Диабетическая полинейропатия представляет собой наиболее частый вариант периферической нейропатии в мире, это связано с тем, что число больных сахарным диабетом (СД) неуклонно растет и давно приобрело, по определению Всемирной организации здравоохранения, характер эпидемии неинфекционного заболевания. В 2021 г. число больных СД в мире достигло 537 млн, а прогноз на 2045 г. составил 783 млн больных СД (IDF Diabetes Atlas, 2021). Учитывая, что в мире 541 млн человек имеют нарушение толерантности к глюкозе, что определяет высокий риск развития у них СД 2-го типа, скорее всего, к 2045 г. число больных СД будет значительно выше, чем предполагает прогноз экспертов Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF). В настоящее время каждый десятый человек в мире страдает СД. По данным Федерального регистра больных СД, в России на 1 января 2021 г. на диспансерном наблюдении по поводу СД находились 4 799 552 человек, что составляет 3,23% населения, причем у 92,5% больных выявлен СД 2-го типа. Учитывая данные о распространенности СД в мире, можно думать, что большое число жителей России живут с невыявленным СД, это, впрочем, типично для многих стран мира. Результаты российского эпидемиологического исследования NATION подтверждают, что диагностируется лишь 54% случаев СД 2-го типа. Таким образом, реальная численность пациентов с СД в РФ составляет не менее 9 млн человек (около 6% населения) [1, 2].
Современные возможности контроля гипергликемии с помощью сахароснижающих препаратов (инсулинов, бигуанидов, ингибиторов альфа-глюкозидаз, инкретинов и других) позволяют добиваться у большинства больных целевых значений гликемии натощак и после еды, целевого уровня гликогемоглобина. Вместе с тем хроническое нарушение углеводного метаболизма приводит к развитию типичных осложнений СД: диабетическому поражению почек, сетчатки и периферической нервной системы, которые в настоящее время выходят на первый план в качестве причины инвалидизации и смерти больных СД. Частота выявления диабетической периферической нейропатии (полинейропатии) (ДПН) составляет 10—15% при впервые выявленном СД 2-го типа и 50% при увеличении длительности СД 2-го типа более чем на 10 лет [3, 4]. По данным Федерального Регистра больных СД, в России на 2020 г. распространенность ДПН у больных СД 2-го типа составляет 24,4%, причем в разных регионах РФ этот показатель широко варьирует — от 0,1 до 42,4% [2].
Поражение периферической нервной системы у больных СД многообразно: генерализованные поражения периферических нервов, мононейропатии, туннельные нейропатии, множественные мононейропатии, радикулопатии, плексопатии. Генерализованные поражения нервов у больных СД (полинейропатии) могут быть сенсорно-моторными (самый частый вариант), селективно тонковолоконными (редкие формы) и селективно толстоволоконными (крайне редкие формы). Наибольшие медико-социальные и медико-экономические проблемы связаны с дистальной симметричной сенсорно-моторной ДПН. Под ДПН принято понимать наличие симптомов и неврологических знаков поражения периферических нервов (неврологического дефицита) у больных СД при исключении других причин такого заболевания [5]. В основе клинической картины ДПН лежит прогрессирующая гибель нервных волокон, причем причиной развития ДПН является гипергликемия. Следует отметить, что сенсорные волокна поражаются при ДПН в первую очередь и тонковолоконные нейропатии наиболее часто связаны с нарушением углеводного обмена [6]. ДПН имеет характерную клинику: 1) поражение всегда дистальное и симметричное; 2) спонтанные сенсорные феномены (стреляющая боль, жжение, онемение и парестезии) и неврологический дефицит (снижение чувствительности, рефлексов, мышечной силы) всегда преобладают в ногах; 3) чувствительные нарушения преобладают над двигательными; 4) нарушение поверхностной чувствительности (болевой, температурной) доминирует над нарушением проприоцептивной чувствительности (вибрационной, суставно-мышечного чувства); 5) ДПН не развивается быстро, а формируется медленно, в течение ряда лет, и чаще всего возникает после 10 лет течения СД. ДПН в зависимости от клинической картины подразделяется на стадии. 0-я стадия — отсутствие нейропатической симптоматики и нейропатических знаков и нормальные показатели электромиографии (ЭМГ). 1-я стадия — отсутствие жалоб, возможен минимальный неврологический дефицит, но при ЭМГ выявляется поражение по крайней мере двух нервов ног, одним из которых является сенсорный икроножный нерв (субклиническая или бессимптомная полинейропатия). 2-я стадия — наличие жалоб и неврологического дефицита (симптомная полинейропатия), подразделяется на стадию 2а (без двигательного дефицита) и стадию 2б, при которой больной плохо стоит и ходит на пятках или не может этого делать. 3-я стадия — нарушение из-за полинейропатии социальной и трудовой адаптации (диабетическая стопа, стопа Шарко, тяжелый болевой синдром и т.д.) [7].
