Об известных свойствах «веселящего газа» (закись азота, N₂O) вызывать преходящее чувство эйфории и расслабления известно с начала 19 века. Впервые N₂O была синтезирована в 1793 г. английским ученым Джозефом Пристли, и вскоре после этого N₂O благодаря своим свойствам стала пользоваться популярностью среди представителей высшего общества Великобритании в развлекательных учреждениях и на вечеринках [1]. Расслабляющий и анальгезирующий эффекты N₂O наступают в течение нескольких секунд после вдыхания, достаточно быстро достигают пика и исчезают без остаточных явлений. Подобные свойства N₂O, наряду с ее доступностью и низкой стоимостью, объясняют высокую частоту употребления этого вещества молодежью в рекреационных целях. Согласно мировой статистике, N₂O занимает 7-е место по частоте употреблений среди наркотиков [2]. Кроме того, в мире отмечается дальнейший рост числа потребителей N₂O, хотя в России официальной статистики пока нет [3, 4].

В настоящее время N₂O широко используется в пищевой, автомобильной промышленности, в медицине. N₂O является безопасным ингаляционным анестетиком, который применяется в стоматологической, гинекологической и хирургической практике [5]. Однако мнение об отсутствии последствий употребления N₂O ошибочно. Еще в 1956 г. был описан случай острой апластической анемии на фоне длительной анестезии N₂O у пациента со столбняком [6]. В 1978 г. была опубликована серия из 15 случаев развития неврологических нарушений на фоне злоупотребления N₂O, и количество подобных публикаций за последние 10 лет только растет [7]. Накопленный опыт свидетельствует о наличии прямой связи между употреблением N₂O и риском развития неврологических нарушений. Несмотря на это, среди пациентов сохраняется ошибочное представление о безопасности данного развлечения, а среди докторов — низкий уровень настороженности и информированности о клинических проявлениях и тактике лечения таких больных [8].

Клиническое наблюдение

На консультацию невролога обратилась 19-летняя пациентка, у которой на фоне полного благополучия развились ощущения покалывания, онемения, слабости в стопах и шаткость походки. В течение недели присоединились слабость и нарушение чувствительности в руках, онемение распространилось со стоп до грудного отдела. В дебюте жалоб консультирована неврологом по месту жительства, состояние было расценено как соматоформное расстройство, назначены психотропные препараты (рис. 1).

Рис 1. Динамика течения заболевания.

В связи с прогрессированием симптоматики, значительного снижения качества жизни (не могла водить автомобиль, помыть голову) была госпитализирована в стационар по месту жительства для установления диагноза. При осмотре отмечался дистальный тетрапарез — в руках 4 балла, в ногах 3 балла, сухожильные рефлексы с рук были снижены, с ног не вызывались. Тонус в мышцах ног был негрубо повышен по спастическому типу, пирамидных знаков не выявлено. Данных за чувствительные нарушения не получено, однако отмечено наличие координаторных нарушений и сенситивной атаксии. Вибрационная чувствительность не оценивалась. При сборе анамнеза пациентка указала на факт употребления в течение последних 4 мес N₂O с целью преодоления стресса и тревоги 5—10 раз в месяц в объеме вплоть до 30 л ежедневно на протяжении 3 дней накануне дебюта симптоматики.

В анализах крови обращало на себя внимание незначительное снижение уровня гемоглобина (115 г/л), остальные показатели были в пределах нормы. Развернутый биохимический анализ крови, скрининг на ВИЧ, сифилис, гепатит B и C — без особенностей. Уровень витамина B₁₂ >1000 пг/мл. По данным электронейромиографии (ЭНМГ) выявлены признаки сенсомоторной полинейропатии аксонально-демиелинизирующего типа, более выраженные в нижних конечностях (см. таблицу, рис. 2, 3). МРТ головного мозга, шейного, грудного и поясничного отделов позвоночника — очаговой патологии не выявлено.

Результаты ЭНМГ-исследования срединного и малоберцового нервов слева спустя 1 мес от дебюта заболевания

Рис. 2. Моторный ответ, зарегистрированный при исследовании срединного нерва с короткой мышцы, отводящей I палец (APB).

Рис. 3. Моторный ответ, зарегистрированный при исследовании малоберцового нерва с короткого разгибателя пальцев (EDB).

