Введение
Рак молочной железы (РМЖ) лидирует в структуре онкологической заболеваемости у женщин [1, 2]. Ранняя диагностика и современные высокоэффективные методы лечения обеспечивают высокую безрецидивную онкологическую выживаемость больных. В то же время кардиотоксичность (КТ) используемых противоопухолевых средств, таких как антрациклиновые антибиотики и трастузумаб, может представлять существенную проблему, повышая вероятность прерывания жизненно важного лечения и ухудшая отдаленный прогноз успешно пролеченных больных за счет увеличения риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), прежде всего дисфункции сердца [3]. КТ противоопухолевого лечения (ПОЛ) РМЖ обусловливает необходимость кардиологического мониторинга пациентов, а совершенствование его алгоритмов является одним из приоритетных направлений исследований в области кардиоонкологии. Согласно современным рекомендациям кардиологический мониторинг больных, получающих ПОЛ, ассоциирующееся с развитием дисфункции сердца, основан на динамическом определении фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), чаще всего оцениваемой с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) [4, 5]. Однако измерение ФВ ЛЖ сопряжено с рядом проблем, связанных с недостаточной воспроизводимостью, качеством изображения и низкой чувствительностью к незначительным изменениям [6]. Оценка деформационных свойств миокарда с помощью методики спекл-трекинг и определение концентрации сердечных тропонинов (Тн) не только обладают более высокой воспроизводимостью, но и позволяют выявить повреждение сердца на этапах, предшествующих снижению ФВ ЛЖ [7—10]. В настоящее время определение GLS и Тн включено в международные рекомендации по кардиологическому мониторингу у пациентов, получающих кардиотоксичное ПОЛ [4, 5, 11, 12].
В ряде работ была продемонстрирована способность нейрогуморальных модуляторов снижать риск развития дисфункции ЛЖ у больных с ранними признаками КТ [13, 14, 15], что легло в основу риск-ориентированных стратегий профилактики дисфункции сердца. Опубликованы единичные работы, посвященные сравнительному анализу тактик первичной и вторичной профилактики КТ [16], а также профилактических стратегий, основанных на мониторинге ФВ ЛЖ и выявлении ранних признаков КТ [17, 18]. Их результаты неоднозначны, что ограничивает широкое внедрение риск-ориентированных стратегий профилактики дисфункции сердца в клиническую практику и диктует необходимость проведения дополнительных исследований, оценивающих целесообразность подобного подхода в группах больных РМЖ с различными схемами ПОЛ и исходным риском КТ.
Целью настоящего пилотного исследования явилась сравнительная оценка двух тактик кардиологического ведения больных HER2-позитивным РМЖ — основанной на назначении кардиопротективной терапии (КПТ) при выявлении ранних признаков КТ и обычной клинической практики (ОКП).
Материал и методы
В исследование было включено 120 больных местно-распространенным РМЖ II–III стадии с гиперэкспрессией HER2, которым было показано комплексное лечение, включающее лекарственную терапию, оперативное лечение в сочетании или без лучевой, гормональной терапии согласно действующим рекомендациям. Верификация диагноза, а также определение схемы ПОЛ проводились на базе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России в 2015—2018 гг. Все больные получали неоадъювантную лекарственную терапию, состоявшую из двух этапов. У части больных (n=32) 1-й этап включал 4 курса химиотерапии (ХТ) в режиме АС (доксорубицин 60 мг/м2 и циклофос-фамид 600 мг/м2 внутривенно 1 раз в 3 недели), 2-й этап — 12 еженедельных введений паклитаксела 80 мг/м2 в сочетании с 12 еженедельными введениями трастузумаба 2 мг/кг (нагрузочная доза — 4 мг/кг). У части больных (n=88) 1-й этап включал 12 еженедельных введений паклитаксела 80 мг/м2 в сочетании с 12 еженедельными введениями трастузумаба 2 мг/кг (нагрузочная доза — 4 мг/кг), 2-й этап — 4 курса АС в сочетании с трастузумабом 6 мг/кг 1 раз в 3 недели. По окончании неоадъювантной терапии всем больным проводилось хирургическое лечение с последующей адъювантной терапией: трастузумаб 6 мг/кг 1 раз в 3 нед до общей продолжительности 1 год. Адъювантная лучевая терапия (послеоперационный рубец ± регионарные зоны) и гормонотерапия (при гормонозависимых опухолях) проводились по показаниям в соответствии с рекомендациями. Медиана продолжительности ПОЛ и, соответственно, времени наблюдения составила для пациенток, получавших АС на первом этапе, 18 [18; 19] месяцев, АС на втором этапе – 12 [12; 13] месяцев.
