Введение

Эпидемиологические данные подтверждают связь между наличием открытого овального окна (ООО) и возможным наступлением криптогенного инсульта [1, 2]. В серии исследований пациентов с криптогенным инсультом эхокардиографическая визуализация выявила наличие ООО у 47—56% обследуемых, в то время как среди пациентов с инсультом известной этиологии этот показатель составил всего 4—18% [3].

Предполагается, что механизм криптогенного инсульта при наличии ООО заключается в парадоксальной эмболии венозного тромба в артериальную циркуляцию. Во многих исследованиях изучалась гипотеза о том, что закрытие дефекта межпредсердной перегородки является эффективной терапией для вторичной профилактики повторного ишемического инсульта [4]. В других исследованиях закрытие ООО было дополнительной терапией к медикаментозному лечению антиагрегантными препаратами или антикоагулянтами [5, 6]. Первые исследования включали хирургическое вмешательство, но развитие эндоваскулярных технологий привело к появлению устройств, специально разработанных для чрескожного закрытия ООО. В 4 недавно завершившихся рандомизированных исследованиях таких устройств показано, что частота инсультов у пациентов, которым проводилось закрытие ООО, была значительно ниже по сравнению с пациентами, которым назначалась только медикаментозная терапия (Исследования RESPECT, REDUCE, CLOSE, DEFENSE-PFO) [7—10].

Представленные результаты свидетельствуют о клинической пользе чрескожного закрытия ООО у пациентов правильно отобранной группы, но дополнительных исследований, изучающих экономическую эффективность таких устройств, не так много [11—13]. Криптогенный инсульт как диагноз применим к широкому спектру пациентов с инсультом, но наиболее характерен для пациентов молодого возраста (с 18 до 45 лет) [8]. Инсульт у молодых людей вызывает двойственные экономические последствия. Во-первых, эти пациенты сталкиваются с ограничениями в создании экономических ценностей в период пиковой трудоспособности. Во-вторых, для системы здравоохранения каждый такой случай сопряжен с долгосрочными затратами на обеспечение нетрудоспособности пациентов молодого возраста с инсультом в течение многих десятилетий [14].

Из числа пациентов, перенесших инсульт, 30% относятся к группе с криптогенным инсультом, который характеризуется невозможностью выявить основную причину после диагностического обследования [15, 16]. Молодые пациенты (18—45 лет) с криптогенным инсультом имеют меньше факторов риска атеросклероза, таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа, курение. Учитывая молодой возраст пациентов с криптогенным инсультом и имеющиеся у них факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, нет оснований полагать, что продолжительность их жизни будет меньше, чем в общей популяции пациентов с поправкой на возраст [17].

Лечение и реабилитация пациентов с инсультом сопряжены с большими экономическими затратами для общества, которые в Великобритании составляют 9 млрд фунтов стерлингов в год [17]. Почти половина затрат на инсульт приходится на прямые расходы, одна четверть — на неформальный уход. Остальная часть приходится на доходы, потерянные в результате снижения производительности и нетрудоспособности пациентов. Средняя стоимость неотложной и реабилитационной помощи на одного пациента с инсультом в Великобритании — 233 159 фунтов стерлингов. В Москве, согласно тарифным соглашениям на 2023 г., стоимость лечения случая инфаркта мозга с эндоваскулярной тромбэкстракцией/тромбаспирацией при ишемическом инсульте с окклюзией крупной церебральной артерии совместно с применением системной тромболитической терапии составляет 903 964,26 руб. [18]. Стоимость лечения случая инфаркта мозга с применением только тромболитической терапии — 218 479,46 руб. Однако следует отметить, что базовый тариф лечения для динамического нарушения мозгового кровообращения, если не применяются высокотехнологичные методы, составляет 32 993,89 руб. А тариф «Стационарное лечение закупорки и стеноза прецеребральных артерий, инфаркта мозга» (149 930,98 руб.) не будет использоваться для предполагаемых расчетов у пациентов с криптогенным инсультом, ассоциированным с ООО, потому что инсульты в этом случае возникают вследствие закупорки более мелких интрацеребральных сосудов. При этом вызов, выполненный экстренной консультативной неврологической выездной бригадой скорой медицинской помощи, согласно тарифному соглашению на 2023 г., стоит 4 931,90 руб., а консультация врача-невролога в стационаре — 124,05 руб.