По результатам установлен диагноз токсической полинейропатии на фоне употребления N₂O. Пациентке проводилось парентеральное введение цианокобаламина, тиамина, терапия ипидакрином, тиоктовой кислотой, реабилитационные мероприятия с положительным эффектом в виде стабилизации состояния и неполного восстановления чувствительности. После выписки пациентке рекомендовано продолжить прием нейрометаболической терапии, витаминов группы B в составе комплекса.

Спустя 1 мес состояние пациентки ухудшилось — наросли парезы, онемение, нарушилась ходьба вплоть до необходимости использования инвалидного кресла. Обращалась к неврологу, рекомендовано дообследование. Выполнена люмбальная пункция — общий анализ цереброспинальной жидкости в пределах нормы, выявлен поликлональный тип синтеза IgG; в анализах крови — общий и биохимический анализы без отклонений, концентрация витамина B₁₂ 250 пг/мл. По данным ЭНМГ — признаки выраженной моторно-сенсорной аксонально-демиелинизирующей полинейропатии в ногах. По результатам обследований даны рекомендации продолжить прием нейрометаболической терапии и витаминов группы B, реабилитационные мероприятия.

В связи с продолжающимся ухудшением пациентка обратилась за консультацией в Научный центр неврологии, где диагноз токсической полинейропатии был переформулирован на B₁₂-дефицитную миелополинейропатию вследствие употребления закиси азота, рекомендованы анализ крови на уровень гомоцистеина, смена терапии на прием витамина B₁₂ перорально в дозировке 1000 мкг ежедневно (Анкерманн). В динамике через 1 мес (спустя 4 мес от дебюта) отмечен положительный эффект в виде нарастания силы в ногах, возможности самостоятельной ходьбы в голеностопных ортезах, неполного восстановления чувствительности в нижних конечностях. Симптоматика в руках полностью регрессировала.

В анализе крови: уровень гомоцистеина 8,6 мкмоль/л, активного витамина B₁₂ (голотранскобаламин) 256 пкмоль/л. По данным ЭНМГ моторные ответы с нервов ног не зарегистрированы. В связи с продолжающимся клиническим улучшением пациентке было рекомендовано продолжить ежедневный прием цианокобаламина 1000 мкг перорально (Анкерманн).

Дальнейшее наблюдение за пациенткой составило порядка 1 года, на протяжении которого она продолжала прием Анкерманн в связи с сохраняющейся положительной динамикой вплоть до полного восстановления силы и чувствительности в ногах.

Обсуждение

В основе токсического действия закиси азота лежит ее влияние на метаболизм витамина B₁₂ (кобаламина), который является водорастворимым витамином, играющим ключевую роль в целом ряде важных процессов в организме человека, включая метилирование ДНК, рост и деление клеток, метаболизм жиров, белков и углеводов, выполняет роль кофактора важных реакций. Дефицит витамина B₁₂ затрагивает функционирование всех систем организма, но в большей степени — нервной и кровеносной [9, 10].

N₂O вызывает необратимую инактивацию витамина B₁₂ за счет окисления его кобальтовой части Co⁺ до бивалентного (Co²⁺) или трехвалентного (Co³⁺) состояния [11]. В результате ингибируется синтез метионина из гомоцистеина, что приводит к макроцитарной анемии, а также превращение метилмалоновой кислоты в сукцинил-КоА, следствием чего является нарушение образования белов миелиновой оболочки нерва, нарушение целостности аксонов. Кроме того, N₂O может напрямую вызывать нейротоксический эффект за счет ингибирования синтеза и высвобождения ксантина и моноаминов (дофамин, норадреналин и серотонин). Подобные свойства N₂O объясняют преимущественное поражение нервной системы, при этом доля пернициозной анемии составляет не более 13—15% случаев и является скорее результатом длительно существующего дефицита витамина B₁₂ [11—13].