Критериями невключения были сердечная недостаточность (СН), дисфункция ЛЖ, ишемическая болезнь сердца, заболевания клапанов, требующие хирургического лечения, ранее проведенное ПОЛ, другие заболевания или состояния, осложняющие наблюдение пациента по протоколу исследования.
Исследование одобрено независимым этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России (протокол № 269). Все пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Включенным в исследование больным РМЖ до начала и после завершения ПОЛ в НМИЦ кардиологии были проведены общеклиническое обследование, клинический анализ крови, биохимический анализ крови с определением показателей липидного профиля, концентрации глюкозы, креатинина, скорости клубочковой фильтрации, рассчитываемой по формуле CKD-EPI, печеночных трансаминаз, вч-Тн I, электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях и трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ).
Эхокардиографическую оценку проводили с использованием ультразвукового аппарата Vivid E95 (GE Healthcare). Объемы камер, сократительная функция и расчетные показатели давления определялись в соответствии с действующими рекомендациями. Для оценки глобальной систолической функции ЛЖ определялись ФВ ЛЖ по методу Simpson’s Biplane и показатель общей продольной деформации (Global Longitudinal Strain — GLS) в двухмерном режиме спекл-трекинг ЭхоКГ с использованием пакета программного обеспечения (Echo-Pac, GE). Выраженность диастолической дисфункции ЛЖ оценивалась в соответствии с действующими критериями.
Биохимический анализ крови выполнялся на анализаторе ARCHI-ТЕСТ Abbott (США).
Категория суммарного сердечно-сосудистого риска (ССР) устанавливалась в соответствии с клиническими рекомендациями, действовавшими на момент исследования. Ретроспективная оценка риска КТ осуществлялась согласно критериям Европейского общества кардиологов (ЕОК) 2022 г.
Всем больным РМЖ с факторами риска ССЗ и выявленной сердечно-сосудистой патологией до начала ПОЛ были даны рекомендации по изменению образа жизни, назначена терапия согласно действующим клиническим рекомендациям, в том числе больным с известным анамнезом АГ скорректирована антигипертензивная терапия (препараты выбора — ИАПФ/ БРА/ БАБ), больным, имеющим показания к гиполипидемической терапии, назначены статины.
До начала ПОЛ проводилась рандомизация пациенток методом закрытых конвертов 2:1 независимым исследователем в 2 параллельные группы: группа с риск-управляемой тактикой кардиологического ведения (РУТ, n=80) и группа обычной клинической практики (ОКП, n=40).
В группе РУТ (n=80) кардиологический мониторинг осуществлялся каждые 3 мес в процессе ПОЛ и включал общеклиническое обследование, клинический и биохимический анализы крови, в том числе определение вч-Тн I, ЭКГ и ЭхоКГ с оценкой GLS. При выявлении ранних признаков КТ-концентрации вч-Тн I, превышающей порог референсных значений (15 пг/мл) и/или относительном снижении GLS более 15% от исходной величины, были рекомендованы кардиопротективные препараты эналаприл/кандесартан и/или небиволол/бисопролол. Больным, ранее принимавшим кардиологические препараты, проводилась коррекция терапии. Дозы препаратов при последующих визитах титровались до целевых или максимально переносимых. Наблюдение осуществлялось на базе ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. ак. Е.И. Чазова» Минздрава России.
В группе ОКП (n=40) кардиологический мониторинг осуществлялся согласно действовавшим рекомендациям, предусматривавшим общеклиническое обследование, клинический и биохимический анализы крови, ЭКГ и ЭхоКГ каждые 3 мес в процессе ПОЛ, наблюдение у кардиолога при наличии исходных ССЗ и при появлении новых кардиологических симптомов или изменений по данным ЭКГ или ЭхоКГ. Наблюдение осуществлялось на базе лечебного учреждения, в котором проводилось ПОЛ, или по месту жительства.