Основной характерной чертой ДПН является симметричное снижение чувствительности в дистальных отделах конечностей. Выраженность клинических расстройств может колебаться от легких, субклинических (которые диагностируются только по изменениям показателей ЭМГ) до тяжелых сенсорно-моторных расстройств в виде полной утраты чувствительности и парезов. На фоне симметричных сенсорно-моторных расстройств могут выявляться симптомы ДПН, в том числе и болевые.
На основании наличия или отсутствия болевой нейропатической симптоматики с достаточной долей условности выделяют безболевой и болевой варианты течения данной патологии. К болевой относится ДПН, при которой основным симптомом является нейропатическая боль, нарушающая качество жизни больного, независимо от ее интенсивности. Болевая ДПН выявляется у 20% взрослых с СД и у 25—30% пациентов с диагнозом ДПН [8]. Болевой синдром при ДПН является классическим вариантом нейропатической боли, для лечения которого используются антиконвульсанты и антидепрессанты. К 1-й линии терапии болевой ДПН относятся антидепрессанты (амитриптилин, дулоксетин), антиконвульсанты (габапентин, прегабалин), ко 2-й линии — опиоидные анальгетики (трамадол) [9—11]. Известно, что антиоксидант тиоктовая кислота также может уменьшать боль при ДПН [12, 13].
Пациенты с безболевой ДПН составляют более 60% от общего числа больных с ДПН. Для безболевого варианта характерны медленное развитие, минимальная симптоматика, постепенное прогрессирование сенсорно-моторного дефицита, болевые ощущения не являются причиной снижения качества жизни. Наиболее типичными являются жалобы на онемение, парестезии и снижение чувствительности стоп. При объективном обследовании выявляется снижение чувствительности различных модальностей, в первую очередь поверхностной чувствительности, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов.
Известно, что причиной развития ДПН является гипергликемия. В этой связи важно оценить влияние контроля углеводного обмена на риск развития и прогрессирования ДПН. В Кохрановском обзоре сделан вывод, что при ведении больных СД 1-го и 2-го типов в состоянии, близком к нормогликемии, риск развития ДПН значительно и достоверно уменьшается только в случаях СД 1-го типа [14]. Кроме того, исследование ACCORD показало увеличение смертности и отсутствие достоверного влияния на риск развития микрососудистых нарушений при интенсивной сахароснижающей терапии у больных СД 2-го типа, что заставило прекратить исследование [15]. Хороший контроль СД крайне важен в профилактике развития ДПН, но необходимо также патогенетическое лечение ДПН препаратами, действующими на основные известные молекулярные и сосудистые механизмы, которые определяют гибель волокон периферических нервов. Патогенетическая терапия ДПН крайне важна, так как ДПН является основным фактором риска развития синдрома диабетической стопы [16].
В основе патогенеза ДПН лежат оксидативный стресс, воспалительные процессы и нарушение функции сосудов микроциркуляторного русла, а запускает каскад метаболических и сосудистых нарушений гипергликемия [17, 18]. Окислительный стресс, развитие которого при СД объясняется образованием большого числа свободных радикалов на фоне недостаточной активности собственных антиоксидантных ферментов, считается основной причиной клеточной патологии. Рассматривая факторы риска развития диабетической клеточной патологии, обращаем внимание на роль длительных метаболических нарушений, важность которых подтверждается уменьшением амплитуды двигательного и сенсорного потенциала по мере увеличения длительности течения СД [19]. Оксидативный стресс играет ведущую роль в развитии патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах, при этом изменения микроциркуляторного русла универсальны и одинаковы как для развития диабетической ретинопатии и нефропатии, так и для развития ДПН [20].
Основными широко используемыми препаратами для патогенетического лечения ДПН, доказавшими свою эффективность в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), являются антиоксиданты, уменьшающие выраженность оксидантного стресса (альфа-липоевая кислота, депротеинизированный гемодериват крови телят), и в меньшей мере препараты тиамина, уменьшающие выраженность метаболических нарушений в нерве (бенфотиамин) [21].