Среди неврологических проявлений специфичным симптомом дефицита B₁₂ являются сенсомоторная полинейропатия и фуникулярный миелоз. Развитие периферической полинейропатии при интоксикации N₂O наступает чаще и может наблюдаться в 97% случаев [14]. В неврологической картине отмечаются симметричное снижение чувствительности и слабость в конечностях, координаторные нарушения и неустойчивость при ходьбе, снижение или угнетение сухожильных рефлексов. Реже встречаются тазовые расстройства, эректильная дисфункция, симптом Лермитта, пирамидные рефлексы [8, 14, 15]. Особенностью полинейропатии на фоне злоупотребления N₂O является острое или подострое развитие симптоматики (до 4—8 нед), что требует дифференциальной диагностики в первую очередь с синдромом Гийена—Барре [8]. В представленном случае у пациентки также симптомы полинейропатии развились стремительно — спустя 2 нед от дебюта была утрачена способность самостоятельной ходьбы, выполнения ряда бытовых навыков.

К факторам риска развития неврологического дефицита при ингаляции N₂O относятся продолжительность воздействия и доза, ингалирование в плохо вентилируемом помещении, а также изначальный дефицит витамина B₁₂ [16]. У пациентов с изначально низким уровнем витамина B₁₂ (заболевания желудочно-кишечного тракта, приводящие к мальабсорбции, гельминтозы, вегетарианская или веганская диета, алкоголизм) токсическое действие N₂O может наступить даже после однократного эпизода интоксикации [17].

С целью инструментальной оценки неврологических нарушений используются ЭНМГ и МРТ. Нейрофизиологическая картина обычно представлена смешанным — аксональным и демиелинизирующим характером поражения моторных и сенсорных волокон периферических нервов с преимущественным аксональным компонентом. Изменения чаще носят симметричный характер и более выражены в нижних конечностях [18, 19]. Однако изменения при ЭНМГ у части пациентов могут отсутствовать, в частности при негрубом нарушении чувствительности [8].

МРТ спинного мозга позволяет подтвердить наличие миелопатии, исключить иную этиологию заболевания. Картина изменений МРТ при миелопатии на фоне интоксикации N₂O характеризуется гиперинтенсивным сигналом в режиме T2/STIR от задних столбов спинного мозга в шейном отделе, чаще в сегментах C_III—C_V, что объясняется высокой плотностью миелинизированных волокон в составе тонкого пучка (fasciculus gracilis) на данном уровне. На аксиальных срезах визуализируется характерная картина перевернутой буквы V, или «заячьих ушей». Вовлечение грудного отдела спинного мозга менее характерно, как и накопление очагом контрастного вещества [20]. Картина миелопатии развивается не у всех пациентов, злоупотребляющих N₂O, поэтому назначение МРТ спинного мозга целесообразно только при наличии характерной неврологической симптоматики [8]. У нашей пациентки клинические признаки миелопатии отмечались только в дебюте заболевания и были представлены только нарушением чувствительности по проводниковому типу и негрубым повышением мышечного тонуса в ногах, хотя по данным МРТ признаков миелита не было выявлено. В остальном имеющаяся симптоматика была проявлением полинейропатии, что является наиболее характерным для таких больных [14, 15].

В связи с очень коротким периодом полужизни N₂O и быстрым выведением его через легкие после вдыхания лабораторное подтверждение интоксикации возможно только косвенно путем определения уровня витамина B₁₂ в крови. Данный метод исследования имеет ряд особенностей. Во-первых, референсные значения цианокобаламина в крови имеют широкий диапазон и могут отличаться в разных лабораториях. Кроме того, существует понятие функционального дефицита витамина B₁₂, что в ряде случаев может быть вызвано приемом поливитаминов — уровень B₁₂ в крови повышается, но недостаточен для восполнения дефицита в клетках и тканях [21].

Во-вторых, у пациентов с неврологической симптоматикой, развившейся на фоне злоупотребления N₂O, уровень витамина B₁₂ может быть нормальным, пониженным или даже выше границы нормы. Это связано с тем, что N₂O ингибирует работу B₁₂ преимущественно в клетках и тканях, но не в крови [22]. Соответственно лабораторное определение кобаламина является малоспецифичным. Представленный случай наглядно демонстрирует подобный вывод, поскольку на протяжении всей истории болезни у пациентки уровень B₁₂ в крови был в пределах нормы и даже выше в дебюте заболевания. Более точным методом определения содержания витамина B₁₂ является исследование уровня его активной формы — голотранскобаламина либо косвенных показателей — метилмалоновой кислоты и гомоцистеина. Исследование метилмалоновой кислоты в рутинной практике не используется ввиду высокой стоимости.