Первичная конечная точка: изменение ФВ ЛЖ после окончания ПОЛ по сравнению с исходным (Δ ФВ ЛЖ). Вторичные конечные точки: ФВ ЛЖ и GLS к окончанию ПОЛ, Δ GLS, прерывание ПОЛ по причине дисфункции ЛЖ.
Статистическая обработка результатов выполнялась с помощью программы MedCalc. Непрерывные переменные представлены как медиана [25-й; 75-й процентиль]. Для парных межгрупповых сравнений использовали критерий U Манна–Уитни, для динамики показателей зависимых переменных применяли W-критерий Уилкоксона и критерий Фридмана. Для сопоставления групп по качественным признакам использован двусторонний критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при значении p<0,05.
Результаты
Из групп РУТ и ОКП на различных этапах исследования выбыли по 8 больных РМЖ. Причинами выбывания из исследования явились изменение схемы ПОЛ в связи с прогрессированием РМЖ или развитием токсичности ХТ (за исключением КТ), отказ от дальнейшего участия из-за невозможности/нежелания приезжать на контрольные визиты, смерть пациентки (в группе ОКП) вследствие осложнений инфекционного заболевания (рис. 1). В окончательный анализ вошли данные 72 и 32 пациенток из групп РУТ и ОКП соответственно, завершивших наблюдение по запланированному протоколу.
Рис. 1. Причины выбывания из исследования больных РМЖ групп риск-управляемой тактики ведения и обычной клинической практики.
Клиническая характеристика больных РМЖ групп сравнения до начала ПОЛ представлена в табл. 1.
Таблица 1. Сравнительная клиническая характеристика больных РМЖ из групп риск-управляемой тактики (РУТ) ведения и обычной клинической практики (ОКП) до начала противоопухолевого лечения
| Показатель | Группа РУТ, n=72 | Группа ОКП, n=32 | p |
| Возраст, лет | 48 [40; 59] | 49 [41; 58] | 0,597 |
| Дислипидемия, n (%) | 43 (59,7) | 21 (65,6) | 0,568 |
| АГ, n (%) | 22 (30,6) | 12 (37,5) | 0,486 |
| Ожирение, n (%) | 16 (22,2) | 8 (25) | 0,757 |
| Курение в настоящее время/ ранее, n (%) | 7 (9,7) /4 (5,6) | 3 (9,4) /4 (12,5) | 0,471 |
| СД, n (%) | 4 (5,6) | 2 (6,25) | 0,889 |
| САД, мм рт.ст. | 118 [110; 128] | 120 [110; 130] | 0,432 |
| ДАД, мм рт.ст. | 75 [70; 80] | 73 [70; 80] | 0,931 |
| ЧСС, уд./мин. | 68 [64; 73] | 68 [60; 75] | 0,924 |
| вч-Тн I, пг/мл | 1,5 [0,8; 2,3] | 1,4 [0,6; 2,2] | 0,904 |
| Кардиологическая терапия: | |||
| Принимали терапию, n (%) | 9 (12,5) | 6 (18,8) | 0,546 |
| ИАПФ/БРА, n (%) | 7 (9,7) | 4 (10) | 0,671 |
| БАБ, n (%) | 4 (5,6) | 3 (9,4) | 0,474 |
| Статины, n (%) | 0 (0) | 1 (2,5) | 0,132 |
| Характеристики РМЖ: | |||
| Стадия II/ III, n (%) | 38 (52,7)/34 (47,2) | 20 (62,5)/12 (37,5) | 0,357 |
| Гормонозависимый рак, n (%) | 49 (68,1) | 21 (65,6) | 0,808 |
| Левосторонняя/двусторонняя локализация, n (%) | 35 (48,6)/ 1(1,25) | 16 (50)/ 0 (0) | 0,896 |
Примечание. АГ — артериальная гипертензия, БАБ — бета-адреноблокаторы, БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II, вч-Тн I — высокочувствительный тропонин I, ДАД — диастолическое артериальное давление, ИАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, САД — систолическое артериальное давление, СД — сахарный диабет, ЧСС — частота сердечных сокращений.
