Общие вопросы боли в спине
Неспецифическая боль в спине (НБС), или скелетно-мышечная боль (СМБ) в спине, представляет наиболее частую (до 90%) причину как острых [1], так и хронических болей в спине [2]. Согласно недавним данным ВОЗ, НБС и болью в шее страдают 570 и 222 млн человек в мире соответственно, что делает их ведущими причинами временной нетрудоспособности среди заболеваний костно-мышечной системы [3]. Согласно данным J. Hartvigsen и соавт., медианная распространенность НБС в течение 1 года составляет 37% мирового населения. Наиболее широко боль в спине распространена в странах с высоким доходом по сравнению со странами с низким и средним доходом [4]. Отмечено, что у 13—20% пациентов НБС принимает хроническое течение, что значительно снижает качество жизни пациентов и увеличивает экономическое бремя страдания, а рецидивы НБС наблюдаются в течение года у 1 из 3 пациентов [5, 6].
По данным Росстата, на 2020 г. в России было зафиксировано 17,6 млн жителей с болезнями костно-мышечной системы и соединительной ткани (XIII класс МКБ-10), в том числе 3,7 млн жителей с диагнозом, установленным впервые в жизни [7]. Пациенты, страдающие СМБ, составляют значительную долю лиц, обращающихся к врачам различных медицинских специальностей. Так, по данным опроса, проведенного в поликлиниках Москвы, из 1300 пациентов 24,9% обратились в связи с болью в спине [8]. В России и странах СНГ на приеме ревматолога эти пациенты составляют свыше 90%, невролога — 54,2%, травматолога — 60,0%, врача общей практики — 34,3% [9]. В России боль в спине занимает второе место по количеству дней нетрудоспособности среди всех болезней [10].
В качестве анатомической причины НБС выделяют поражение фасеточных суставов, дисфункцию или поражение крестцово-подвздошного сочленения, протрузию или экструзию межпозвонкового диска, миофасциальный или мышечно-тонический синдром, при этом во многих случаях имеется сочетание нескольких причин, и у большинства больных имеется миофасциальный синдром [11]. Выяснение конкретной анатомической причины боли не всегда возможно и чаще всего не является целесообразным в клинической практике при острой НБС, потому что требует существенной дополнительной нагрузки на систему здравоохранения, подготовленных специалистов и не влияет на исход заболевания, который в большинстве случаев благоприятен [1, 2, 11].
НБС определяется как дорсалгия, при локализации в шее как цервикалгия (боль в шее), в грудном отделе как торакалгия, в пояснице как люмбалгия, СМБ в виде миофасциального синдрома отмечается и у многих пациентов с дискогенной радикулопатией, или ишиасом [11]. Значительная роль в патогенезе НБС отводится мышечному спазму [9]. Дисфункция ноцицептивной и антиноцицептивной систем, которая развивается как результат периферической и центральной сенситизации, является важным фактором хронизации СМБ [12, 13].Эмоциональные расстройства (депрессия и тревога) и личностные особенности способствуют развитию хронической НБС [3, 11, 14, 15].
Подходы к терапии НБС внедрены в российскую и международную клиническую практику и закреплены в ряде согласительных документов.Так, под эгидой Российского межрегионального общества по изучению боли (РОИБ) разработаны междисциплинарный консенсус «Общие принципы лечения скелетно-мышечной боли» (2016 г.) и клинические рекомендации «Диагностика и лечение скелетно-мышечных (неспецифических) болей в нижней части спины» (2021 г.) [16, 17]. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются препаратами первой линии терапии НБС. В соответствии с клиническими рекомендациями 2021 г. НПВП и миорелаксанты центрального действия рекомендованы всем пациентам с острой НБС. Учитывая эффективность миорелаксантов для лечения НБС, рекомендация назначения миорелаксантов наряду с НПВП в первой линии терапии является оправданной.
