Послеоперационные тошнота и рвота (ПОТР) остаются одним из самых частых осложнений анестезии на всем протяжении развития анестезиологии. Частота ПОТР в общей популяции пациентов, подвергшихся нейрохирургическому вмешательству, является высокой, достигая 38% [1], особенно при субтенториальных операциях, после вмешательств в хиазмально-селлярной зоне, а также у детей [2]. У взрослых, оперированных по поводу патологии задней черепной ямки, частота эметогенных реакций еще выше и составляет 50% в первые 24 ч после операции [3, 4]. В работах разных авторов [5, 6] отмечено, что не менее 30% больных испытывают тошноту и рвоту после нейрохирургической операции.

У больных, подвергшихся нейрохирургическому вмешательству, ПОТР может привести к увеличению внутричерепного и системного артериального давления, что является важнейшим фактором риска формирования послеоперационной гематомы и отека мозгового вещества. Данная ситуация представляет опасность для жизни в связи с риском дислокации и вклинения головного мозга [3, 6, 7]. Кроме того, эметогенные реакции являются потенциальной причиной послеоперационной ликвореи и пневмоцефалии [8].

Долгое время самым эффективным средством профилактики ПОТР признавали ондансетрон [2, 9], даже называя его «золотым стандартом» профилактики тошноты и рвоты [10]. До сих пор остается актуальным использование дексаметазона и дроперидола в качестве антиэметиков [11]. Непрекращающиеся поиски эффективных методик профилактики ПОТР привели к появлению в начале XXI столетия новой группы противорвотных препаратов, механизм действия которых связан с блокированием нейрокининовых рецепторов субстанции P в участках ядра одиночного пути и ретикулярной формации [12].

В отечественном государственном реестре лекарственных средств из данной группы препаратов значится фосапрепитант — единственный доступный в нашей стране антагонист нейрокинина для внутривенного введения. Фосапрепитант — это пролекарство, которое после внутривенного введения в течение 30 мин метаболизируется до апрепитанта [13]. Впервые в клинической практике этот препарат появился в 2009 г. и предназначался для профилактики эметогенных реакций, вызванных химиотерапией [14].

Фосапрепитант используется в качестве дополнения к принятой в ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» стандартной профилактике ПОТР, включающей использование тотальной внутривенной анестезии (ТВА) на основе пропофола, дексаметазона и ондансетрона в ходе анестезии у больных после субтенториальной краниотомии, которых относят к группе пациентов с высоким риском развития ПОТР.

Цель исследования — сравнение клинической эффективности фосапрепитанта и дроперидола в качестве дополнения к стандартной профилактике послеоперационных тошноты и рвоты в ходе анестезии у больных после субтенториальной краниотомии.

Данное проспективное рандомизированное исследование проведено в рамках клинической апробации фосапрепитанта в качестве средства для профилактики ПОТР на базе отделения анестезиологии—реанимации ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» в период с апреля по август 2018 г. Протокол исследования одобрен на заседании локального этического комитета.

Критерии включения: пациенты от 18 до 70 лет с физическим статусом ASAI—III, которым в плановом порядке проводили субтенториальную краниотомию с прогнозируемым пробуждением и экстубацией в 1-е сутки после операции; информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: сниженный уровень сознания в послеоперационном периоде, не позволяющий отвечать на вопросы исследователя; когнитивные/мнестические расстройства; афазия; развитие ранних послеоперационных осложнений (гематома, отек-набухание мозга, дислокация и вклинение мозга); отказ пациента от участия в исследовании; некупированный болевой синдром (по ВАШ 5 баллов и более), сохраняющийся подряд на 2 временных промежутках наблюдений за больными и более; беременность; химиотерапия/лучевая терапия в течение 7 сут до вмешательства; почечная/печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести. Кроме того, из исследования исключали пациентов с болезнью Паркинсона, а также с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, поскольку данные состояния являются противопоказаниями к использованию дроперидола.

В исследование включены 40 больных. Всего 8 больных исключены из данной работы: 1 пациент по причине развития послеоперационных осложнений, 2 — из-за отказа от участия в исследовании, 5 — вследствие изменения операционного плана (проведение вмешательства в другой операционной, выписка до операции, перенос операции).

Всем пациентам анестезию проводили по однотипной схеме. Премедикацию выполняли мидазоламом (5 мг), клемастином (2 мг) и атропином (0,3—1 мг в зависимости от исходной ЧСС) на операционном столе. Далее осуществляли стандартную индукцию анестезии на основе пропофола (2 мг на 1 кг массы тела) и фентанила (200 мкг), миорелаксацию для интубации трахеи выполняли рокуронием (50 мг). Тотальную внутривенную анестезию обеспечивали инфузией пропофола (4—5 мг на 1 кг массы тела в 1 ч), обезболивания достигали путем болюсного введения фентанила при гемодинамических признаках недостаточности аналгезии. В ряде случаев использовали повторное введение поддерживающих доз рокурония либо при ожидаемой продолжительности операции более 4 ч вводили пипекурония бромид (4 мг).