Группы РУТ и ОКП исходно статистически значимо не различались по возрасту, частоте выявления факторов риска ССЗ, основным клиническим характеристикам, принимаемой кардиологической терапии, а также характеристикам РМЖ, таким как стадия, наличие экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона и сторона поражения. Также между группами не выявлено существенных различий по исходным эхокардиографическим показателям (табл. 2).
Таблица 2. Динамика эхокардиографических показателей у больных РМЖ в группах риск-управляемой тактики (РУТ) ведения и обычной клинической практики (ОКП)
| Показатель | Группа РУТ, n=72 | Группа ОКП, n=32 | Р между группами исходно | Р между группами после ПОЛ | Р между группами по Δ | ||||||
| Исходно | Окончание ПОЛ | Р внутри группы | Δ | Исходно | Окончание ПОЛ | Р внутри группы | Δ | ||||
| ФВ ЛЖ, % | 63,0 [60,3; 65,0] | 57,5 [54,5; 60,0] | <0,001 | – 5,2 [–9,0; –2,0] | 63,0 [59,8; 65,0] | 55,0 [54,0; 56,5] | <0,001 | –8 [–10,1; –4,9] | 0,863 | 0,027 | 0,032 |
| GLS ЛЖ, ٪ | –21,1 [–19,3; –22,4] | –18,8 [–17,2; –20,2] | <0,001 | –2,3 [–3,9; –0,6] | – 22,0 [–20,7; –23,0] | – 17,8 [–16,2; –18,5] | <0,001 | – 4,2 [– 5,0; –2,8] | 0,196 | 0,042 | 0,003 |
| ОЛПи, мл/м2 | 27,1 [23,8; 29,9] | 29,1 [24,4; 31,6] | <0,001 | 2,6 [–1,3; 4,9] | 25,3 [22,8; 28,9] | 28,3 [24,3; 34,4] | <0,001 | 1,6 [1,0; 3,1] | 0,440 | 0,083 | 0,744 |
| КДОи, мл/м2 | 47,6 [42,3; 51,7] | 48,9 [44,6; 53,4] | <0,001 | 2,3 [–2,8; 7,3] | 45,4 [42,5; 46,3] | 47,0 [44,5; 52,9] | <0,001 | 5,9 [1,4; 7,6] | 0,072 | 0,745 | 0,161 |
| Е/А | 1,2 [0,8; 1,5] | 1,2 [0,9; 1,4] | 0,809 | – 0,0 [–0,1; 0,2] | 1,2 [0,8; 1,4] | 1,1 [0,7; 1,4] | 0,052 | – 0,1 [–0,1; 0,0] | 0,562 | 0,250 | 0,115 |
| Е/е/ | 6,9 [5,9; 8,3] | 6,8 [5,6; 8,4] | 0,680 | –0,02 [–1,1; 1,4] | 6,6 [5,4; 7,7] | 7,5 [6,5; 7,9] | 0,266 | 1,0 [0,6; 1,3] | 0,218 | 0,518 | 0,024 |
Примечание. КДОи — индексированный конечный диастолический объем левого желудочка; ОЛПи — индексированный объем левого предсердия; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; E/A — соотношении скоростей трансмитрального кровотока; Е/е/ — соотношение скоростей раннего трансмитрального кровотока и подъема основания левого желудочка в раннюю диастолу; GLS ЛЖ — общая продольная деформация левого желудочка.
До начала ПОЛ к категории высокого и очень высокого суммарного ССР относились 16 (22,2%) больных группы РУТ и 7 (21,9%) больных группы ОКП (p=1,0). При ретроспективной оценке риска КТ, согласно критериям Европейского общества кардиологов (ЕОК) 2022 г., к категории высокого и очень высокого риска относились 66 (91,7%) больных группы РУТ и 26 (81,3%) больных группы ОКП (p=0,181).