Аналогичных позиций придерживаются Американская коллегия терапевтов, которая рекомендует НПВП и миорелаксанты центрального действия для лечения острой боли в спине, и Европейская рабочая группа по разработке рекомендаций по лечению острой НБС, которая говорит об использовании НПВП в качестве средств первой линии терапии и миорелаксантов в качестве препаратов второй линии [18, 19]. Российский междисциплинарный консенсус определяет также целевые показатели эффективности терапии СМБ: минимально значимым «ответом» считается уменьшение боли ≥20% от исходного уровня, хорошим «ответом» — уменьшение боли на ≥50% [16].
Миорелаксанты при лечении боли в спине
До недавнего времени миорелаксанты центрального действия в России были представлены 3 препаратами: баклофеном, тизанидином и толперизоном. Баклофен — производное гамма-аминомасляной кислоты, показан для лечения спастичности на фоне органических поражений центральной нервной системы (ЦНС) и не показан для лечения НБС, требует титрации дозы, а также имеет ряд побочных эффектов [20]. Тизанидин — агонист α2-адренорецепторов, показан для лечения мышечного спазма при НБС и боли в шее, а также для лечения спастичности при органических поражениях ЦНС. Тизанидин обладает узким терапевтическим диапазоном, требует тщательного подбора дозы и может вызывать ряд побочных реакций, таких как снижение артериального давления и синдром «отмены» [21]. Толперизон обеспечивает дозозависимую блокаду потенциалзависимых натриевых каналов ноцицептивных нейронов, уменьшая амплитуду и частоту потенциалов действия. Продемонстрирован ингибирующий эффект на потенциалзависимые кальциевые каналы, что позволяет предполагать, что толперизон может также подавлять высвобождение нейромедиаторов. Толперизон показан для лечения спастичности на фоне инсульта и для лечения миофасциального болевого синдрома (в том числе мышечного спазма при дорсопатиях) [22].
В 2022 г. в России для лечения болезненного патологически повышенного тонуса и спазма поперечнополосатой мускулатуры при дорсопатии, дорсалгии, цервикалгии, люмбалгии, торакалгии, ишиасе у взрослых и подростков в возрасте 15—18 лет зарегистрирован и выпущен в обращение лекарственный препарат Релоприм (МНН — циклобензаприн) [23]. Циклобензаприн был впервые одобрен в США в 1977 г. для краткосрочного (до 2—3 нед) применения в комплексной терапии мышечного спазма, связанного с острым скелетно-мышечным болевым синдромом, и прочно вошел в клиническую практику в США и некоторых странах Южной Европы [24].
Циклобензаприн структурно схож с амитриптилином и изначально разрабатывался как антидепрессант, однако в существенно больших дозах, чем сейчас используются в качестве миорелаксанта [25]. В отличие от других миорелаксантов центрального действия, циклобензаприн блокирует тоническое возбуждение α-мотонейронов, продуцируемое серотонинергическими нисходящими нейронами. Блокада 5-HT2-рецепторов является основным механизмом действия циклобензаприна как миорелаксанта [26].
Серотониновые рецепторы 5-HT2-подтипа, расположенные на телах и дендритах мотонейронов спинного мозга, опосредуют возбуждающее влияние нисходящей стволовой серотонинергической иннервации, а серотониновые рецепторы 5-HT1-типа — тормозные [27—31].
Циклобензаприн является неселективным антагонистом всего 5-HT2-подтипа серотониновых рецепторов, с аффинностью к 5-HT2A-, 5-HT2B- и 5-HT2C-рецептору 29, 154 и 57 нМ соответственно. Помимо этого, циклобензаприн может выступать в роли ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина с аффинностью к соответствующим белкам-переносчикам SERT и NET 108 и 36 нМ соответственно [32].
