Порфирия относится к генетически обусловленным заболеваниям, связанным с нарушениями цикла биосинтеза гема. В результате дефекта активности одного из ферментов цикла происходит накопление метаболитов порфиринового обмена, приводящее к поражению нервной системы и развитию анемии [1]. Для каждого вида порфирии характерна недостаточность одного из 8 ферментов цепи синтеза гема. В зависимости от преобладающей локализации нарушения костный мозг или печень выделяют эритропоэтическую и печеночную порфирию, а также порфирию с поражением кожных покровов. В отдельную группу выделены острые формы порфирии (табл. 1)

Порфирия одинаково распространена во всех регионах земного шара, средняя частота встречаемости острой порфирии варьирует от 0,5 до 12 случаев на 100 тысяч населения, в то время как асимптомное носительство генетических дефектов встречается гораздо чаще. Наиболее распространенной формой является острая перемежающаяся порфирия (ОПП) [4, 5].

В условиях многопрофильного стационара своевременная диагностика порфирии часто является затруднительной, однако врачи должны помнить о возможности такого заболевания у пациентов с неясной клинической картиной. Установление окончательного диагноза и патогенетическая терапия в дальнейшем проводятся в гематологической клинике. Симптоматика ОПП на ранних стадиях неспецифична, что создает определенные трудности в установлении правильного диагноза [6]. Кроме того, поздняя диагностика и лечение во многом связаны с низкой частотой встречаемости этого заболевания и низким уровнем информированности врачей о редких наследственных болезнях [7].

Пациент Т., 20 лет, 23.12.17 во время тренировки по спортивным единоборствам получил удар в живот, после чего отмечал эпизод тошноты. Через 4 дня появились выраженная боль в эпигастральной области, тошнота, рвота желчью. Лечение не получал, в течение 2 дней симптоматика регрессировала. 05.01.18 вновь почувствовал боль в эпигастральной области, сопровождавшуюся рвотой и жидким стулом, температура тела при этом не повышалась. Через 2 сут госпитализирован в районную больницу по месту жительства с диагнозом «острый панкреатит». Перенесенные ранее заболевания и обращения за медицинской помощью отрицал. Назначена антисекреторная терапия, рекомендован голод. За 2 нед потерял массу тела на 13 кг, появились слабость и боли в конечностях. 16.01.18 г. пациент переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) областной больницы. При обследовании обнаружены электролитные нарушения (уровень натрия — 128 ммоль/л, калия — 2,8 ммоль/л), амилаземия (уровень амилазы — 223 МЕ/л), стеноз устья чревного ствола (80% по данным компьютерной томографической ангиографии). Консервативная терапия к улучшению состояния пациента не привела, в связи с чем 28.01.18 он госпитализирован в Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий с диагнозом «Стеноз чревного ствола. Синдром хронической абдоминальной ишемии. Кахексия. Электролитные нарушения» для решения вопроса об оперативном лечении. При поступлении: состояние пациента тяжелое. Кожные покровы обычной окраски, нормальной влажности. Температура тела 37,7 °С. Дыхание самостоятельное, везикулярное, с частотой 18 в 1 минуту, насыщение гемоглобина крови кислородом 98%. Артериальное давление — 155/110 мм рт.ст., частота сердечных сокращений — 115 уд/мин. По данным электрокардиографии — синусовая тахикардия. Живот не вздут, при пальпации мягкий, безболезненный, симптомов раздражения брюшины не было. Энтеральное питание усваивал, отмечались снижение аппетита, запоры в течение 1 нед. Мочеиспускание не контролировал, цвет мочи соломенно-желтый. По поводу стеноза чревного ствола больной консультирован сосудистым хирургом, от хирургической тактики решено воздержаться, рекомендовано консервативное лечение. При осмотре неврологом: сознание ясное, по шкале комы Глазго (ШКГ) — 15 баллов. Ориентация в месте, времени, собственной личности полная. Менингеальные симптомы отрицательные. Зрачки OD = OS, реакция на свет в норме. Движения глазных яблок в полном объеме. Лицо симметричное, язык по средней линии. Дизартрии, дисфонии, дисфагии не было. Мышечный тонус снижен. Тетрапарез по шкале оценки мышечной силы: в руках до 2 баллов в проксимальных и до 4 баллов в дистальных отделах, в ногах — до 3 баллов в проксимальных и дистальных отделах. Сухожильные рефлексы не вызывались. Нарушений чувствительности не было. Имелись нарушения тазовых функций по типу недержания мочи, запоров. Неврологом рекомендовано дообследование (электронейромиография (ЭНМГ), магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, шейного и грудного отделов позвоночника, исследование ликвора) для дифференциальной диагностики и уточнения генеза полинейропатии. При лабораторном обследовании обнаружены лейкоцитоз, анемия легкой степени и тромбоцитопения (лейкоциты 13,3·10⁹/л, гемоглобин 12,3 г/дл, тромбоциты 114·10⁹/л соответственно), повышение уровня панкреатической амилазы (77 Ед/л), гипоальбуминемия (30 г/л), электролитные нарушения (натрий 124 ммоль/л, калий 3,5 ммоль/л), повышение уровней воспалительных маркеров (С-реактивный белок 47,6 мг/л, прокальцитонин 7,4 нг/мл), удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (40 с), снижение сывороточной концентрации железа (2,2 мкмоль/л) и фолиевой кислоты (1,9 нг/мл). При компьютерной томографии (КТ) органов грудной полости выявлены единичные очаги в нижних долях легких.