При оценке эхокардиографических параметров в группе РУТ значимое снижение ФВ ЛЖ и GLS отмечалось уже на этапе неоадъювантной терапии и сохранялось до окончания ПОЛ (рис. 2, а, б; табл. 2). Увеличение индексированного объема левого предсердия (ОЛПи) и индексированного конечного диастолического объема (КДОи) ЛЖ также наблюдалось уже после окончания антрациклин-содержащей ХТ и сохранялось в процессе ПОЛ. Не выявлено статистически значимой динамики показателей диастолической функции ЛЖ (Е/А и Е/е’) к окончанию ПОЛ (см. табл. 2).
Рис. 2. Динамика ФВ ЛЖ, GLS и вч-Тн I у больных РМЖ в группе риск-управляемой тактики ведения.
а — динамика ФВ ЛЖ; б — динамика GLS; в — динамика вч-Тн I; ПОЛ — противоопухолевое лечение; АС — режим химиотерапии, включающий 4 курса доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2 1 раз в 3 недели.
Концентрация вч-Тн I существенно повышалась к окончанию 4-х курсов АС (12,2 [7,5; 19,1] пг/мл) и снижалась к окончанию ПОЛ, не достигая исходных значений (3,7 [2,4; 6,5] пг/мл, p<0,001 по сравнению с исходной) (рис. 2, в).
В течение периода наблюдения у 51 (70,8%) пациентки из группы РУТ были выявлены следующие проявления КТ: увеличение концентрации вч-Тн I, превышающее порог референсных значений, относительное снижение GLS>15% от исходных значений, их сочетание при сохраненной ФВ ЛЖ, а также абсолютное снижение ФВ ЛЖ более чем на 10 процентных единиц до значений менее 50% (дисфункция ЛЖ) (рис. 3).
Рис. 3. Проявления кардиотоксичности у больных РМЖ в группе риск-управляемой тактики ведения в процессе противоопухолевого лечения.
КТ — кардиотоксичность; вч-Тн I — высокочувствительный тропонин I; ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка; GLS — глобальная продольная деформация левого желудочка.
Все случаи впервые выявленного значимого повышения уровня вч-Тн I были зарегистрированы после окончания АС. Впервые снижение GLS>15% выявлено после АС у 21 (29,2%), в процессе адъювантной терапии трастузумабом — у 7 (9,7%), после окончания ПОЛ — у 9 (12,5%) пациенток. Дисфункция ЛЖ зарегистрирована в процессе ПОЛ у 4, после его завершения — у 2 пациенток. Во всех случаях дисфункции ЛЖ предшествовало снижение GLS>15% от исходных значений в сочетании (n=4) или без (n=2) значимого повышения концентрации вч-Тн I.
В группе ОКП к окончанию ПОЛ отмечены сходные с наблюдавшимися в группе РУТ изменения изученных эхокардиографических показателей. Выявлена тенденция к снижению Е/А (p=0,052) (см. табл. 2). Также наблюдалось статистически значимое повышение концентрации вч-Тн I по сравнению с исходным значением (3,6 [1,2; 9,8] пг/мл, p<0,001).
После завершения ПОЛ был проведен сравнительный анализ эхокардиографических, лабораторных показателей, а также противоопухолевой и кардиологической терапии у больных в группах РУТ и ОКП.
В группе РУТ значения показателей, характеризующих систолическую функцию ЛЖ, статистически значимо превышали соответствующие показатели группы ОКП (рис. 4). Доля пациенток с ФВ<50% к окончанию ПОЛ составила 4,2% (n=3) и 9,4% (n=3) в группах РУТ и ОКП соответственно (p=0,369). При сравнении абсолютных значений показателей ремоделирования, диастолической функции ЛЖ, существенных различий между группами сравнения выявлено не было (см. табл. 2).
Рис. 4. Сравнительная характеристика показателей систолической функции ЛЖ у больных РМЖ после проведения противоопухолевого лечения в группах риск-управляемой тактики ведения и обычной клинической практики.
а — ФВ ЛЖ; б — GLS.
Степень ухудшения показателей как систолической (Δ ФВ ЛЖ, Δ GLS), так и диастолической (Δ E/е’) функции ЛЖ в процессе ПОЛ была статистически значимо меньше в группе РУТ, чем в группе ОКП (см. табл. 2). Дисфункция ЛЖ была причиной прерывания ПОЛ у 1 (1,4%) больной из группы РУТ и у 3 (9,4%) больных из группы ОКП. Межгрупповые различия носили характер тенденции (p=0,085).