Циклобензаприн выступает одновременно в роли прямого конкурентного антагониста 5-HT2- и непрямого агониста 5-HT1-рецептора, снижая возбудимость мотонейронов спинного мозга в моно- и полисинаптических рефлексах. Показано, что циклобензаприн снижает тоническую активность как гамма (γ)-, так и альфа (α)-мотонейрона [33]. Таким образом, циклобензаприн устраняет локальный спазм скелетных мышц, возникающий в том числе в сочетании с болевым синдромом, не влияя на функцию мышц.
Циклобензаприн при лечении боли в спине
Показано, что блокада 5-HT2-рецепторов в стволе головного мозга повышает частоту разряда норадренергических нейронов голубого пятна [34, 35]. Нисходящие проекции голубого пятна устанавливают синаптические контакты на телах нейронов дорсального рога и посредством активации α2-адренорецепторов снижают высвобождение субстанции P [36, 37]. Таким образом, синергизм между блокадой 5-HT2-рецепторов и ингибированием захвата норадреналина определяет анальгетический потенциал циклобензаприна, продемонстрированный в эксперименте на животных [38, 39]. Было показано, что циклобензаприн в дозах, эквивалентных используемым у человека, обладает выраженной анальгетической активностью в моделях как острой боли с температурными раздражителями, так и нейропатической боли (перевязка седалищного нерва). В последнем случае было также показано, что циклобензаприн эффективно влияет на механизмы центральной сенситизации, предотвращая как острую, так и хроническую стресс-индуцированную гипералгезию. Таким образом, механизмы действия циклобензаприна обеспечивают миорелаксирующий эффект в отношении мышц с избыточно повышенным тонусом без влияния на функцию мышц, прямую анальгетическую активность, а также предотвращение центральной сенситизации.
В Кокрейновском обзоре результатов рандомизированных клинических исследований применения миорелаксантов при НБС M. Van Toulder и соавт. (2003) проанализированы данные 30 исследований. Было показано, что применение миорелаксантов, в том числе циклобензаприна, приводит к быстрому уменьшению боли у пациентов с острой болью в спине. Не было установлено, превосходят ли миорелаксанты по эффективности простые анальгетики или НПВП, ввиду отсутствия прямых сравнительных исследований этих препаратов [40].
По результатам метаанализа R. Browning и соавт. (2001) пациенты с болью в спине, получавшие циклобензаприн, почти в 5 раз чаще сообщали об улучшении симптомов к 14-му дню по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Величина эффекта была умеренной в отношении всех 5 оцениваемых показателей (локальная боль, мышечный спазм, болезненность при пальпации, диапазон движений и повседневная активность). Эффективность лечения по этим 5 симптомам была наибольшей в первые несколько дней лечения и снижалась после 1-й недели, поэтому циклобензаприн рекомендован для краткосрочного (до 2—3 нед) использования [41].