Начаты коррекция водно-электролитных нарушений (инфузии растворов натрия хлорида 0,9% и калия хлорида 4%) и анемии (фолиевая кислота, сульфат железа), эмпирическая антимикробная терапия (левофлоксацин), смешанное питание, профилактика стресс-язв (омепразол), профилактика тромботических осложнений (эноксапарин натрия), мероприятия по реабилитации в ОРИТ, включая механотерапию в прикроватных тренажерах, лечебную физкультуру (ЛФК), высаживание в прикроватное кресло.

В рамках дообследования при ЭНМГ обнаружена аксонально-демиелинизирующая (первично аксональная) моторно-сенсорная полинейропатия. При МРТ данных за стенозирование шейного и грудного отделов позвоночного канала, наличие объемных образований, очаговое поражение головного мозга не получено. Анализ ликвора от 30.01.18: бесцветный, прозрачный, цитоз 2 кл/мкл, глюкоза 3,9 ммоль/л, белок 0,2 г/л; вирусологические данные (вирус Эпштейна—Барр, цитомегаловирус, вирус простого герпеса 1-го и 2-го типов) — отрицательные. При бактериологическом исследовании крови, дистального конца удаленного венозного катетера и мокроты обнаружен рост золотистого стафилококка, в связи с чем с 30.01.18 левофлоксацин заменен на линезолид.

Учитывая результаты дообследования, состояние пациента расценили как проявление синдрома Гийена—Барре и кахексии с алиментарной недостаточностью вследствие перенесенного панкреатита, осложнившихся развитием нозокомиальной пневмонии, а также катетерассоциированной инфекции кровотока и тромбоза яремной и подключичной вен. 31.01.18 начат 5-дневный курс специфической терапии синдрома Гийена—Барре иммуноглобулином G — препаратом Октагам («Octapharma Pharmaceutica Production GmbH», Австрия) в дозе 0,4 мг на 1 кг массы тела в сутки.

Несмотря на проведенное лечение и ежедневные реабилитационные мероприятия, неврологическая симптоматика сохранялась на прежнем уровне. 05.02.18 усилились боли в конечностях. Учитывая длительный анамнез иммобилизации в ОРИТ, симптоматику расценили как проявления ПИТС, и к терапии добавлены флувоксамин и карбамазепин. Кроме того, сохранялись электролитные нарушения, и с целью исключения надпочечниковой недостаточности пациент дополнительно обследован: суточная экскреция натрия с мочой составила 87 ммоль/л, сывороточный уровень кортизола 19,7 мкг/дл. Учитывая полученные данные, к терапии добавили гидрокортизон. В связи с неэффективностью монотерапии линезолидом (повторный рост золотистого стафилококка в крови 05.02.18, сохраняющаяся высокая температура тела), антимикробная терапия усилена цефазолином. При повторном дуплексном сканировании отмечены сохраняющиеся тромбозы подключичной и внутренней яремной вен, что, вероятно, и служило причиной стойкой бактериемии, несмотря на проводимую антимикробную терапию.