Повышение уровня гомоцистеина является весьма чувствительным методом диагностики дефицита B₁₂, поскольку может возникать даже до изменений значения показателей B₁₂ в крови [21, 23, 24].

Терапия неврологических осложнений на фоне интоксикации N₂O заключается в отказе от ее дальнейшего потребления, приеме витамина B₁₂ и проведении реабилитационно-восстановительного лечения. Дополнительно целесообразно назначение метионина и фолиевой кислоты ввиду частого сочетания их дефицита с недостатком B₁₂ [15, 23]. Универсального режима приема витамина B₁₂ не существует, длительность и частота могут варьировать в зависимости от тяжести симптоматики, индивидуальных особенностей пациента, скорости достижения целей терапии — нормализации уровня гомоцистеина и регресса неврологического дефицита.

Традиционно назначается внутримышечное введение цианокобаламина в течение 1 или 2 нед ежедневно с последующим приемом 1 раз в неделю. Длительность терапии и дальнейший режим приема определяются индивидуально [8, 23]. Парентеральная терапия цианокобаламином может быть сопряжена с риском постинъекционных осложнений, организационными сложностями, низкой комплаентностью, что подчеркивает преимущество перед пероральной формой B₁₂. Результаты ряда рандомизированных исследований продемонстрировали сопоставимую безопасность и эффективность в отношении нормализации биохимических параметров и восстановления неврологического дефицита при приеме перорального цианокобаламина в дозировке 1000 мкг по сравнению с инъекционной терапией [21, 25—28]. Таким образом, высокодозный пероральный цианокобаламин является более современной и безопасной альтернативой инъекционной форме, что наиболее актуально для случаев длительной терапии [24]. Представленный случай наглядно демонстрирует необходимость длительного приема цианокобаламина, причем в адекватной дозе. После кратковременного улучшения на фоне введения цианокобаламина пациентка продолжила терапию комплексом витаминов группы B, после чего наблюдалось значительное ухудшение состояния вплоть до необходимости использования инвалидного кресла. Причина в том, что в комбинированных препаратах содержание витамина B₁₂ недостаточно для адекватной коррекции его дефицита, кроме того, не все торговые формы таких препаратов содержат в своем составе витамин B₁₂. Назначение приема перорального витамина B₁₂ (Анкерманн) по 1000 мкг ежедневно позволило стабилизировать состояние с дальнейшим постепенным полным восстановлением двигательных и чувствительных нарушений. В общей сложности терапия продолжалась весь период положительной динамики состояния, что составило около 1 года.

Прогноз устранения неврологического дефицита при интоксикации N₂O в целом достаточно благоприятный, однако зависит от исходной выраженности поражения нервной системы и своевременности назначения патогенетической терапии. Полное восстановление зачастую требует нескольких месяцев, однако у небольшого числа больных (по ранее представленным нами данным — у 6%), нарушения являются необратимыми [8].

Заключение

Наиболее распространенным проявлением интоксикации N₂O является полинейропатия с острым/подострым развитием симптоматики. В представленном случае первоначальный диагноз токсической полинейропатии свидетельствует о низкой информированности среди врачей о связи поражения нервной системы при отравлении N₂O с дефицитом витамина B₁₂. Лабораторная диагностика данного состояния имеет ряд сложностей — определение уровня витамина B₁₂ в крови малоинформативно, наиболее чувствительным методом подтверждения дефицита B₁₂ является определение его активной формы голотранскобаламина либо косвенных показателей — гомоцистеина или метилмалоновой кислоты. В лечении неврологических проявлений, вызванных интоксикацией N₂O, важным является назначение терапевтических доз цианокобаламина на длительный срок под контролем клинической динамики и уровня гомоцистеина. Следует учитывать, что содержание витамина B₁₂ в комбинированных препаратах недостаточно для адекватного восполнения его дефицита, а эффективная и безопасная альтернатива инъекционной форме цианокобаламина — пероральная терапия, которая является оптимальным выбором для таких больных.

Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБНУ НЦН.

The research was carried out within the state assignment of Research Center of Neurology, Moscow, Russia.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.