Среди потенциальных препаратов для патогенетического лечения ДПН заслуживает внимания комбинированный препарат Цитофлавин (SINR — янтарная кислота, инозин, никотинамид, рибофлавин). Четырехкомпонентный нейропротектор Цитофлавин (ООО «НТФФ «Полисан», Россия) содержит коферменты митохондриальных комплексов (рибофлавин, никотинамид), инозин и янтарную кислоту (сукцинат, компонент цикла Кребса).
Янтарная кислота в эксперименте демонстрирует антигипоксический, антиоксидантный эффекты, улучшает активность митохондрий и образование аденозинтрифосфата (АТФ), активизирует цикл Кребса, увеличивает уровень утилизации глюкозы. Применение препаратов янтарной кислоты при экспериментальном СД у крыс сопровождалось снижением уровня циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), холестерина и липопротеинов низкой плотности [22, 23]. Производные 3-оксипиридина и янтарной кислоты не уступали альфа-липоевой кислоте во влиянии на поведение и условно-рефлекторное обучение при аллоксановом СД. На фоне курсового применения янтарной кислоты в остром периоде аллоксанового СД уменьшалась гипергликемия и нормализовался уровень триацилглицеролов [24—26].
Инозин при экспериментальном стрептозотоциновом диабете у крыс улучшал гликемию, восстанавливал структуру периферического нерва, улучшая миелинизацию, что приводило к увеличению скорости проведения возбуждения по нерву [27].
Из рибофлавина (витамина B2) происходит формирование флавиновых коферментов, играющих важную роль в окислительно-восстановительных процессах, процессах энергетического обмена. При недостаточности рибофлавина наблюдается нарушение метаболизма витамина B6 вследствие снижения активности витамин B2-зависимых ферментов [28].
Никотинамид (амид никотиновой кислоты) по строению и действию близок к никотиновой кислоте и рассматривается как витамин B3. Никотинамид является предшественником никотинамидадениндинуклеотида (NAD+), незаменимого кофактора для синтеза АТФ, обладает выраженным антиоксидантным действием, что подтверждается его способностью уменьшать выраженность ПОЛ, усилением антиоксидантной системы [29].
В клинических иссследованиях обнаружена эффективность применения препарата Цитофлавин в комплексной терапии при COVID-19 [30], а также при постковидном синдроме [31]. Метаанализ исследований эффекта препарата Цитофлавин у больных с дисциркуляторной энцефалопатией выявил позитивный исход в отношении повышенной утомляемости, головной боли, головокружений, шума в голове, нарушения координации. У больных значительно улучшались когнитивных функции [32]. Применение препарата Цитофлавин достоверно уменьшало когнитивные нарушения (по показателям) у больных после обширных хирургических вмешательств, таких как плановая кардиохирургическая или ортопедическая операция. Цитофлавин продемонстрировал приемлемый профиль безопасности [33].
Имеются данные об успешном применении препарата Цитофлавин в составе комбинированного лечения таких осложнений СД, как синдром диабетической стопы, диабетическая ретинопатия, когнитивные расстройства, а также Цитофлавин уменьшает инсулинорезистентность [34—36]. Применение препарата Цитофлавин при ДПН, которая практически неизбежно сопровождает длительно существующий СД, обосновано его антиоксидантным действием, что позволяет по аналогии с препаратами альфа-липоевой кислоты предположить его эффективность в составе комбинированного лечения таких пациентов. Положительный эффект включения препарата Цитофлавин в состав комплексного лечения пациентов с ДПН описан в ряде клинических публикаций [37]. Показано, что при лечении ДПН препаратом Цитофлавин уменьшается активность воспаления, тестируемого по уровню фактора некроза опухоли α [38].
В этой связи для изучения эффективности и безопасности применения препарата Цитофлавин у пациентов с ДПН в 2020—2022 гг. было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы «ЦИЛИНДР». Исследование проведено в 10 клинических медицинских центрах РФ в соответствии с требованиями Национального стандарта РФ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика». Исследуемая терапия проводилась в два этапа: внутривенное введение препарата Цитофлавин в течение 10 дней и последующий пероральный прием препарата в течение 75 дней. Общая продолжительность исследуемой терапии составляла 12 нед.
Первичной контрольной точкой была эффективность препарата Цитофлавин при внутривенном введении с последующим пероральным приемом по сравнению с плацебо у пациентов с ДПН на основании изменения суммы баллов по общей шкале оценки неврологических симптомов (Total Symptom Score — TSS) на 12-й неделе лечения.