Для исключения инфекционного эндокардита выполнена чреспищеводная эхокардиография, при которой данных за наличие вегетаций на клапанном аппарате и в полостях сердца не получено. Во время эзофагогастродуоденоскопии обнаружен грибковый эзофагит, позже подтвержденный результатами микроскопии.

После начала терапии карбамазепином и флуконазолом 08.02.18 состояние пациента с отрицательной динамикой в виде снижения уровня сознания до оглушения (14 баллов по ШКГ), появления спонтанного нистагма, тошноты. При повторной МРТ головного мозга с целью исключения понтинного миелинолиза изменений не выявлено. На следующие сутки восстановилось ясное сознание, однако пациент стал эмоционально лабилен, начал жаловаться на нарастающие ноющие боли в конечностях и сердце, при этом изменений на электрокардиограмме не было.

По совокупности всех клинико-лабораторных и инструментальных данных у пациента заподозрена острая порфирия, что потребовало специального лабораторного подтверждения. 09.02.18 в анализе мочи обнаружен порфобилиноген (ПБГ) 200,6 мг/л, δ-аминолевулиновая кислота (АЛК) 145,6 мг/л. Пациент переведен в отделение реанимации Национального медицинского исследовательского центра гематологии, где находился в течение 25 сут. В рамках патогенетической терапии острой порфирии проводилась постоянная инфузия 20% раствора глюкозы в объеме 1000 мл/сут, проведен курс аргинатом гема (препарат Нормосанг, «Orphan Europe S.a.r.L.», Франция) 125 мг/сут. В динамике в результате проводимой терапии отмечено снижение концентрации ПБГ с 200 до 31 мг/л, АЛК с 146 до 23 мг/л. Пациенту продолжена антибактериальная терапия стафилококковой инфекции (очаговая двусторонняя пневмония, инфекция кровотока). Диагностирован пиелонефрит, вызванный Pseudomonas aeruginosa. Проводилась терапия тромбозов вен нижних конечностей и яремной вены справа. В связи с сохраняющейся алиментарной недостаточностью пациент получал смешанное питание. Течение заболевания в отделении реанимации осложнилось развитием симптоматического психоза, в связи с чем проводилась терапия галоперидолом с положительным эффектом. По данным лабораторных исследований выявлены признаки фолиеводефицитной и железодефицитной анемии, проводилась заместительная терапия фолиевой кислотой. На фоне коррекции гипонатриемии удалось стабилизировать уровень натрия в пределах 132 ммоль/л (минимальный уровень достигал 120 ммоль/л). Ежедневно проводились занятия кинезиотерапией и ЛФК. 04.04.18 пациент был выписан. Его состояние расценивалось как средней степени тяжести и обусловлено течением основного заболевания, сохраняющимся вялым парезом конечностей, алиментарной недостаточностью, анемией сочетанного генеза, тромботическими осложнениями.

Большинство пациентов с порфирией проходят длинный диагностический путь до верификации заболевания. Это во многом связано с ее многоликостью, а также большим количеством неспецифических синдромов, которые часто манифестируют последовательно. В связи с этим возникает необходимость в проведении дифференциальной диагностики с заболеваниями, для которых характерны аналогичные симптомокомплексы [8]. В медицинской документации таких больных часто имеются записи о недавнем посещении лечебных учреждений по поводу подобной симптоматики с различными диагнозами.

Приведенное выше наблюдение иллюстрирует гетерогенную клиническую картину данного заболевания. Наиболее частыми клиническими и лабораторными проявлениями приступа ОПП являются боли в животе, тошнота, рвота, запоры, изменение цвета мочи, артериальная гипертензия, тахикардия, возбуждение, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации, судороги, сенсорно-моторная полинейропатия, дисфагия, гипонатриемия, повышение уровней аминотрансфераз, субфебрилитет [7, 9]. Причем диспепсическая и неврологическая симптоматика, как правило, преобладают (табл. 2).

