Введение
В начале XX века был синтезирован и активно внедрен в практику врачей-стоматологов прокаин, известный многим пациентам как новокаин. Долгое время он не имел альтернативы, однако низкая клиническая эффективность при проведении многих стоматологических манипуляций и высокая токсичность препарата привели к тому, что при появлении в конце Второй мировой войны лидокаина многие проблемы при работе со стоматологическими больными были разрешены [1, 2]. Несмотря на это, оставалась категория больных, у кого применение лидокаина было ограниченным ввиду его проаритмического эффекта и по ряду других причин, которые были частично нивелированы, созданием следующих анестетиков амидного ряда — мепивакаина, а затем артикаина, биодоступность в тканях которых составляет 100% вне зависимости от концентрации препарата и места его введения [1].
Ввиду того, что в работе врачам-стоматологам для выполнения манипуляций не требуется выключение чувствительности тканей челюстно-лицевой области на продолжительный период времени, как это необходимо при выполнении операций врачами общего профиля [1], основными анестетиками, которые сейчас используют врачи-стоматологи, являются препараты, содержащие лидокаин, артикаин и мепивакаин [3]. Лидокаин, являясь первым представителем амидной группы анестетиков, клинически более испытан в разных областях медицины [4], поэтому разрешен к применению у детей в возрасте от 1 года [5]. Для артикаина и мепивакиана в связи с отсутствием такой обширной доказательной базы возраст применения у детей ограничен — с 4 лет [5, 6]. Как правило, на данном этапе развития стоматологии в случаях ведения больных в возрасте, разрешенном для применения местных анестетиков (МА), большая часть специалистов отдают предпочтение артикаину, нежели лидокаину или мепивакаину. Это обусловлено их большей токсичностью [1], которая зависит не только от жирорастворимости МА, но и от их способности связываться с белками. Так, у лидокаина это 65%, а у мепивакаина — 75—78%, в то время как у артикаина это 95% [1, 7]. Поэтому у пациентов риск проявления токсичности анестетиков особенно возрастает при случайном введении их в системный кровоток [8, 9], а при наличии гипоальбуминемии, часто встречающейся при патологиях печени, сердца и почек, развивается быстрее [10, 11]. Итогом этого является большая распространенность артикаина при проведении местной анестезии в стоматологии [5, 7, 12—14].
За последние годы произошло увеличение количества торговых наименований МА, используемых в стоматологии для проведения местной анестезии. Среди этого многообразия выбор того или иного препарата может быть обусловлен разными факторами: его эффективностью и безопасностью с учетом особенностей общесоматического состояния пациента и конкретной стоматологической нозологии; относительно низкой закупочной ценой; заинтересованностью потенциального покупателя в получении скидок при приобретении других стоматологических товаров у конкретного продавца/магазина; активностью рекламной кампании производителя, направленной на повышение популярности продукции; другими причинами [12, 15—17]. Кроме этого, врачи-стоматологи обращают внимание и на то, что эффективность МА с одинаковыми действующими веществами in vivo тоже разная.
Цель данного исследования — определение причины вариабельности клинической эффективности МА, содержащих активные вещества — артикаин и эпинефрин, и обоснование показателей для их выбора в торговых наименованиях.
Материал и методы
В практической медицине используется большое количество лекарственных веществ, которые по химической природе являются солями слабых оснований. Проблема использования этих лекарственных веществ заключается в том, что они легко гидролизуются, переходя в неионизированное состояние, не растворимое в воде, что ограничивает срок их применения и меняет фармакокинетические параметры. Кроме того, в биосистемах при контакте с биосредами (такими как кровь, ликвор, межтканевая жидкость, цитозоль) у этих лекарственных веществ вследствие изменения показателя кислотности (pH) меняется соотношение между ионизированной и неионизированной формами. Большую роль в прогнозировании фармакокинетических параметров и безопасности лекарственных средств имеет оценка химической природы вещества, наличие вспомогательных веществ в составе конечной лекарственной формы [18, 19].
