Появление препаратов, ингибирующих эндотелиальный фактор роста сосудов (анти-VEGF), резко изменило подход к лечению многих заболеваний сетчатки, связанных с развитием неоваскуляризации, обеспечивая стабилизацию остроты зрения и благоприятный профиль безопасности [1—4].
Во многих исследованиях продемонстрировано влияние интравитреальных инъекций (ИВИ) анти-VEGF-препаратов на уровень внутриглазного давления (ВГД). Интравитреальные инъекции анти-VEGF-препаратов приводят к немедленному и преходящему повышению значений ВГД, которые нормализуются обычно в течение 1 ч [5—9]. Несмотря на это, в литературе есть данные о долгосрочном повышении уровня ВГД у 2,6—14,8% пациентов в сроки от 9 до 24 мес наблюдения [10]. Повторные ИВИ в течение длительного временного периода могут приводить к устойчивому повышению уровня ВГД [11, 12]. Возможные механизмы, участвующие в остром повышении постинъекционного ВГД, включают в себя прямое токсическое действие анти-VEGF-препаратов на трабекулярную сеть (ТС), повреждение ТС большим объемом вводимой жидкости, воспалительную реакцию и механическое повреждение трабекулярного аппарата [13]. Влияние острого повышения уровня ВГД после ИВИ анти-VEGF-препарата на развитие и прогрессирование глаукомы до конца не изучено, однако, по данным M. Soheilian и соавторов, кратковременное повышение показателей ВГД может привести к истончению слоя нервных волокон сетчатки (СНВС), особенно у пациентов с глаукомой [14—16]. В исследовании A. Barash и соавторов было показано статистически значимое снижение плотности перфузии (p<0,05) сразу после ИВИ анти-VEGF-препарата в большинстве областей поверхностного и глубокого слоев макулярной зоны, а также плотности перфузии диска зрительного нерва и радиальной перипапиллярной капиллярной сети [17].
Протокол ведения пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации (нВМД) подразумевает длительное лечение и многократные ИВИ анти-VEGF-препарата, поэтому возможность предотвратить или уменьшить пик повышения уровня ВГД имеет высокую значимость в клинической практике. Профилактическое использование местно и перорально гипотензивных препаратов или парацентез передней камеры были предложены для уменьшения офтальмогипертензии [18—21]. Однако в настоящее время не существует конкретных руководств для профилактики резкого повышения уровня ВГД сразу после инъекций анти-VEGF-препарата.
Цель исследования — оценить влияние местного применения гипотензивных препаратов на кратковременное повышение значений ВГД после ИВИ анти-VEGF-препарата у пациентов с нВМД.
Материал и методы
В проспективное исследование были включены 80 пациентов (80 глаз) с впервые выявленной нВМД, ранее не получавших ИВИ анти-VEGF-препарата. Препарат афлиберцепт (раствор для внутриглазного введения, Германия; рег. №: ЛП-003544 от 29.03.16) в объеме 0,05 мл (2 мг) вводили в полость стекловидного тела. Инъекции выполняли в условиях операционной, по стандартной методике. Лечение проводили в режиме «лечи и продлевай» (treat and extend).
Всем пациентам помимо стандартного офтальмологического обследования выполняли визометрию, периметрию, биомикроскопию и офтальмоскопию, определяли величину аксиальной длины глаза при помощи томографа Revo NX (Optopol, Польша). В случае возникновения во время ИВИ обратного рефлюкса пациента исключали из исследования.
Во всех случаях было получено информированное добровольное согласие на обследование и лечение, а также на участие в клиническом исследовании.
Критерии включения: пациенты с собственным хрусталиком и с впервые диагностированной нВМД, ранее не получавшие ИВИ анти-VEGF-препарата, со средними значениями переднезадней оси (ПЗО) глаза — в диапазоне 22,4—23,9 мм.
Критерии исключения: глаукома или офтальмогипертензия в анамнезе, псевдоэксфолиации, синдром пигментной дисперсии, заболевания роговицы, афакия, артифакия, экстремальные значения ПЗО, активное внутриглазное воспаление и любые внутриглазные операции за последние 6 мес.
Перед началом лечения пациенты были случайным образом разделены на 4 группы (количество глаз совпадало с количеством пациентов):
— 1-я группа — контрольная: профилактические препараты не применялись (n=20, средний возраст — 68,2±7,5 года, 70% женщин, 30% мужчин, среднее значение ПЗО — 23,2±0,57 мм);
— 2-я группа: проводилась инстилляция 1 капли бринзоламида 1% в конъюнктивальную полость дважды: за 1 день до инъекции (в 20 ч) и в день инъекции за 2 ч до манипуляции (в 8 ч) (n=20, средний возраст — 66,6±8,6 года, 55% женщин, 45% мужчин, среднее значение ПЗО — 23,4±0,35 мм);
— 3-я группа: проводилась инстилляция 1 капли фиксированной комбинации бринзоламид 10 мг/мл — тимолол 5 мг/мл в конъюнктивальную полость дважды: за 1 день до инъекции (в 20 ч) и в день инъекции за 2 ч до манипуляции (в 8 ч) (n=20, средний возраст 69,2±8 лет, 75% женщин, 25% мужчин, среднее значение ПЗО — 23,3±0,38 мм).