Патология у пациента проявилась, в первую очередь, абдоминальным синдромом, который повел клиницистов по ложному диагностическому пути.

В районной больнице, в которую обратился обсуждаемый пациент, ему установлен диагноз «острый панкреатит», во второй уже областной больнице проведено КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием, которое выявило стеноз чревного ствола. Именно эта находка, которая явилась настолько неожиданной у молодого человека, еще больше затруднила установление правильного диагноза. Нужно отметить, что никакого вмешательства по поводу стеноза не было, так как стеноз признан гемодинамически незначимым, и в дальнейшем его наличие не определяло тяжесть состояния больного. Возникновение абдоминального синдрома в дебюте заболевания часто приводит к госпитализации пациентов в непрофильные стационары и неправильному лечению, которое утяжеляет состояние больных [7] (см. рисунок).

Нужно отметить, что представленное клиническое наблюдение, скорее всего, является «типичным» для специалистов узкого профиля, врачей, курирующих больных в палатах интенсивной терапии в гематологических стационарах, которые чаще встречают в своей клинической практике подобных пациентов. Врачи многопрофильных стационаров сталкиваются с данной категорией заболеваний крайне редко и строят логику диагностического поиска в соответствии с наиболее яркой частью клинической картины. Таким образом, время от первых проявлений заболевания до установления диагноза может занимать годы [10].

В описанном клиническом наблюдении пациент был молодым мужчиной, тогда как наиболее типичным контингентом, болеющим ОПП, являются ранее здоровые женщины репродуктивного возраста [11]. Проявление острого приступа порфирии может быть обусловлено как эндогенными факторами, так и экзогенными, такими как цитохром P450-индуцирующие препараты, алкоголь, голодание, гормональные колебания во время менструального цикла, инфекции или воспаление [12, 13]. Примерно в каждом пятом случае анамнестически установить первоначальную причину приступа не удается [1].

В данном клиническом наблюдении пусковым фактором, вероятно, явилась спортивная травма. В Федеральном научно-клиническом центре специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий у пациента выявлена неврологическая симптоматика, которая в данном случае манифестировала последней. Эта симптоматика, как самая настораживающая, в первую очередь обратила на себя внимание клиницистов. Нужно отметить, что нейропатию при ОПП действительно трудно отличить от других форм поражений нервной системы, например таких, как аксональный вариант синдрома Гийена—Барре. Однако некоторые характерные особенности могут помочь в дифференциальной диагностике этих состояний. Для порфирии типично поражение проксимальных отделов верхних конечностей, в анализе ликвора отсутствует характерная белково-клеточная диссоциация, а при ЭНМГ обычно выявляется аксональная двигательная нейропатия (а не демиелинизирующая) с наиболее выраженной проксимальной денервацией [14, 15].

Дополнительным фактором дифференциальной диагностики может являться эффективность лечения болевого синдрома. Карбамазепин успешно применяется с этой целью как при синдроме Гийена—Барре [16], так и при ПИТС [17]. При других вариантах нейропатической боли он, как правило, малоэффективен [18].

В приведенном нами клиническом примере клиницистам также потребовалось определенное время для исключения такого тяжелого заболевания, как синдром Гийена—Барре. И только после этого высказано предположение об острой порфирии, которое впоследствии нашло свое подтверждение.

При физическом обследовании у больных с ОПП часто выявляются тахикардия и повышение систолического артериального давления. Ультразвуковые и рентгенологические исследования чаще всего безрезультатны. При лабораторном исследовании обычно выявляются незначительное повышение печеночных ферментов и электролитные нарушения с преобладанием гипонатриемии. В основе снижения сывороточной концентрации натрия при острой порфирии лежит синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), встречающийся примерно у 22% таких больных [7]. СНСАДГ полиэтиологичен и неспецифичен, что требует дифференциальной диагностики с рядом патологических состояний и снижает его диагностическую ценность в распознавании ОПП [19].