Для исследования были выбраны анестетики на основе артикаина, содержащие эпинефрин в разведении 1:100 000 или 1:200 000: «Артикаин-Бинергия», «Брилокаин», «Артикаин Инибса», «Ораблок», «Примакаин», «Септанест» с адреналином, «Убистезин» и «Ультракаин» с адреналином, по которым получены данные из их аналитических паспортов или из научной литературы [20].
В нашем эксперименте мы использовали математический подход для расчета соотношения ионизированной и неионизированной форм препаратов-анестетиков, находящихся в различных биожидкостях и тканях человека.
На основании pH растворов этих анестетиков и данных кислотности сред, встречаемых в стоматологии, рассчитаны средние величины их водородного показателя и процентный состав ионизированной и неионизированной форм анестетика с учетом, что константа ионизации (рКа) основания (в данном случае рКа артикаина равна 7,8) определяется на основании уравнения Дж. Кларка и Д.Д. Перрена:
pKa = pH + lg [BH+] / [B], (1)
где Ka — константа ионизации кислоты ВН+, сопряженной основанию В.
Откуда:
B = 100 / [1+10(pKa−pH)] (2)
По уравнению 2 были рассчитаны величины процента ионизации анестетиков в зависимости от значений pH и рКа.
По сведениям, взятым из инструкций по применению лекарственных препаратов, произведен анализ состава и роли вспомогательных веществ выбранных анестетиков на основании литературных источников, опубликованных российскими и зарубежными учеными за последние годы.
Результаты и обсуждение
МА, содержащие артикаин, являются по своей химической природе основаниями, которые, подвергаясь гидролизу, реализуют свой непосредственный эффект в зоне воздействия в виде обратимого нарушения возбуждения нервных клеток и прекращения болевой импульсации на определенный период времени, пролонгация которого зависит от дозы введенного искусственного адреналина.
Вспомогательные компоненты, входящие в состав МА, используются и для улучшения свойств, и для повышения стабильности местноанестезирующих растворов. При сопоставлении некоторых характеристик содержащих артикаин лекарственных форм местноанестизирующих веществ, в составе которых присутствует эпинефрин, выявлены разные значения pH растворов в зависимости от его концентрации, это объясняется тем, что адреналин по своей сути тоже является основанием, которое надо удерживать от гидролиза (табл. 1). Чем ниже pH в лекарственной форме содержащего артикаин препарата, тем больше, согласно математическому расчету по уравнению Дж. Кларка и Д.Д. Перрена, процент стабильной ионизированной формы МА.
Таблица 1. Изменение соотношения ионной и свободной форм местных анестетиков в зависимости от pH готового раствора
Характеристики МА | Торговое название МА | |||||||||||
Бинергия* | Бинергия** | Брилокаин** | Артикаин Инибса* | Артикаин Инибса** | Ораблок** | Примакаин** | Септанест* | Септанест** | Убистезин** | Ультракаин* | Ультракаин** | |
рКа артикаина | 7,8 | 7,8 | 7,8 | 7,8 | 7,8 | 7,8 | 7,8 | 7,8 | 7,8 | 7,8 | 7,8 | 7,8 |
рН анестетика | 4,42 | 5,13 | 3,01 | 4 | 3,7 | 3,9 | 3,64 | 5,06 | 5,2 | 3,98 | 3,58 | 3,41 |
[МА]+/[МА] | 99,96/0,04 | 99,79/0,21 | 100/0 | 99,98/0,02 | 99,99/0,01 | 99,99/0,01 | 99,99/0,01 | 99,82/0,18 | 99,75/0,25 | 99,98/0,02 | 99,99/0,01 | 100/0 |
Примечание. МА — местный анестетик; * — с эпинефрином 1:200 000; ** — с эпинефрином 1:100 000; [МА]+ — ионная форма местного анестетика; [МА] — свободная (неионная) форма местного анестетика; из аналитических паспортов — выделено зеленым цветом; по данным литературы — выделено желтым цветом.