Существенных различий между группами сравнения по концентрации вч-Тн I к окончанию ПОЛ не отмечено (p=0,682).
Пациентки групп сравнения статистически значимо не отличались по проведенному ПОЛ (табл. 3).
Таблица 3. Сравнительная характеристика больных РМЖ в группах риск-управляемой тактики (РУТ) ведения и обычной клинической практики (ОКП) по противоопухолевому лечению и кардиологической терапии
| Показатель | Группа РУТ, n=72 | Группа ОКП, n=32 | p |
| Противоопухолевая терапия: | |||
| Антрациклины, n (%) | 72 (100) | 32 (100) | 1 |
| Суммарная доза доксорубицина, мг/м2 | 240 [240; 240] | 240 [240; 240] | 0,736 |
| Трастузумаб, n (%) | 72 (100) | 32 (100) | 1 |
| Циклофосфамид, n (%) | 72 (100) | 32 (100) | 1 |
| Таксаны, n (%) | 72 (100) | 32 (100) | 1 |
| Схема неоадъювантной терапии с одновременным использованием АС и трастузумаба, n (%): | 61 (84,7) | 23 (71,9) | 0,125 |
| Хирургическое лечение | 72 (100) | 32 (100) | 1 |
| Лучевая терапия | 53 (73,6) | 24 (75) | 0,882 |
| Гормонотерапия | 49 (68,1) | 21 (65,6) | 0,808 |
| Кардиологическая терапия: | |||
| Принимали терапию, n (%) | 46 (63,9) | 13 (40,6) | 0,033 |
| ИАПФ/БРА/АРНИ, n (%) | 37 (51,4) | 8 (25) | 0,018 |
| Бета-адреноблокаторы, n (%) | 13 (18) | 7 (21,9) | 0,474 |
| Комбинированная терапия, n (%) | 6 (8,3) | 2 (6,3) | 0,976 |
| Статины, n (%) | 19 (26,4) | 3 (9,4) | 0,068 |
Примечание. Режим АС: доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфамид 600 мг/м2 внутривенно 1 раз в 3 недели; АРНИ — ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибиторы; БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II; ИАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.
На момент включения в исследование в группе РУТ кардиологическую терапию получали 9 (12,5%) пациенток. Их количество возросло к окончанию этапа АС до 31 (43,1%), на этапе адъювантной терапии трастузумабом — до 40 (55,6%), к окончанию ПОЛ — до 46 (63,9%). Однако количество больных, которым была рекомендована КПТ (исходная АГ или признаки КТ, выявленные у больных без АГ в процессе ПОЛ), составляло 58 человек. Основными причинами неприверженности к назначенной терапии и ограничением для титрования доз нейрогуморальных модуляторов являлись гипотония и слабость. У подавляющего большинства пациенток дозы препаратов, используемых для кардиопротекции, не достигали целевых.
Между группами РУТ и ОКП отмечены значимые различия по доле пациенток с вновь назначенной КПТ за период наблюдения: 51,4 и 21,9% соответственно (p=0,005). К окончанию ПОЛ межгрупповые различия достигали статистической значимости по доле пациенток, получавших ИАПФ/БРА/АРНИ, и имели характер тенденции по доле пациенток, получавших статины (см. табл. 3).