Хотя этимология термина «порфирия» связана с мочой пурпурного цвета, цвет мочи у пациентов с ОПП может быть не изменен, потому что предшественники гема при этой форме заболевания (АЛК и ПБГ) сами по себе бесцветны. Отсутствие объективных результатов обследований и плохой ответ на анальгетики создают первоначальное впечатление о психосоматической боли или наркотической зависимости [20].

Помимо клинической картины, для диагностики ОППтрадиционно используются биохимические тесты, при выполнении которых возможно обнаружение повышения концентрации порфириновых предшественников (ПБГ и АЛК) в моче [21]. Диагноз может быть подтвержден ДНК-анализом мутации гена порфобилиногендезаминазы и уменьшением ее активности [22]. В качестве скрининг-теста ОПП применяется реактив Эрлиха [23], однако, из-за крайне редкой потребности в нем, он не используется рутинно вне гематологических стационаров.

Порфирия — это коварное заболевание, которое далеко не всегда манифестирует полной клинической картиной, наиболее часто оно мимикрирует под различные острые состояния. Самым трудным в лечебно-диагностическом процессе является именно этап дифференциальной диагностики, особенно он усложняется необходимостью быстрого принятия решения [24].

Лечение ОПП основано на трех фундаментальных аспектах: исключение провоцирующих факторов, купирование симптомов и гемзаместительная терапия [25]. Ряд лекарств могут оказывать индуцирующее влияние на цитохром Р-450 и вызывать обострение заболевания. В связи с этим создано несколько крупных региональных реестров препаратов, противопоказанных при порфирии [26—28]. Симптоматическое лечение включает коррекцию водно-электролитных нарушений, нутритивную поддержку, адекватное обезболивание (опиаты), ритмурежающую (β-блокаторы), нейролептическую, антимикробную и витаминотерапию, профилактику тромбоэмболических осложнений, антиэстрогенную терапию у женщин, реабилитационные мероприятия [29]. На сегодняшний день единственным препаратом гема, одобренным для лечения порфирии в Соединенных Штатах Америки, является гемин (Пангематин). В Европе, Южной Африке и России для этих целей успешно используется аргинат гема (Нормосанг). Этот препарат является более стабильным соединением гема и имеет меньшую частоту побочных эффектов [30]. В редких случаях больным с тяжелыми рецидивирующими атаками в отсутствие эффекта патогенетического лечения проводится трансплантация печени [31].

Частота спонтанных обострений порфирии имеет большую вариабельность с промежутками от нескольких месяцев до нескольких лет, с чем связано значительное ухудшение качества жизни пациентов [32]. Смертность от порфирических атак остается высокой, достигая по данным разных авторов 5—20%, и обычно связана с многофакторной дыхательной недостаточностью и нарушениями ритма сердца [33—35].

Приведенный клинический случай показал, что позднее установление диагноза порфирии и назначение порфириногенных препаратов на начальных этапах лечения явились причиной длительного пребывания пациента в отделении реанимации, развития стойкого неврологического дефицита, выраженной нутритивной недостаточности, инфекционных и тромботических осложнений, тяжелых электролитных нарушений. Таким образом, ранняя диагностика и оказание квалифицированной помощи пациентам с порфирией на сегодняшний день остаются трудной задачей. Несмотря на существующие подробные диагностические алгоритмы, правильный диагноз зачастую устанавливается с потерей времени. Такое коварное заболевание, как острая порфирия, требует от врачей любой специальности клинической настороженности к этой редкой и сложной для диагностики и лечения болезни.

Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Андрейченко С.А. — e-mail: sergandletter@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-3180-3805

Суконников Т.А. — https://orcid.org/0000-0003-3881-8783

Бычинин М.В. — https://orcid.org/0000-0001-8461-4867

Клыпа Т.В. — https://orcid.org/0000-0002-2732-967X

Автор, ответственный за переписку: Андрейченко С.А. — e-mail: sergandletter@gmail.com

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Андрейченко С.А., Суконников Т.А., Бычинин М.В., Клыпа Т.В. Трудности диагностики острой порфирии: описание клинического случая. Анестезиология и реаниматология. 2019;3:90-96. doi: 10.17116/anaesthesiology201903190