Таблица рандомизации составлена с помощью генератора случайных чисел (www.random.org), после чего больные распределены на две группы по 20 человек в каждой, причем с предустановленным равным соотношением женщин и мужчин (по 10 человек).

Пациентам 1-й группы (n=20) в начале операции после индукции анестезии вводили содержащий фосапрепитант препарат в дозе 150 мг внутривенно в виде инфузии в течение 20—30 мин. Пациентам 2-й группы (n=20) в конце операции вводили дроперидол в дозе 1,25 мг (0,5 мл) внутривенно болюсно.

Всем пациентам обеих групп проводили стандартную фармакологическую профилактику ПОТР на основе дексаметазона (8 мг после индукции анестезии) и ондансетрона (8 мг в конце вмешательства). После окончания операции инфузию пропофола прекращали, а больного переводили в палату пробуждения или отделение интенсивной терапии для пробуждения и послеоперационного мониторинга.

По результатам анкетирования, опроса, а также на основе анализа историй болезни пациентов собирали следующие данные: демографические; особенности оперативного вмешательства и анестезии; наличие факторов риска по шкале Apfel (пол, курение, ПОТР или морская болезнь в анамнезе, использование опиоидов в послеоперационном периоде); факторы риска, связанные с операцией и анестезией; данные о профилактике и терапии ПОТР. Оценивали выраженность тошноты и рвоты по 4-балльной шкале в течение 48 ч после операции (0 баллов — нет ни тошноты; ни рвоты, 1 балл — тошнота без рвоты; 2 балла — тошнота и рвотные позывы; 3 балла — тошнота и рвота. При этом опрос пациентов проводили сразу после экстубации (0 ч) и далее через 2, 4, 8, 12, 24 и 48 ч от момента пробуждения.

Статистическую обработку данных проводили в программных пакетах Microsoft Excel 2007 («Microsoft Corp.», США) и Statistica 10 («Statsoft», США). Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. Статистическую значимость различий между группами для количественных параметров, имеющих нормальное распределение признака, оценивали с помощью t-критерия Стьюдента, а с распределением признака, отличающимся от нормального, — с помощью критерия Манна—Уитни. Статистическую значимость различий между группами также оценивали при помощи критерия χ² (для относительных величин), статистически значимыми различия признавали при p<0,05.

Демографическая и клиническая характеристики пациентов приведены в таблице. По гистологической картине опухоли представлены в основном невриномами слухового нерва, более распространенными у пациентов 1-й группы, а также менингиомами, которые были более частыми у пациентов 2-й группы. Другие новообразования (холестеатома, хориоидпапиллома, гемангиобластома, хордома) встречались в единичных случаях с одинаковой частотой в обеих группах. В количественном соотношении эти различия являются статистически незначимыми, что позволяет признать группы сравнимыми.

В результате исследования выяснено, что при применении фосапрепитанта эметогенные реакции во всех временных точках наблюдения встречались реже, чем при использовании дроперидола (см. рисунок).

Частота возникновения ПОТР у пациентов 1-й группы составила 20% (4 из 20), у пациентов 2-й группы — 55% (11 из 20); относительный риск (ОР) 0,4 при 95% доверительном интервале (ДИ) 0,14—0,95; p<0,05. Как следует из рисунка, разница в количестве пациентов с эметогенными реакциями была минимальной в первые 2 ч после вмешательства, затем увеличилась и сохранялась практически на одном уровне вплоть до конца наблюдений. За первые 12 ч после экстубации у больных 1-й группы частота ПОТР составила 10% (n=2), а у больных 2-й группы — 40% (n=8) (ОР 0,3 при 95% ДИ 0,06—1,03; p<0,05). Наиболее выраженный положительный эффект профилактики ПОТР у больных 1-й группы реализовался через 8 ч после экстубации пациентов. Интересно, что у пациентов обеих групп симптомы тошноты и рвоты проявлялись чаще всего в промежуток от 8 до 24 ч.

При оценке качественной характеристики эметогенных реакций выяснилось, что фосапрепитант практически полностью предотвращал рвоту у исследуемых больных, которая развилась у 5% больных 1-й группы по сравнению с 45% больных 2-й группы (p<0,05). Единственный эпизод рвоты в 1-й группе произошел у мужчины 59 лет и связан с активацией рвотного рефлекса вследствие установки назогастрального зонда, из-за нарушения глотания через 24 ч после экстубации. Заметим, что ни до, ни после пациент не предъявлял жалоб на тошноту и рвоту. Эметогенные реакции, возникшие при применении фосапрепитанта, были связаны исключительно с тошнотой. При назначении дроперидола у больных встречались как тошнота, так и рвота и рвотные позывы.

В ходе исследования после введения дроперидола не выявлено удлинения интервала QT на ЭКГ и экстрапирамидных нарушений. После применения фосапрепитанта явные побочные эффекты, связанные с действием данного препарата, также не отмечены.