Обсуждение
Современные принципы лечения больных РМЖ базируются на мультидисциплинарном подходе для обеспечения оптимального баланса эффективности противоопухолевой терапии и ее безопасности, включая вопросы кардиологического мониторинга как неотъемлемой составляющей профилактики ССО. В основе профилактики ССО ПОЛ, в частности дисфункции сердца, лежит стратификация риска КТ. Методика оценки исходного риска КТ, предложенная экспертами ЕОК и Международного общества по кардиоонкологии, позволяет выделить группу больных высокого и очень высокого риска КТ, нуждающихся в более тщательном мониторинге в процессе ПОЛ [19]. В свое время было показано, что повышение концентрации вч-Тн и изменение деформационных свойств миокарда ЛЖ являются предикторами снижения ФВ ЛЖ [7—10], а назначение КПТ (преимущественно нейрогуморальных модуляторов) при выявлении ранних признаков КТ позволяет предотвратить прогрессирование дисфункции ЛЖ, связанной с ПОЛ, и развитие других ССО [13—15]. Это легло в основу риск-ориентированных стратегий профилактики дисфункции сердца и их включения в современные рекомендации по ведению больных, получающих потенциально кардиотоксичное ПОЛ [4, 5, 20]. Однако дискуссия о целесообразности стратегии профилактики дисфункции сердца, основанной на мониторинге Тн и GLS, продолжается. Так, в недавно опубликованном исследовании Cardiac CARE Trial (High-Sensitivity Cardiac Troponin I-Guided Combination Angiotensin Receptor Blockade and Beta-Blocker Therapy to Prevent Anthracycline Cardiotoxicity) комбинированная терапия кандесартаном и карведилолом не оказала выраженного кардиопротективного эффекта у пациентов, получающих антрациклин-содержащую ХТ по поводу РМЖ или неходжкинской лимфомы и имеющих высокий риск КТ (концентрация Тн I в верхнем тертиле в процессе лечения), что, по мнению авторов, ставит под сомнение целесообразность рутинного мониторинга сердечного Тн [21]. В международном многоцентровом открытом проспективном рандомизированном исследовании SUCCOUR (Strain Surveillance of Chemotherapy for Improving Cardiovascular Outcomes) проводилась сравнительная оценка двух тактик эхокардиографического наблюдения больных, получающих антрациклин-содержащую ХТ и имеющих дополнительный фактор риска дисфункции сердца [17, 18]. Включенные в исследование больные (n=331) были рандомизированы в группы наблюдения с серийным измерением ФВ ЛЖ (3D) или GLS. Терапия ИАПФ/БРА и БАБ назначалась в группе ФВ-управляемой тактики при выявлении абсолютного бессимптомного снижения ФВ ЛЖ >10% до значения <55% или снижения ФВ ЛЖ >5%, сопровождающегося симптомами СН, и в группе GLS-управляемой тактики при относительном снижении GLS на 12%. Через 1 год существенных межгрупповых различий по изменению ФВ ЛЖ не наблюдалось (3,0% против 2,7%; p=0,69). Однако частота возникновения дисфункции сердца (симптоматическое снижение ФВ ЛЖ >5% или бессимптомное снижение >10% до значения <55%) была ниже в группе GLS- управляемой по сравнению с группой ФВ-управляемой тактики (5,8 против 13,7%; p=0,02) [17]. Через 3 года наблюдения в обеих группах было отмечено улучшение ФВ ЛЖ по сравнению с 1 годом без значимых различий по ее динамике между группами мониторинга, основанными на GLS и ФВ ЛЖ [18].
В наше исследование были включены больные HER2-позитивным РМЖ, получавшие антрациклин-содержащую ХТ и анти-HER2-терапию в режиме, сопряженном с высоким риском КТ. Принимая решение о назначении или коррекции КПТ в процессе ПОЛ в группе РУТ, мы ориентировались на биохимические и функциональные признаки КТ (превышение порога референсных значений вч-Тн I и и/или относительное снижение GLS более 15% от исходной величины). При сравнительном анализе подобного подхода к кардиологическому ведению больных и тактики, использовавшейся в условиях реальной клинической практики, нами были продемонстрированы преимущества РУТ как по абсолютным значениям показателей, характеризующих систолическую функцию ЛЖ, так и степени их изменений к окончанию ПОЛ.
Мы показали, что при использовавшемся режиме ПОЛ в группе РУТ признаки кардиотоксичности, являвшиеся, в свою очередь, основанием для назначения или коррекции КПТ, отмечались у 70,8% пациенток. Принимая во внимание, что группы сравнения были сопоставимы по исходным клиническим характеристикам, суммарному ССР, исходному риску КТ и проведенному ПОЛ, можно полагать, что в группе ОКП потребность в назначении/коррекции КПТ была аналогичной. Однако к окончанию ПОЛ доля больных РМЖ, получавших КПТ, в группе РУТ составила 63,9%, а в группе ОКП — лишь 40,6% (p=0,033). Таким образом, наиболее вероятной является гипотеза о том, что выявленные различия между группами по показателям систолической функции ЛЖ обусловлены более низкой частотой применения в группе ОКП кардиопротективных препаратов, не соответствовавшей потребности.