Цель обзора — провести анализ методов экономической оценки эффективности лечения эндоваскулярного закрытия открытого овального окна для вторичной профилактики криптогенного инсульта.

Обзор моделей

Для оценки взято несколько последних исследований по клинико-экономической эффективности закрытия ООО для вторичной профилактики инсульта [16, 19]. Часто используется моделирование по методу Маркова. Модель Маркова предполагает, что пациент все время находится в одном из возможных состояний, которые называются состояниями Маркова. Пациент из одного состояния может перейти в другое с определенной вероятностью. В самом простом виде модели Маркова пациент может находиться в состояниях «здоров», «болен» и «смерть». Модель считается завершенной, когда все пациенты перешли из начального состояния «здоров» в конечное «умер».

Марковская модель в работе D.L. Tirschwell и соавт. разработана для сравнения клинических и экономических результатов закрытия ООО с применением медикаментозной терапии (рис. 1) [19]. Мы видим, что пациент из состояния «Стабильное состояние после первого инсульта» может с определенной вероятностью перейти в состояния «Повторный малый инсульт», «Повторный инсульт средней тяжести», «Смерть» или вернуться в исходное состояние. Финалом модели является переход всех пациентов в состояние «смерть».

Рис. 1. Графическое отображение модели Маркова в исследовании D.L. Tirschwell и соавт. [19].

Показатели повторного ишемического инсульта взяты из субпопуляции исследования RESPECT [8, 19]. В работе учитывались также анатомические особенности ООО, например, аневризма межпредсердной перегородки и/или значительный право-левый сброс крови. Единовременные затраты на процедуру закрытия ООО, стоимость окклюдера, осложнения и последующее лечение получены из источников национальной службы здравоохранения Великобритании. Данные о стоимости лечения повторного инсульта и влиянии на качество жизни получены из литературных источников [8, 19]. Все затраты пересчитаны в фунтах стерлингов 2016 г. Временной горизонт модели составлял 20 лет с 3-месячными циклами. А коррекция на полуцикл производилась в начале и в конце марковского цикла [20]. Прогнозируемые результаты и затраты дисконтировались по ставке 3,5% в соответствии с рекомендациями национального института здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) [21].

Естественную историю болезни пациентов моделируют 4 состояния здоровья: стабильный инсульт после первого эпизода, рецидивирующий инсульт после инсульта легкой степени тяжести, рецидивирующий инсульт после инсульта средней степени тяжести и смерть (рис. 2). Гипотетическая когорта пациентов переходила из одного состояния здоровья в другое, следуя переходным вероятностям. Например, пациент в состоянии «стабильный пациент» может перейти в состояние «транзиторная ишемическая атака», «ишемический инсульт», «смерть» или остаться в состоянии «стабильный пациент».

Рис. 2. Структура когортной модели Маркова для оценки экономической эффективности закрытия ООО по данным J. Volpi и соавт. [16].

ТИА — транзиторная ишемическая атака.

Для групп эндоваскулярного закрытия ООО и медикаментозного лечения пациенты начинали марковский процесс в стабильном состоянии. Пациенты оставались в стабильном состоянии до тех пор, пока у них не произойдет повторный инсульт (малой или средней степени тяжести) либо пока не наступит смерть. Пациенты, перенесшие незначительный повторный инсульт, переводились в состояние «после незначительного повторного инсульта», и оставались в этом состоянии до тех пор, пока не произошел повторный инсульт средней степени тяжести, либо пока не наступила смерть и т.д.