Российское регистрационное плацебо-контролируемое исследование циклобензаприна проводилось в группе из 240 пациентов с патологически повышенным тонусом и спазмом поперечнополосатой мускулатуры на фоне неспецифической боли в шее и нижней части спины. Пациентам назначался циклобензаприн в дозе 10 мг/сут или плацебо в течение 14 дней (рандомизация проводилась в соотношении 1:1), пациенты в режиме «по требованию» могли принимать НПВП — Ибупрофен в дозе до 1200 мг/сут. Показано, что доля пациентов с ответом на терапию циклобензаприном к концу 1-й недели лечения составила 56,7%, а к концу 2-й недели — 90%. Для сравнения в группе плацебо этот показатель составил 10 и 20% соответственно. Доля пациентов с самооценкой эффективности лечения по 5-балльной шкале как «Отлично», «Очень хорошо» и «Хорошо» к концу 1-й и 2-й недель в группе циклобензаприна составила 93,3 и 96,7% соответственно. В группе плацебо этот показатель составил 55 и 62,5% соответственно. В группе пациентов, получавших терапию циклобензаприном, отмечалась значительно меньшая, по сравнению с группой плацебо, потребность в приеме ибупрофена. Во всех случаях различия между циклобензаприном и плацебо были статистически значимы (p<0,0001). По аналогии с этим объективная оценка эффективности лечения, проводимая врачом-исследователем по 5-балльной шкале (оцененная как «Заметное улучшение» и «Умеренное улучшение»), в группе циклобензаприна к концу 2-й и 3-й недель составила 86,6 и 95% соответственно. В группе плацебо этот показатель составил 27,5 и 50% соответственно. Во всех случаях различия между циклобензаприном и плацебо также были статистически значимы (p<0,0001). В результате внутригрупповых сравнений выраженности болевого синдрома по опроснику Освестри отмечено снижение этого показателя с 36,54±9,91 баллов (День 0) до 3,88±5,89 баллов (День 14). Оценка выраженности боли по шкале Освестри в рамках исследования позволяет утверждать, что клинический ответ на лечение циклобензаприном соответствовал критериям «хорошего» клинического ответа (снижение оценки боли ≥50%). При оценке выраженности клинических симптомов заболевания (мышечного спазма, болезненности, ограничений в движении и повседневной активности) врачом-исследователем до начала лечения циклобензаприном и в конце 2-й недели терапии также отмечались значимые различия, что подтверждает положительную динамику исследуемых показателей при проведении терапии исследуемым препаратом. Во всех случаях различия между циклобензаприном и плацебо были статистически значимыми (p<0,0001) [42].
В ряде рандомизированных клинических исследований изучалась возможность применения циклобензаприна при фибромиалгии в дозах от 10 до 40 мг/сут. Эффективность циклобензаприна оценивали в ходе 12-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 120 пациентов. Среди пациентов, получавших плацебо, из-за недостаточной эффективности 52% выбыли из исследования. Для сравнения, в группе циклобензаприна этот показатель составлял 16%. Показатель выбывания из-за побочных реакций был одинаковым в обеих группах. Пациенты, принимавшие циклобензаприн, отмечали значительное снижение интенсивности боли и улучшение качества сна. Кроме того, наблюдалась тенденция к уменьшению усталости, однако не отмечалось влияния на утреннюю скованность. Регресс симптомов фибромиалгии характеризовался значительным снижением общего количества болезненных точек и напряженности мышц [43]. Эти результаты были подтверждены в недавнем клиническом исследовании (2021 г.) применения циклобензаприна в дозах от 2,8 до 5,6 мг у 503 пациентов с фибромиалгией: в результате лечения также отмечено снижение выраженности боли и улучшение качества сна, а также улучшение функциональной активности пациентов [44]. Циклобензаприн с умеренным уровнем доказательности был включен в рекомендации Европейского альянса ассоциаций ревматологов (EULAR) по лечению фибромиалгии [45].
Циклобензаприн в силу структурного сходства с трициклическими антидепрессантами может вызывать редкое, но тяжелое осложнение — серотониновый синдром, поэтому одновременный прием циклобензаприна с ингибиторами моноаминооксидаз (МАО) противопоказан, осторожность следует соблюдать при одновременном приеме с препаратами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, трициклических антидепрессантов, трамадолом, бупропионом, меперидином, верапамилом.
Наиболее типичными (частота ≥3% при приеме препарата циклобензаприна 5 мг и более) побочными реакциями, зарегистрированными при проведении клинических исследований циклобензаприна в дозировке 5 и 10 мг, являлись сонливость, сухость во рту, утомляемость, головная боль.
Частота развития нежелательных реакций носит дозозависимый характер. Частота развития сонливости на фоне применения циклобензаприна в дозе 5 мг 3 раза в день значительно снижалась по сравнению с приемом циклобензаприна в дозе 10 мг 3 раза в день. Частота нежелательных реакций в пострегистрационном исследовании применения циклобензаприна была значительно ниже частоты нежелательных реакций, зарегистрированной в рамках клинических исследований. Риск возникновения побочных реакций может быть увеличен у пациентов пожилого возраста и пациентов с печеночной недостаточностью. Данным группам пациентов следует назначать препарат в начальной дозе 5 мг с постепенным увеличением дозы [23, 24].