— 4-я группа: проводилась инстилляция 1 капли фиксированной комбинации бримонидин 2 мг/мл — тимолол 5 мг/мл в конъюнктивальную полость дважды: за 1 день до инъекции (в 20 ч) и в день инъекции за 2 ч до манипуляции (в 8 ч), (n=20, средний возраст 69,8±6,2 года, 60% женщин, 40% мужчин, среднее значение ПЗО — 23,4±0,24 мм).
У каждого пациента измеряли уровень ВГД с помощью точечного контактного тонометра ICare Pro (ICare, Финляндия) до инъекции (T0), через 1 мин (T1), через 30 мин (T30) и 60 мин (T60) после инъекции. Уровень ВГД измеряли во время первой ИВИ анти-VEGF-препарата.
Математическая и статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием статистической программы SPSS 23.3. Количественные переменные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение. Статистическую значимость изменения данных по сравнению с исходным уровнем анализировали с помощью парного t-критерия, однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). Значение p<0,05 считалось статистически значимым.
Результаты и обсуждение
Динамика изменения уровня ВГД во всех группах происходила с одинаковой закономерностью: значения ВГД повышались сразу после ИВИ анти-VEGF-препарата, через 30 мин уровень ВГД снижался, однако был статистически значимо выше по сравнению с начальным, к исходному уровню ВГД возвращалось в течение следующих 60 мин (табл. 1, рис. 1).
Таблица 1. Динамика изменения уровня ВГД (в мм рт.ст.) по данным точечной контактной тонометрии
| Группа | ВГД | |||||||
| T0 | T1 | T30 | T60 | |||||
| M±SD | 95% ДИ | M±SD | 95% ДИ | M±SD | 95% ДИ | M±SD | 95% ДИ | |
| Контрольная | 14,9±1,9 | 14—15,8 | 37,0±4,9 p1—p2<0,001* | 34,7—39,3 | 17,9±2 p1—p3<0,001* | 16,9—18,8 | 15,5±1,8 p1—p4=0,92 | 14,2— 5,8 |
| Бринзоламид 1% | 13,7±1,3 | 13—14,3 | 31,9±2,6 p1—p2<0,001* | 30,7—33,1 | 15,3±1,6 p1—p3<0,001* | 14,3—15,8 | 13,8±0,31 p1—p4=0,65 | 13,1—14,5 |
| Бринзоламид—Тимолол | 14,1±1,7 | 13,2—14,9 | 28,5±2,1 p1—p2<0,001* | 27,5—29,4 | 15,1±1,6 p1—p3=0,01* | 14,3—15,9 | 14,3±1,8 p1—p4=0,19 | 13,5—15,2 |
| Бримонидин—Тимолол | 13,1±1,6 | 12,3—13,8 | 24,9±3,3 p1—p2<0,001* | 23,4—26,5 | 13,9±1,6 p1—p3=0,03* | 13,2—14,7 | 13,2±1,5 p1—p4=0,73 | 12,5—14 |
Примечание. Здесь и в табл. 2: * — различия показателей статистически значимы (p<0,05). T0 — уровень ВГД до инъекции, T1 — через 1 мин, T30 —через 30 мин, T60 — через 60 мин после инъекции.
Рис. 1. Динамика изменения уровня ВГД, мм рт.ст.
Примечание: Т0 — ВГД до инъекции, Т1 — ВГД через 1 мин после инъекции, Т30 — ВГД через 30 мин после ИВИ, Т60 — ВГД через 60 мин после инъекции.
Уровень ВГД до ИВИ анти-VEGF-препарата был статистически значимо ниже во 2-й и 4-й группах на 1,2 (p=0,03) и 1,8 (p=0,002) мм рт.ст. соответственно по сравнению с таковым в контрольной группе. Применение гипотензивных препаратов с профилактической целью ассоциировалось со значимым снижением уровня ВГД сразу после ИВИ по сравнению с аналогичным показателем в 1-й группе (p<0,001), максимальное снижение значений ВГД наблюдалось при использовании фиксированной комбинации бримонидин—тимолол на 12,1 мм рт.ст. по сравнению с данными контрольной группы (p<0,001), фиксированная комбинация бринзоламид—тимолол снижала уровень ВГД на 8,5 мм рт.ст. по сравнению с результатами 1-й группы, бринзоламид 1% приводил к наименьшему снижению значений ВГД — на 5,1 мм рт.ст. по сравнению с показателями 1-й группы (табл. 2). Доля пациентов с уровнем ВГД ≥30 мм рт.ст. через 1 мин после ИВИ в контрольной группе составила 100%, во 2-й группе — 75%, в 3-й — 15%, в 4-й — лишь 5% (рис. 2). При межгрупповом анализе уровень ВГД сразу после ИВИ был статистически значимо ниже в группе бримонидин—тимолол по сравнению с показателями 2-й и 3-й групп (p<0,001). Через 30 мин после инъекции в группах с инстилляциями гипотензивных препаратов уровень ВГД был статистически значимо ниже по сравнению с результатами группы контроля (p<0,001).
