГ снижается, но не имеет статистически значимой корреляционной связи с выраженностью депрессии, уровнем ЛТ и СТ.

У пациентов с коморбидной патологией ГБН и ИДМАГ уровень сывороточного BDNF достоверно снижен, а ЛТ и СТ по шкале Спилберга—Ханина имеют высокие показатели при умеренной депрессии по шкале Бека, что может свидетельствовать о дизрегуляции лимбико-ретикулярного комплекса, в частности антиноцицептивной системы.

Финансирование. Исследование выполнено при частичной финансовой поддержке гранта РФФИ в рамках научных проектов 19-29-01077.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.