Таким образом, циклобензаприн является миорелаксантом центрального действия и широко применяется в мире для лечения НБС (дорсалгия, цервикалгия, торакалгия, люмбалгия), а также при дискогенной радикулопатии (ишиасе), сопровождающейся миофасциальным синдромом. Циклобензаприн имеет длительную историю применения в целом ряде стран, обширную доказательную базу клинической эффективности и хорошую переносимость. Миорелаксирующее действие циклобензаприна дополняется его собственным анальгетическим действием, связанным с потенцированием норадренергической нейротрансмиссии на уровне ствола головного мозга. Циклобензаприн способен влиять на механизмы центральной сенситизации, что важно для предотвращения хронизации боли. Обоснованно включение препаратов циклобензаприна в очередной пересмотр клинических рекомендаций по лечению НБС российских профессиональных ассоциаций.
Заключение
1. НБС представляет основную (до 90%) часть случаев болей в спине. Она может быть вызвана поражением фасеточных суставов, дисфункцией крестцово-подвздошного сочленения, экструзией межповонкового диска, миофасциальным синдромом, при этом во многих случаях имеется сочетание нескольких причин и у большинства больных имеется миофасциальный синдром, в патогенезе которого предполагается мышечный спазм.
2. Выяснение конкретной анатомической причины боли не всегда возможно, и это не рекомендуется в клинической практике при острой НБС, потому что не влияет на исход заболевания, который в большинстве случаев благоприятный.
3. Миорелаксанты центрального действия включены в зарубежные и отечественные клинические рекомендации по диагностике и лечению НБС.
4. Перечень миорелаксантов центрального действия для приема внутрь в России до недавнего времени был представлен тремя препаратами: баклофеном, тизанидином и толперизоном.
5. В 2022 г. в России зарегистрирован и выпущен в обращение лекарственный препарат Релоприм (МНН — Циклобензаприн). Циклобензаприн действует на уровне ствола мозга, эффективно снижая гиперактивность тонической скелетной мускулатуры и активность возбуждающих нейромедиаторов, вызывая снижение активности α- и γ-мотонейронов. Циклобензаприн обладает собственной анальгетической активностью за счет активации нисходящего ингибирующего влияния норадренергической и серотонинергической систем мозга на нейроны ноцицептивной системы спинного мозга. Циклобензаприн не действует непосредственно на скелетные мышцы или нервно-мышечные синапсы, что обеспечивает сохранение нормальной функции мышц и способствует поддержанию активности пациента, облегчает его реабилитацию и предотвращает хронизацию боли.
6. Циклобензаприн является одним из наиболее хорошо изученных миорелаксантов (в мировой научной литературе имеются описания более 20 рандомизированных клинических исследований циклобензаприна) и включен в ряд зарубежных клинических рекомендаций по лечению НБС. Циклобензаприн имеет благоприятный профиль безопасности, побочные реакции носят дозозависимый характер, а наиболее частыми являются сонливость, сухость во рту, головная боль, утомляемость.
7. Применение циклобензаприна может быть рекомендовано в комплексной терапии болевого синдрома наряду с НПВП или в режиме монотерапии при непереносимости или противопоказаниях к назначению НПВП у пациентов с НБС для уменьшения выраженности и продолжительности боли, ускорения реабилитации и профилактики хронизации боли.
8. Обоснованно включение циклобензаприна в очередной пересмотр клинических рекомендаций российских профессиональных ассоциаций по лечению НБС (дорсалгия, цервикалгия, торакалгия, любалгия), а также при дискогенной радикулопатии (ишиасе), сопровождающейся миофасциальным синдромом.