Таблица 2. Различия уровня ВГД (в мм рт.ст.) после профилактических инстилляций по сравнению с данными контрольной группы в определенные моменты времени (95% ДИ)
| Группа | ВГД | |||
| T0 | T1 | T30 | T60 | |
| Бринзоламид 1% | –1,2 (–2,4, 0,02) p=0,03* | –5,1 (–7,9, –2,2) p<0,001* | –2,8 (–3,9, –1,8) p<0,001* | –1,2 (–2,4, 0,01) p=0,06 |
| Бринзоламид—Тимолол | –1,0 (–2,1, 0,6) p=0,07 | –8,5 (–11, –6,1) p<0,001* | –3,1 (–4,5, –1,8) p<0,001* | –1,0 (–2,2, 0,6) p=0,18 |
| Бримонидин—Тимолол | –1,8 (–3, –0,7) p=0,002* | –12,1 (–14,3, –9,8) p<0,001* | –3,9 (–4,9, –2,9) p<0,001* | –1,8 (–2,9, –0,7) p=0,08 |
Рис. 2. Доля пациентов с уровнем ВГД ≥30 мм рт.ст. через 1 мин после ИВИ анти-VEGF-препарата.
В результате нашего исследования доказано, что профилактические инстилляции гипотензивных препаратов с различным механизмом действия пациентам, получающим ИВИ анти-VEGF-препарата, значительно снижают постинъекционное повышение уровня ВГД. Исследование показало существенное повышение значений ВГД, возникающее после ИВИ у пациентов без профилактического местного применения гипотензивных препаратов. Наши результаты согласуются с данными предыдущих исследований, в которых сообщалось, что кратковременные изменения показателей ВГД начинаются сразу после инъекции и имеют тенденцию к снижению до безопасного уровня в течение 30 мин после инъекции у большинства пациентов [1, 2]. Мы обнаружили, что через 1 мин после инъекции среднее значение ВГД достигало почти 37 мм рт.ст. в контрольной группе, но возвращалось к уровню до инъекции только через 30 мин после инъекции. В частности, ни в одной группе исследования показатели ВГД не были выше 23 мм рт.ст. через 30 мин после инъекции.
В предшествующих исследованиях сообщалось о противоречивых результатах относительно профилактического эффекта различных гипотензивных препаратов на постинъекционное повышение уровня ВГД. В частности, El. Chehab и соавторы продемонстрировали, что местное применение одной капли апраклонидина 1% или фиксированных комбинаций бримонидин—тимолола и дорзоламид—тимолола за 2 ч до инъекции приводит к значительному снижению как пика уровня ВГД, так и продолжительности его повышения. Авторы не обнаружили существенной разницы между эффектом фиксированных комбинаций и 1% апраклонидина и предложили использовать профилактические препараты при повторных инъекциях, особенно у пациентов с глаукомой [18]. B. Katayama и соавторы продемонстрировали, что бримонидин вызывал более быстрое возвращение к уровню ВГД до инъекции по сравнению с данными контрольной группы [20]. В недавнем исследовании M. Dettoraki и соавторы показали, что в контрольной группе среднее значение ВГД через 1 мин после инъекции составляло 53,4±12 мм рт.ст., а во 2-й группе, в которой проводились инстилляции фиксированной комбинации бринзоламид—бримонидин, — 42,6±8,4 мм рт.ст., через 10 мин уровень ВГД составил 26,4±5,5 и 21,4±5,5 мм рт.ст. соответственно [22].
Напротив, в нескольких исследованиях сообщалось, что препараты для местного применения, снижающие ВГД, не были эффективны при остром повышении офтальмотонуса, и был сделан вывод о том, что их рутинное профилактическое использование нецелесообразно. N. Shoeibi и соавторы продемонстрировали, что местное применение 0,5% тимолола или бримонидина перед инъекцией не влияло на кратковременные колебания значений ВГД [23]. M. Frenkel и коллеги обнаружили, что у пациентов с глаукомой и без нее, получавших препараты для снижения уровня ВГД за 1 ч до инъекции, наблюдалась одинаковая скорость нормализации ВГД с течением времени [24]. P. Carnota-Mendez и соавторы показали, что инстилляция фиксированной комбинации бримонидин—тимолол за 5 мин до инъекции не оказывала значимого влияния на постинъекционный всплеск уровня ВГД [25]. Тем не менее, ретроспективный дизайн исследования и раннее местное применение гипотензивных препаратов могут быть причиной противоречивых результатов исследований.