Полный анализ состава вспомогательных веществ в содержащих артикаин анестетиках с добавлением эпинефрина 1:100 000 или 1:200 000 показал, что во всех местноанестезирующих препаратах присутствуют не только вещества, стабилизирующие синтетический адреналин (сульфиты, дисульфиты (синоним: пиросульфиты натрия)) (табл. 2). Роль каждого дополнительного компонента, входящего в состав препарата, отражена в табл. 3.
Таблица 2. Вспомогательные вещества, входящие в состав содержащих артикаин местных анестетиков
Вспомогательные вещества МА | Торговое название МА | |||||||||||
Бинергия* | Бинергия** | Брилокаин** | Артикаин Инибса* | Артикаин Инибса** | Ораблок** | Примакаин** | Септанест* | Септанест** | Убистезин** | Ультракаин* | Ультракаин** | |
Натрия сульфит | + | |||||||||||
Натрия дисульфит (натрия метабисульфит) | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||
Натрия пиросульфит | + | |||||||||||
Натрия хлорид | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
Трилон Б (ЭДТА) — динатрия эдетат | + | + | + | |||||||||
Натрия гидроксид | + | + | + | + | + | + | + | |||||
Хлористоводородная кислота | + | + | + | + | ||||||||
Лимонная кислота | + | + | ||||||||||
Вода для инъекций | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + |
Примечание. МА — местный анестетик; * — с эпинефрином 1:200 000; ** — с эпинефрином 1:100 000; (+) — присутствует.
Таблица 3. Роль вспомогательных веществ в составе инъекционных лекарственных форм анестетиков
№ | Название возможного вспомогательного вещества в составе анестетика | Химическая формула | Роль вспомогательного вещества |
1 | Натрия сульфит | Na2SO3 | Восстанавливающие АО — вещества, имеющие более низкий окислительно-восстановительный потенциал, чем ЛВ |
Консервант [22—24] | |||
2 | Натрия дисульфит | Na2S2O5 | Восстанавливающие АО — вещества, имеющие более низкий окислительно-восстановительный потенциал, чем ЛВ |
(натрия метабисульфит) | В воде гидролизуется и дает гидросульфит натрия | Химические вещества, тормозящие гидролитические процессы | |
См. п. 3 | Na2S2O5 + H2O = 2NaHSO3 | Консервант [22—24] | |
3 | Натрия пиросульфит | Na2S2O5 | Восстанавливающие АО — вещества, имеющие более низкий окислительно-восстановительный потенциал, чем ЛВ |
(синонимы: натрия бисульфит, натрия бисульфит, натрия метабисульфит) | В воде гидролизуется и дает натрия гидросульфит | Химические вещества, тормозящие гидролитические процессы | |
См. п. 2 | Na2S2O5 + H2O = 2NaHSO3 | Консервант [20, 21] | |
4 | Натрия хлорид | NaCl | Регулятор осмотического давления [24 —27] |
5 | ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кислота | Синергисты АО — вещества, собственное антиокислительное действие которых незначительно, но они способствуют усилению действия других АО | |
(синонимы: трилон Б, комплексон II) | Химические вещества, тормозящие гидролитические процессы | ||
Na2-ЭДТА | Хелатирующий агент | ||
(динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, динатрия эдетат, комплексон III) | (В фармацевтических технологиях применяют для усиления проницаемости лекарств через слизистые оболочки, в молекулярной биологии используется в растворах для хранения ДНК, т.к. ингибирует действие многих металлозависимых нуклеаз. В токсикологии используется как антидот) [22—24] | ||
6 | Натрия гидроксид | NaOH | Регулятор pH (защелачивающий компонент) |
Компоненты буферных систем | |||
Химические вещества, тормозящие гидролитические процессы (для солей слабых кислот и сильных оснований) [18, 19, 22—24] | |||
7 | Хлористоводородная кислота | HCl | Регуляторы pH (закисляющий компонент) |
Компонент буферных систем | |||
Химические вещества, тормозящие гидролитические процессы (для солей слабых оснований и сильных кислот) [18, 19, 22—24] | |||
8 | Лимонная кислота | Консервант | |
Регуляторы pH и компоненты буферных систем | |||
Синергисты АО — вещества, собственное антиокислительное действие которых незначительно, но они способствуют усилению действия других АО [22—24] | |||
9 | Вода для инъекций | H2O | Растворитель [18, 19] |
Примечание. ЛВ — лекарственное вещество; АО — антиокислители (антиоксиданты).