Вероятности перехода пациентов в моделях

В модели D.L. Tirschwell и соавт. показатели частоты развития ишемического инсульта взяты из оригинальных данных исследования RESPECT [19]. Все годовые вероятности пересчитаны в квартальные вероятности, чтобы соответствовать длительности цикла. В базовом варианте 30% повторных ишемических инсультов будут средней степени тяжести, а 70% — легкой степени тяжести, на основании экспертного мнения, подтвержденного соавторами, занимающимися лечением пациентов с криптогенным инсультом. Предположение подтверждено данными исследования RESPECT, в котором 40% пациентов с повторным инсультом имели оценку глобальной инвалидности по модифицированной шкале Рэнкина 2 и более баллов [22]. Для моделирования профиля безопасности и оценки серьезных осложнений, связанных с применением окклюдера AMPLAZER PFO Occluder, использовали оригинальные данные исследования RESPECT.

На протяжении всех смоделированных циклов на любом этапе пациенты могли умереть от других причин или от повышенного риска смерти вследствие повторного инсульта. Годовой показатель смертности после инсульта разработан на основе данных 10-летнего наблюдения за смертностью после криптогенного инсульта, описанного в работе L. Li и соавт. [23]. В модели повышенный риск смерти от инсульта был одинаковым для инсультов легкой и средней степени тяжести.

Во второй модели для сравнения вероятности перехода клинические данные об ишемическом инсульте получены из ряда опубликованных отчетов [14]. Вероятности перехода для ишемического инсульта моделировались в конце первого трехмесячного цикла.

Значения полезности рассчитывались с использованием модифицированной шкалы Рэнкина, системы классификации качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), а также набора уникальных показателей HRQoL для ишемического инсульта, которые экстраполированы из нескольких соответствующих исследований, обзоров и метаанализов, направленных на изучение оценок HRQoL для ишемического инсульта [24—26]. В модели каждому состоянию здоровья присваивалось значение, отражающее как полезность, так и затраты.

В одном исследовании выявлено, что после имплантации окклюдера качество жизни пациентов улучшилось на 20% [27]. Однако это улучшение обусловлено не только преодолением психологического стресса, но и частичным восстановлением состояния после перенесенного первичного инсульта в ходе исследования, а также снижением числа пациентов с послеинсультными мигренями.

В качестве устройства для закрытия ООО использовался AMPLATZER PFO Occluder. Категории затрат включали закрытие ООО, последующее медикаментозное лечение, а также лечение острого и последующего инсульта. Общая стоимость закрытия ООО составила 6 644 фунтов стерлингов, в которую вошли стоимость процедуры и устройства (6300 фунтов стерлингов), плановое наблюдение (271 фунт стерлингов), а также стоимость лечения осложнений, которое понесет Национальная служба здравоохранения Великобритании (73 фунтов стерлингов).

Результаты моделирования

По сравнению с медикаментозной терапией закрытие ООО в британской субпопуляции достигает экономической эффективности через 4,2 года [19]. На 4-м году жизни средний пациент в группе закрытия ООО получил 0,29 QALY при увеличении стоимости на 6071 фунт стерлингов по сравнению с медикаментозным лечением, при этом инкрементное соотношение «затраты—эффективность» (ICER) составило 20 951 фунтов стерлингов.

В работе J. Volpi и соавт. через 5 лет общие затраты и QALY для закрытия ООО по сравнению со стандартным медикаментозным лечением (пожизненная антиагрегантная терапия) составляют 16 323$ и 7670$; 4,18 и 3,77 [14]. Инкрементные затраты и QALY для устройства для закрытия ООО составляют 8653$ и 0,41, что является экономически эффективным по сравнению со стандартным медицинским лечением, при этом затраты/QALY составляют 21 049$. Экономическая эффективность устройства для закрытия ООО по сравнению со стандартным медикаментозным лечением достигается через 2,3 года.