В нашей работе впервые гипотензивные препараты назначались дважды: за 1 день до ИВИ (в 20 ч) и утром за 2 ч до ИВИ (в 8 ч), такое использование препаратов приводило к статистически значимому снижению пиков острой офтальмогипертензии во всех группах пациентов по сравнению с результатами группы без профилактических инстилляций. Инстилляции бринзоламида 1% снижали уровень ВГД сразу после ИВИ в среднем на 5,1±6,1 мм рт.ст. по сравнению с данными группы контроля, однако были статистически значимо менее эффективными по сравнению с фиксированными комбинациями. Возможно, механизм действия, который заключается в ингибировании карбоангидразы ресничного тела и снижении секреции внутриглазной жидкости, был недостаточным для противодействия объемно-опосредованному механизму повышения уровня ВГД при ИВИ. Из двух фиксированных комбинаций, по данным нашего исследования, комбинация бримонидин—тимолол приводила к наименьшему повышению значений ВГД сразу после ИВИ по сравнению с показателями группы контроля, а также группы бринзоламида 1%; средний уровеь ВГД сразу после ИВИ составил 24,9±3,3 мм рт.ст., доля пациентов с ВГД ≥30 мм рт.ст сразу после ИВИ составила только 5%. Лучший эффект в снижении уровня ВГД сразу после ИВИ обусловлен, по-видимому, механизмом действия комбинации бримонидин—тимолол: тимолол — неселективный бета-адреноблокатор, который снижает уровень ВГД за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости; бримонидин является агонистом альфа-2-адренергических рецепторов, снижающим продукцию водянистой влаги цилиарным телом. Кроме того, бримонидин увеличивает отток внутриглазной жидкости по увеосклеральному пути за счет увеличения высвобождения простагландинов из-за альфа-адренергической стимуляции. В исследовании P. Theoulakis и соавторов был изучен профилактический эффект применения бримонидина 0,2% и тимолола 0,5% в виде фиксированной комбинации Комбиган, инстилляции проводились трижды: в 8 ч и в 20 ч за 1 день до инъекции и сразу после инъекции пациентам с нВМД на фоне ИВИ анти-VEGF-препарата. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (44 пациента) получала капли плацебо (искусственная слеза), 2-я (44 пациента) — капли Комбиган. Уровень ВГД измеряли до ИВИ, через 5, 10, 15, 30 и 60 мин после ИВИ. Максимальное повышение уровня ВГД для обеих групп произошло через 5 мин после ИВИ анти-VEGF-препарата средние значения ВГД в группе плацебо составляли 34,1±2,7 мм рт.ст. по сравнению с 28,4±1,1 мм рт.ст. в группе Комбигана (p<0,001). Через 30 мин после инъекции показатели ВГД составили 18,0±0,7 мм рт.ст. в контрольной группе и 17,2±1,1 мм рт.ст. в группе Комбигана [21]. В отличие от работы P. Theoulakis и соавторов в нашем исследовании мы проводили инстилляции 1 капли фиксированной комбинации бримонидин— тимолол в конъюнктивальную полость дважды: в 20 ч за 1 день до инъекции и в 8 ч в день инъекции (за 2 ч до ИВИ), такое применение приводило к меньшему повышению уровня ВГД сразу после инъекции (значения ВГД через 1 мин после ИВИ составили 24,9±3,3 мм рт.ст.) и не требовало инстилляций после ИВИ.
Заключение
В данной работе мы впервые показали, что местное профилактическое использование гипотензивных препаратов по 1 капле в конъюнктивальную полость дважды — за 1 день до инъекции (в 20 ч) и в день инъекции за 2 ч до манипуляции (в 8 ч) приводило к статистически значимому снижению офтальмогипертензии сразу после интравитреального введения анти-VEGF-препарата по сравнению с результатами контрольной группы. При таком режиме инстилляций максимальное снижение уровня ВГД наблюдалось в группе, в которой применялась фиксированная комбинация бримонидин—тимолол, в сравнении с показателями групп, в которых использовались бринзоламид 1% и фиксированная комбинация бринзоламид—тимолол.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Ю.А, М.Б.
Сбор и обработка материала: Ю.А., Л.А.
Статистическая обработка: Ю.А., А.Ш.
Написание текста: М.Б., Ю.А., Л.А, А.Ш.
Редактирование: М.Б.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.