Вторичные контрольные точки: доля пациентов, достигших на 12-й неделе снижения общего балла по шкале TSS на 50% и более относительно исходного уровня; изменение балла по шкале нейропатических нарушений в нижних конечностях (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs — NIS-LL) в течение 12 нед исследуемой терапии; изменение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) на 12-й неделе относительно исходного уровня; изменение уровня глюкозы плазмы натощак в течение 12 нед исследуемой терапии.
Критерии включения в исследование: мужчины и женщины в возрасте 45—74 лет; диагноз СД 2-го типа и симптомной (неболевой) дистальной симметричной сенсорно-моторной ДПН (стадии 2а, 2б по P.J. Dyck), подтвержденный не ранее 1 года до скрининга; стабильная терапия (без изменения доз и препаратов) пероральными сахароснижающими препаратами, и/или инсулином средней, длительной или сверхдлительной продолжительности действия, и/или агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 в течение как минимум 12 нед до скрининга; уровень HbA1c от 7,0 до 10,0%; индекс массы тела 22—40 кг/м2; значения по шкале TSS ≤5 баллов; выраженность боли по субшкале TSS ≤2 баллов; по шкале NIS-LL ≥2 балла; согласие исполнять требования протокола.
С 1-го по 10-й дни пациенты получали Цитофлавин или плацебо (группы Цитофлавина или плацебо соответственно) внутривенно капельно по 20 мл 1 раз в сутки в разведении на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида. С 11-го по 86-й дни (период исследуемой терапии) пациенты получали перорально по 2 таблетки (цитофлавина или плацебо) 2 раза в сутки.
В период с 22.06.20 по 29.03.21 были скринированы 284 пациента, 216 из которых соответствовали критериям включения/невключения и были рандомизированы на две группы. Из 216 рандомизированных пациентов 197 завершили исследование без значительных отклонений от протокола и были включены в популяцию per protocol. Досрочно выбыли из исследования 11 пациентов.
Выраженных различий между группами по длительности СД 2-го типа и его осложнений не наблюдалось. У большинства пациентов в обеих группах длительность СД 2-го типа составила более 10 лет. Длительность ДПН составляла в большинстве случаев более 4 лет. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия, дислипидемия, различные формы ишемической болезни сердца, а также ожирение; распределение этих параметров также не имело межгрупповых различий. Все пациенты получали терапию по поводу СД 2-го типа.
В популяции полной анализируемой совокупности (full analysis set — FAS) изменение общего балла по шкале TSS составило –2,65 балла в группе Цитофлавина и –1,73 балла в группе плацебо. Разница в снижении по шкале TSS между группами является статистически значимой (p<0,001). Уменьшение симптоматики ДПН в группе Цитофлавина, отличное от такового в группе плацебо, начиналось с 11-го дня лечения и сохранялось до 86-го дня. На основе полученных данных можно сделать вывод, что результат по первичной конечной точке достигнут: было продемонстрировано, что лечение в группе Цитофлавина в отличие от группы плацебо приводит к достоверному снижению частоты и выраженности симптомов ДПН, оцениваемых по шкале TSS.
Уменьшение симптоматики по шкале TSS в группе Цитофлавина было достигнуто независимо от степени компенсации СД 2-го типа (у пациентов как с уровнем Hb1Ac <8,0%, так и с уровнем Hb1Ac ≥8,0%). При анализе эффективности лечения в зависимости от исходного уровня выраженности симптомов ДПН лечение препаратом Цитофлавин продемонстрировало лучшие результаты у пациентов с менее выраженной исходной симптоматикой ДПН (значения по шкале TSS <7,5 баллов).
При сравнении динамики показателей по индивидуальным компонентам шкалы TSS («парестезия», «онемение», «стреляющая боль», «жжение») выявлено наличие статистически значимых различий между группами по интенсивности парестезий (покалывания) (p=0,004) и интенсивности онемения (p=0,003). По интенсивности жжения после инфузий препарата Цитофлавин статистически значимых различий между группами не выявлено (p=0,245), но на фоне приема таблеток препарата Цитофлавин к 57-му дню терапии интенсивность жгучей боли достоверно снижалась в группе Цитофлавина (p<0,01). Интенсивность стреляющей боли достоверно не снижалась в процессе всего исследования. Таким образом, можно сделать вывод, что применение препарата Цитофлавин при ДПН статистически достоверно уменьшает выраженность парестезий и онемения, статистически достоверно снижает интенсивность жгучей боли только при длительном приеме и не влияет на стреляющую боль. Данные результаты можно считать ожидаемыми, учитывая механизм действия и точки приложения препарата Цитофлавин, который не относится к средствам симптоматического лечения нейропатической боли. Цитофлавин является комплексным метаболическим препаратом, улучшающим функцию периферического нерва, которая неизбежно страдает при метаболических нарушениях, характерных для СД (нарушение утилизации глюкозы, токсическое действие продуктов ПОЛ и т.д.). Тем не менее по мере увеличения длительности курса терапии, к окончанию лечения, статистически значимые различия между группами начинают выявляться и по компоненту «жжение».