Наше исследование показало статистически значимое снижение частоты ПОТР на 35% при применении фосапрепитанта по сравнению с дроперидолом в качестве дополнения к стандартной профилактике эметогенных реакций у больных, перенесших субтенториальную краниотомию. В мировой практике найдено только одно аналогичное рандомизированное, но двойное слепое исследование [15]. Оно включает анализ 186 случаев не только инфра-, но и супратенториальных вмешательств. Дизайн обеих работ оказался схожим, за исключением того, что информацию о возникшей тошноте/рвоте зарубежные коллеги собирали на 1 сутки дольше, т. е. в течение 72 ч после операции. Кроме того, в рамках протокола стандартной профилактики ПОТР иностранные ученые не вводили пациентам ондансетрон, ограничиваясь тотальной внутривенной анестезией пропофолом и назначением дексаметазона. В результате исследования авторы получили достоверное снижение частоты рвоты в течение 72 ч в группе пациентов, получавших фосапрепитант, по сравнению с группой пациентов, получавших дроперидол (12,8 и 38% соответственно). Данные результаты подобны результатам, полученным нами (5 и 45%). Однако есть и определенные различия. Так, у зарубежных авторов говорится об отсутствии существенной разницы между исследуемыми группами в общей частоте возникновения эметогенных реакций (44,7 и 54,3%), в то время как, по нашим данным, эта разница статистически значима (20 и 55%). Вероятно, эти различия связаны с тем, что в сравниваемом исследовании пациентам не назначали ондансетрон, который, по мнению ряда коллег [10, 16], является более эффективным в предотвращении тошноты, чем рвоты. В нашей работе данный препарат позволил снизить частоту тошноты в обеих группах, а фосапрепитант снизил частоту рвоты у пациентов 1-й группы, следовательно, разницу в общей частоте ПОТР мы связываем с высокой частотой рвоты у пациентов, получавших дроперидол.

Наибольшую частоту ПОТР (15%) в 1-й группе наблюдали через 24 ч после операции, что, вероятнее всего, говорит об окончании действия данного препарата, имеющего конечный период полувыведения от 9 до 13 ч. Повышение частоты эметогенных реакций у пациентов обеих групп в период от 8 до 24 ч, по нашему мнению, связано с прекращением действия интраоперационно вводимых антиэметиков, средств седации, а также с первыми попытками пациента двигаться и принимать пищу. Мы получили однозначные результаты, касающиеся отсутствия рвоты и рвотных позывов при использовании фосапрепитанта, что согласуется с мировыми данными о большей эффективности препарата в отношении рвоты, чем тошноты [17, 18]. Самая современная из работ с аналогичным результатом опубликована в 2014 г. В ней показано достоверное снижение частоты рвоты (2 из 32 по сравнению с 16 из 32 больных) после краниотомии в группе пациентов, которым интраоперационно с профилактической целью вводили фосапрепитант, по сравнению с группой больных, получивших ондансетрон [19].

Преимуществами фосапрепитанта по сравнению с дроперидолом, помимо длительности действия, являются более широкий профиль безопасности и меньшее количество противопоказаний, отсутствие таких осложнений, как синдром удлинения интервала QT и экстрапирамидных нарушений. Несмотря на веские доказательства и эффективность, экономические аспекты ограничивают широкое применение блокаторов рецепторов нейрокинина 1-го типа для профилактики и лечения эметогенных реакций. В связи с этим фосапрепитант необходимо использовать у пациентов с очень высоким риском ПОТР в качестве дополнительной профилактики, а также с целью купирования рефрактерной ПОТР [12, 13].

Встречаются сообщения о более высокой эффективности фосапрепитанта по предотвращению эметогенных реакций по сравнению с ондансетроном [20, 21], однако эти работы малочисленны, все опубликованы в последние годы и посвящены другим областям хирургии. Это делает нецелесообразным их детальный разбор в рамках настоящей статьи, как и материалов, основанных на изучении других блокаторов нейрокининовых рецепторов.

К ограничениям нашего исследования можно отнести сравнительно небольшой объем выборки, узкопрофильные группы пациентов, отсутствие динамики наблюдения спустя 48 ч после операции.

Использование фосапрепитанта в качестве дополнения к профилактике послеоперационных тошноты и рвоты на основе анестезии пропофолом, дексаметазона и ондансетроном является более эффективным по сравнению с назначением дроперидола больным, перенесшим субтенториальную краниотомию. На наш взгляд, антагонисты рецепторов нейрокинина 1-го типа (NK1) имеют реальные перспективы стать лидерами в профилактике и лечении послеоперационных эметогенных реакций. Необходимы дальнейшие исследования с целью установления оптимального времени назначения препаратов данной группы, путей введения, целесообразности продолжения профилактики и использования в качестве терапии после оперативного вмешательства.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interests.

Сведения об авторах

Клюкин М.И. — https://orcid.org/0000-0003-1108-5727

Куликов А.С. — https://orcid.org/0000-0002-2852-6544

Белисов И.М. — https://orcid.org/0000-0002-4880-2059

Лубнин А.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-2595-5877

Автор, ответственный за переписку: Клюкин М.И. — www.mishel_klyukin@mail.ru