Сложность оценки эффективности того или иного местноанестезирующего препарата на основе артикаина заключается в том, что он труднопрогнозируемо гидролизуется: в организме при взаимодействии с биологическими жидкостями внутриклеточных и внеклеточных пространств, кровью, лимфой из-за их смешивания происходят локальные изменения pH в зоне введения анестетика и меняется соотношение между ионизированной и неионизированной формами [21].
Исходя из данных, отраженных в табл. 4, видно, что многие препараты-анестетики имеют близкие расчетные показатели ионизированной и неионизированной форм. При физиологическом значении pH среды вне воспалительного процесса наиболее высокие показатели содержания стабильной формы анестетика (более 99,5%) получены в порядке убывания у лекарственных форм МА: «Брилокаин», «Ультракаин**», «Ультракаин*», «Примакаин», «Артикаин Инибса**». При введении препаратов в зону, где потенциально pH среды ниже, что может наблюдаться не только при воспалительных процессах, но и на фоне чрезмерной работы жевательной группы мышц (патология прикуса, бруксизм), наиболее высокие показатели ионизированной формы анестетика (99,9% и более) выявлены в порядке убывания у препаратов: «Брилокаин», «Ультракаин**», «Ультракаин*», «Артикаин Инибса**», «Примакаин», «Ороблок», «Артикаин Инибса*», «Убистезин».
Таблица 4. Изменение соотношения ионной и свободной форм местных анестетиков в зависимости от pH раствора и зоны введения
Торговое название МА | Бинергия* | Бинергия** | Брилокаин** | Артикаин Инибса* | Артикаин Инибса** | Ораблок** | ||||||||||||||
рН зоны введения | ср. pH’ | [МА]+ | [МА] | ср. pH’ | [МА]+ | [МА] | ср. pH’ | [МА]+ | [МА] | ср. pH’ | [МА]+ | [МА] | ср. pH’ | [МА]+ | [МА] | ср. pH’ | [МА]+ | [МА] | ||
5,6 | 5,01 | 99,84 | 0,16 | 5,37 | 99,63 | 0,37 | 4,31 | 99,97 | 0,03 | 4,8 | 99,90 | 0,10 | 4,65 | 99,93 | 0,07 | 4,75 | 99,91 | 0,09 | ||
6,0 | 5,21 | 99,74 | 0,26 | 5,57 | 99,42 | 0,58 | 4,51 | 99,95 | 0,05 | 5 | 99,84 | 0,16 | 4,85 | 99,89 | 0,11 | 4,95 | 99,86 | 0,14 | ||
6,5 | 5,46 | 99,54 | 0,46 | 5,82 | 98,98 | 1,02 | 4,76 | 99,91 | 0,09 | 5,25 | 99,72 | 0,28 | 5,1 | 99,8 | 0,2 | 5,2 | 99,75 | 0,25 | ||
6,7 | 5,56 | 99,43 | 0,57 | 5,92 | 98,71 | 1,29 | 4,86 | 99,89 | 0,11 | 5,35 | 99,65 | 0,35 | 5,2 | 99,75 | 0,25 | 5,3 | 99,68 | 0,32 | ||
7,1 | 5,76 | 99,1 | 0,9 | 6,12 | 97,98 | 2,02 | 5,06 | 99,82 | 0,18 | 5,55 | 99,44 | 0,56 | 5,4 | 99,6 | 0,4 | 5,5 | 99,5 | 0,5 | ||
Торговое название МА | Примакаин** | Септанест* | Септанест** | Убистезин** | Ультракаин* | Ультракаин** | ||||||||||||||
рН зоны введения | ср. pH’ | [МА]+ | [МА] | ср. pH’ | [МА]+ | [МА] | ср. pH’ | [МА]+ | [МА] | ср. pH’ | [МА]+ | [МА] | ср. pH’ | [МА]+ | [МА] | ср. pH’ | [МА]+ | [МА] | ||
5,6 | 4,62 | 99,93 | 0,07 | 5,33 | 99,66 | 0,34 | 5,4 | 99,6 | 0,4 | 4,79 | 99,9 | 0,1 | 4,59 | 99,94 | 0,06 | 4,51 | 99,95 | 0,05 | ||