По другим вторичным конечным точкам, включая изменение значений по шкале NIS-LL, статистически значимых различий между группами выявлено не было. Исходя из приведенных данных, можно сделать заключение, что лечение препаратом Цитофлавин может уменьшать выраженность субъективных симптомов ДПН (оцениваемых по шкале TSS), при этом мало влияя на неврологический дефицит при ДПН — снижение сухожильных рефлексов в ногах, уменьшение мышечной силы, нарушение чувствительности различных модальностей (оцениваемые по шкале NIS-LL). Следует отметить, что в отличие от симптомов выпадения, определяемых врачом при неврологическом осмотре, симптомы нарушения чувствительности (парестезии, онемение, жжение, боль) — это именно те проявления ДПН, которые беспокоят пациента и наносят значительный ущерб качеству его жизни.
Терапия препаратом Цитофлавин (как при внутривенном введении, так и при пероральном приеме) не повышала риск гипогликемических реакций: число пациентов с эпизодами гипогликемии составило 16 пациентов в группе Цитофлавина и 25 пациентов в группе плацебо. За время исследования было зарегистрировано 173 эпизода нежелательных явлений (НЯ), развившихся у 87 пациентов, из которых самыми частыми были повышение артериального давления, головная боль, головокружение. Статистически значимых различий между группами по эпизодам НЯ не выявлено. Учитывая отсутствие значимых отличий от группы плацебо по числу, степени тяжести, исходам НЯ, можно сделать вывод, что препарат Цитофлавин (раствор для внутривенного введения и таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой) имеет благоприятный профиль безопасности.
Таким образом, на основании результатов исследования по оценке эффективности и безопасности применения препарата Цитофлавин при ДПН участники экспертного совета считают целесообразным его применение для лечения ДПН. При наличие нейропатической боли у пациентов с ДПН использование Цитофлавина возможно в комбинации с блокаторами нейропатической боли.
Решением экспертного совета обосновано включение препарата Цитофлавин в рекомендации для применения при ДПН при создании и пересмотре отечественных клинических рекомендаций.
Состав экспертной группы
Кукушкин Михаил Львович — заведующий лабораторией фундаментальных и прикладных проблем боли ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии», руководитель Российского общества по изучению боли (РОИБ), д.м.н., проф. (Москва) Супонева Наталья Александровна — директор Института нейрореабилитации и восстановительных технологий ФГБНУ «Научный центр неврологии», д.м.н., профессор РАН, член-корр РАН (Москва).
Давыдов Олег Сергеевич — ведущий научный сотрудник лаборатории фундаментальных и прикладных проблем боли ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии», член президиума Российского общества по изучению боли (РОИБ), канд. мед. наук (Москва).
Искра Дмитрий Анатольевич — профессор кафедры медицинской реабилитации и спортивной медицины ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, президент РОО «Северо-Западное общество по изучению боли», ответственный секретарь МОО «Национальный экспертный совет по развитию инновационной медицины», д.м.н. (Санкт-Петербург).
Строков Игорь Алексеевич — доцент кафедры нервных болезней и нейрохирургии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, член комитета Российского общества по изучению боли (РОИБ) по нейропатической боли, член редколлегии и редакционных советов журналов «Российский журнал боли», «Российский неврологический журнал», «Нервно-мышечные болезни», «Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия», канд. мед. наук (Москва).
Храмилин Владимир Николаевич — доцент кафедры эндокринологии и диабетологии ФДПО ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, член Российского общества по изучению боли (РОИБ) и экспертного совета Национальной ассоциации экспертов по коморбидной неврологии, член Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ), DFSG (Diabetic Foot Study Group of EASD), канд. мед. наук (Москва).
Чурюканов Максим Валерьевич — доцент кафедры нервных болезней и нейрохирургии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, старший научный сотрудник Клиники изучения и лечения боли ГНЦ ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского», член президиума Российского общества по изучению боли (РОИБ), канд. мед. наук (Москва).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.