Обсуждение

В британской субпопуляции пациентов с криптогенным инсультом, у которых была аневризма межпредсердной перегородки и/или большой шунт, закрытие ООО становится экономически оправданным через 4,2 года [19]. В американской субпопуляции этот срок составляет 2,3 года [14]. Эти данные основаны на моделях, в которых использована информация из двух различных исследований, RESPECT и REDUCE [7, 8]. Важно, что в анализе предполагалось использование только устройства AMPLATZER PFO Occluder для закрытия ООО, так как это устройство обладает наибольшим объемом данных, подтверждающих его эффективность на основе результатов рандомизированных клинических исследований, опубликованных на данный момент [7—10].

В Российской Федерации используются окклюдеры компаний ЗАО НПП «Мединдж» (Россия), Occlutech Holding AG (Швейцария), Lifetech Scientific (Shenzhen) Co., Ltd (КНР) с меньшим объемом данных об их эффективности. В нашей стране не проводились исследования по экономической эффективности закрытия ООО. Для оценки этой технологии на российском уровне будут использованы данные из обсервационного регистра [28]. Дополнительно Минздрав России поддержал исследование текущей практики закрытия ООО с использованием внутрисердечного ультразвукового исследования. Это предоставляет обширные данные для расчета показателей клинико-экономической эффективности этой технологии [29].

Считаем, что при проведении исследования в российской субпопуляции необходимо учитывать следующее:

— Важность полезности может быть более существенной у молодых пациентов, учитывая их длительный период активной трудовой жизни. В частности, утрата личного и национального дохода из-за невозможности трудоустроиться чаще происходит у пациентов, находящихся в трудоспособном возрасте, и реже у пожилых людей, зачастую уже пенсионеров.

— Медикаментозная терапия может включать в себя как дженерики, так и оригинальные препараты при ведении у пациентов только с применением медикаментозной терапии, а также и с закрытием ООО.

— В анализе будут учитываться различные окклюдеры, как и AMPLATZER PFO Occluder, так и Occlutech PFO Occluder, NANOMED по причине того, что часть из них недоступна для ввоза в Россию. При этом мы предполагаем, что устройства для закрытия ООО имеют различные профили безопасности, которые могут быть лучше или хуже, чем у AMPLATZER PFO Occluder.

— В анализе будут рассматриваться только прямые затраты на здравоохранение. Пациенты с инсультом также несут значительные расходы, связанные с неформальным уходом за больными и потерей производительности труда.

— Уровень смертности после инсульта будет рассчитан на основе данных населения старше трудоспособного возраста. Это обусловлено ограниченностью информации о долгосрочной смертности у молодых пациентов с криптогенным инсультом в анамнезе. Например, данные из исследования RESPECT не считаются статистически значимыми, поскольку охватывают всего 25 случаев инсульта, и наблюдение за пациентами проводилось в течение 6 лет после включения в исследование, а не после инсульта.

Следовательно, необходимо провести исследование, которое ответит на ключевой вопрос экономического характера: предотвращает ли высокая первоначальная стоимость процедуры закрытия ООО будущие расходы. При этом следует учитывать, что у пациентов, принимающих только медикаментозную терапию, с течением времени возрастает число осложнений, что приводит к увеличению расходов.

Заключение

Модели Маркова представляют собой эффективный инструмент для принятия решений в области здравоохранения. Они позволяют моделировать прогрессирование болезни во времени, а несмотря на некоторые ограничения, обеспечивают оценку затрат и эффектов. Марковский процесс определяется распределением вероятностей между стартовыми состояниями и степенью вероятности переходов для отдельных групп пациентов. Моделирование по Маркову также подходит для оценки клинико-экономической эффективности чрескожного закрытия открытого овального окна у пациентов с криптогенным инсультом. Для проведения экономической оценки эффективности лечения российской субпопуляции пациентов необходимо провести исследование с использованием соответствующих клинико-экономических данных.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Д.В. Огнерубов, Е.В. Меркулов; сбор и обработка материала — Д.В. Огнерубов, А.С. Терещенко; статистический анализ данных — Д.А. Калин; написание текста —Д.В. Огнерубов, Д.А. Калин; редактирование — Е.А. Берсенева.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.