6,0 | 4,82 | 99,9 | 0,1 | 5,53 | 99,47 | 0,53 | 5,6 | 99,37 | 0,63 | 4,99 | 99,85 | 0,15 | 4,79 | 99,9 | 0,1 | 4,71 | 99,92 | 0,08 | ||
6,5 | 5,07 | 99,81 | 0,19 | 5,78 | 99,05 | 0,95 | 5,85 | 98,89 | 1,11 | 5,24 | 99,73 | 0,27 | 5,04 | 99,83 | 0,17 | 4,96 | 99,86 | 0,14 | ||
6,7 | 5,17 | 99,77 | 0,23 | 5,88 | 98,81 | 1,19 | 5,95 | 98,61 | 1,39 | 5,34 | 99,65 | 0,35 | 5,14 | 99,78 | 0,22 | 5,06 | 99,82 | 0,18 | ||
7,1 | 5,37 | 99,63 | 0,37 | 6,08 | 98,13 | 1,87 | 6,15 | 97,81 | 2,19 | 5,54 | 99,45 | 0,55 | 5,34 | 99,65 | 0,35 | 5,26 | 99,72 | 0,28 |
Примечание. МА — местный анестетик; * — с эпинефрином 1:200 000; ** — с эпинефрином 1:100 000, ср. pH’ — среднее значение pH в зоне после введения МА; [МА]+ — ионная форма местного анестетика; [МА] — свободная (неионная) форма местного анестетика.
Однако конечный выбор и целесообразность назначения препарата будут связаны и с совпадением расчетной доли ионизированной/неионизированной форм, и с реальным соотношением их в тканях и биожидкостях пациента, на что также влияют и другие факторы: плотность, концентрация раствора, состояние органов, участвующих в метаболизме [21]. В связи с этим большое значение приобретает оценка роли и взаимоотношения вспомогательных веществ в составе лекарственной формы [22—24]. В частности, в препарате «Артикаин Инибса» среди прочих вспомогательных веществ имеется слабая трикарбоновая гидроксикислота, метаболит важнейшего процесса в организме человека цикла трикарбоновых кислот, — лимонная кислота (табл. 2).
Лимонная кислота является слабой органической кислотой, которая может эффективно поддерживать pH от 3 до 6,2. Буферные свойства лимонной кислоты и ее соли нужны как для поддержания pH самого препарата, так и для поддержания химического равновесия между ионизированной и неионизированной формами лекарственного средства при попадании в биосистемы (см. рисунок).
Взаимодействие лимонной кислоты с гидроксидом натрия с образованием кислой соли (дигидроцитрата натрия) при соотношении кислоты и основания 1:1.
Это отличие по составу препарата «Артикаин Инибса» от других препаратов придает ему большую стабильность и возможность иметь более прогнозируемый фармакологический эффект, так как в нем, по сути, создан буфер, состоящий из слабой органической кислоты и ее соли. Таким образом, в препарате достигается образование буферной системы, которая представляет собой смесь слабой кислоты и ее сопряженного основания. pH буферной системы практически не изменяется, когда к данному МА добавляются небольшие количества кислоты или щелочи. Это делает крайне важным использование цитрата не только как консерванта, но и как компонента буферных систем в составе лекарственных форм анестетиков, значение pH которых должно поддерживаться на определенном постоянном уровне, как in vitro, так и in vivo [22—24].