Несмотря на высокую частоту выявления в процессе ПОЛ признаков КТ, соответствующих согласно современной классификации легкой бессимптомной дисфункции сердца, умеренная дисфункция сердца (снижение ФВ>10% до значений <50%) была отмечена только у 8,3% больных в группе РУТ, СН развилась у 1 пациентки, не приверженной к назначенной КПТ. Частота развития дисфункции ЛЖ и СН в нашей работе была значительно ниже, чем сообщалось ранее в исследованиях с подобным режимом ПОЛ [22], что наиболее вероятно связано со своевременным назначением и коррекцией КПТ как до начала ПОЛ, так и при выявлении ранних признаков КТ.
При ретроспективной оценке риска КТ, согласно рекомендациям ЕОК 2022 г., 90,3% пациенток можно было отнести к категории высокого риска, который определялся, прежде всего, характером ПОЛ. В соответствии с современными рекомендациями у больных высокого и очень высокого риска КТ следует рассматривать назначение КПТ до начала ПОЛ [4]. Больным с известным анамнезом АГ, а также больным, имеющим показания к липидснижающей терапии, была скорректирована терапия с назначением групп препаратов, продемонстрировавших защитные свойства при использовании кардиотоксичного ПОЛ [23, 24]. У больных, не имевших исходной сердечно-сосудистой патологии, мы придерживались тактики вторичной профилактики, заключавшейся в назначении КПТ при выявлении признаков КТ. Следует отметить, что в нашей когорте около 1/3 больных без исходной АГ назначение КПТ не потребовалось. Наряду с этим у больных с проявлениями КТ симптомная гипотония являлась основной причиной ограничения применения ИАПФ/БРА. Таким образом, еще одним важным аспектом РУТ является минимизация неоправданного назначения нейрогуморальных модуляторов.
Заключение
Результаты нашего пилотного исследования свидетельствуют о том, что риск-управляемая тактика кардиологического ведения ассоциируется с меньшей степенью снижения ФВ ЛЖ и GLS в процессе ПОЛ по сравнению с ОКП и представляется перспективным направлением профилактики дисфункции сердца у больных HER2-позитивным РМЖ с высоким риском КТ. Применение РУТ позволяет минимизировать неоправданное назначение КПТ у больных без исходной сердечно-сосудистой патологии. Требуется проведение масштабных рандомизированных исследований с более длительным периодом наблюдения, оценкой клинико-экономической эффективности для подтверждения целесообразности широкого внедрения подобного подхода в клиническую практику.
Ограничения исследования
Наше исследование имеет ряд ограничений, прежде всего обусловленных открытым одноцентровым дизайном и небольшим количеством включенных больных. Помимо этого в настоящее время в связи с отсутствием преимуществ в противоопухолевой эффективности и повышенным риском КТ режим одновременного назначения антрациклинов и трастузумаба не рекомендован для лечения больных HER2-позитивным РМЖ [25]. Поэтому необходимы дополнительные исследования для подтверждения целесообразности применявшегося подхода кардиологического ведения больных РМЖ с высоким и очень высоким риском КТ при других схемах ПОЛ. Кроме того, необходимо длительное наблюдение за больными РМЖ после завершения ПОЛ для оценки эффективности подобной стратегии в профилактике клинически значимых ССО в отдаленной перспективе.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: ВиценяМ.В., Агеев Ф.Т.
Сбор и обработка материала: ВиценяМ.В., Потехина А.В., Гаврюшина С.В., Ибрагимова Н.М., Гучаев Р.В., Стенина М.Б., Фролова М.А.
Статистическая обработка: Виценя М.В., Потехина А.В.
Написание текста: Виценя М.В.
Редактирование: Стенина М.Б., Агеев Ф.Т.
Работа выполнена в рамках Государственного задания Минздрава России (№ гос. регистрации 115061870016, рег. № НИОКТРAAAA-A18-118022290080-3)
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.