Так, в исследовании М.Ю. Исфандиева и соавт. (2016), проведенном на 40 соматически здоровых пациентах, распределенных поровну в основную группу, пациенты которой получали при удалении зубов для обезболивания препарат «Артикаин Инибса», и в группу контроля, пациентам которой вводили препарат «Ультракаин Д-С форте», было показано, что обезболивающий эффект был высоким в обеих группах. Однако у больных контрольной группы в 4 раза чаще наблюдались вегетативные реакции, выражавшиеся в виде появления дрожи во всем теле, в 8 случаях это сопровождалось выраженной тахикардией и появлением холодного пота, а у 5 человек также отмечалось чувство жара и тошноты. В связи с этим авторы пришли к заключению, что препарат «Артикаин Инибса» обладает более мягким клиническим действием по сравнению с препаратом «Ультракаин Д-С форте» при равной эффективности их применения для обезболивания [29].
В научной работе И.Н. Костиной и соавт. (2020) было доказано, что применяемые в стоматологической практике МА, имеющие в своем составе одни и те же действующие вещества и используемые в одинаковой дозе, но выпущенные разными производителями, неравнозначны по терапевтической эффективности в связи с различием физико-химических свойств препаратов, что изменяет их биодоступность, скорость всасывания, распространение и выведение из организма. При этом анестетики с более низкими значениями pH обладают лучшим анестезирующим эффектом, время наступления, выраженность и продолжительность которого напрямую зависит не только от биологических, но и от химико-фармацевтических факторов, что и влияет на выбор препарата для использования в разных клинических ситуациях [23].
Многие исследователи осторожно относятся к таким вспомогательным компонентам анестетиков, как дисульфиты натрия или калия, парабены и ЭДТА, в связи с тем, что они способны провоцировать развитие неблагоприятных реакций на МА [25—28, 30—34]. В исследовательской работе О.Н. Чибисовой и соавт. (2022) проводилась оценка гиперчувствительности к готовой форме местноанестезирующих препаратов «Сканданест», «Лидокаин», «Ультракаин Д», «Ультракаин Д-С», «Ультракаин Д-С форте» и «Артикаин Инибса» на основании теста активации базофилов in vitro у 106 пациентов. Среди МА артикаинового ряда, содержащих эпинефрин, самый низкий уровень позитивности активации базофилов на лекарственный препарат был на «Артикаин Инибса» (10,7%), а самый высокий — на «Ультракаин Д-С форте» (24,1%), несмотря на то что обе лекарственные формы не содержат парабенов и ЭДТА (табл. 2). Соответственно, наименьшая сенсибилизация in vitro также наблюдалась у препарата «Артикаин Инибса» [35].
Впрочем, в исследовании М.В. Громовик и соавт. (2019) было показано, что вспомогательные вещества, применяемые в анестетиках, практически не вызывают аллергических реакций, а развивающиеся нежелательные реакции, как правило, обусловлены повышенным уровнем ситуативной тревожности или недиагностированной артериальной гипертензией [36].
Заключение
Несмотря на продолжающиеся исследования различных свойств и параметров эффективности местных анестетиков, окончательного, однозначного мнения на этот счет не существует. Это связано с тем, что провести полный спектр исследований, которые могли бы раскрыть все механизмы и факторы, влияющие на местные анестетики в реальных биологических средах, очень сложно. Единым в данном вопросе является то, что не только активно действующие вещества местных анестетиков, но и их вспомогательные компоненты, а также их взаимоотношение в готовых растворах и трансформация в среде организма, куда они введены, играют огромную роль в формировании конечного результата — в проявлении эффективности лекарственной формы местного анестетика, выпущенного определенным производителем. С точки зрения стабильности буферных систем взаимоотношение вспомогательных компонентов в лекарственной форме содержащего артикаин местного анестетика «Артикаин Инибса», а именно хлористоводородной кислоты и лимонной кислоты, является более физиологичным и наиболее благоприятным вариантом для использования на практике, что подтверждается клиническими исследованиями.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.