Экстракорпоральные методы гемокоррекции (ЭМГ) становятся неотъемлемым компонентом интенсивной терапии больных с острыми органными жизнеугрожающими расстройствами. Выбор оптимальной технологии или их сочетания определяется характером органной дисфункции, индивидуальными особенностями пациента и клинической ситуации, а также технологическими и профессиональными возможностями клиники. Разнообразие технологий (диффузионные, фильтрационные, конвективные, сорбционные, аферезные и прочие) и их гибридных вариантов позволяет успешно и при необходимости длительно протезировать утраченные функции одного или нескольких органов естественной детоксикации, поддерживать метаболический гомеостаз, а также проводить активную этиотропную интенсивную терапию при развитии тяжелых гнойно-воспалительных осложнений и сепсиса.
В процессе противоопухолевого лечения около 5% больных солидными опухолями и около 15% больных злокачественными заболеваниями системы крови нуждаются в интенсивной терапии [1].
В онкологии спектр применения ЭМГ широк. В процессе противоопухолевого лечения частота развития органных нарушений и сепсиса высока по сравнению с больными общей популяции, нередко выявляется гиперконцентрация лекарственных противоопухолевых средств, повышающая риск развития побочных эффектов химиотерапии; описан ряд специфичных для противоопухолевого лечения жизнеугрожающих синдромов, в том числе синдром лизиса опухоли (СЛО), требующих активной патогномоничной экстракорпоральной детоксикации [2]. Особую группу представляют больные с органной недостаточностью как проявлением паранеопластического синдрома [3]. Ряд клинических исследований последних лет продемонстрировали возможность собственно противоопухолевого воздействия ЭМГ как в качестве самостоятельного варианта лечения, так и в комбинации с действующими схемами [4].
Острое почечное повреждение (ОПП) развивается у 12—49% онкологических больных реанимационного профиля, из них 9—32% нуждаются в заместительной почечной терапии [5]. В другом исследовании ОПП различной степени тяжести выявлено у 80% онкологических больных реанимационного профиля с наибольшей долей в группе больных, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) [6]. ОПП может быть следствием и/или проявлением собственно опухолевого процесса (компрессия, постренальный блок, опухолевая инфильтрация почечной паренхимы) либо осложнением противоопухолевого лечения (сепсис, шок, операционная травма, лекарственная токсичность и т.п.) [7]. ОПП выступает в качестве независимого фактора, повышающего летальность [8], что подтверждается результатами недавнего исследования с включением 106 004 больных с различными нозологическими формами злокачественных новообразований и частотой развития ОПП более 33%.
Факторы риска ОПП: мужской пол, пожилой возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, анемия, гипоальбуминемия, рентгенография контрастная, химиотерапия в анамнезе или в текущем периоде [9]. Летальность в группе онкологических больных, получающих заместительную почечную терапию, не отличается от таковой в общей популяции [10, 11].
Особую группу представляют больные с моноклональными гаммапатиями с ОПП и гиперпродукцией СЛЦ. Почечная недостаточность может быть дебютным и доминирующим клиническим проявлением множественной миеломы в 18—56% случаев, из них в 10% необходим программный гемодиализ [12]. Полноценная противоопухолевая терапия в условиях почечной недостаточности лимитирована, а в некоторых случаях невозможна, восстановление же функции почек ассоциировано с улучшением выживаемости [13]. Быстрая пролиферация моноклональных плазматических клеток при множественной миеломе часто приводит к увеличению концентраций СЛЦ в сыворотке крови в тысячи раз; преципитация СЛЦ с белком Тамма—Хорсфалла в дистальных отделах почечных канальцев ведет к развитию cast-нефропатии с последующим развитием интерстициального воспаления и обструктивной острой почечной недостаточности (ОПН) [14]. Малая молекулярная масса СЛЦ (23—46 кДа) позволяет им в физиологических условиях, в отличие от тяжелых цепей, прохождение через гломерулярный фильтр с последующей реабсорбцией проксимальным канальцевым эпителием. Это обеспечивает поддержание их стабильной концентрации в сосудистом русле: для каппа-цепей (k) — 22 мг/л, для лямбда-цепей (λ) — 27 мг/л. Различные варианты плазмообмена не приводят к статистически значимому снижению сывороточных концентраций СЛЦ [15]. Это может быть связано с большим объемом распределения СЛЦ во внесосудистом пространстве, при этом внутрисосудистое количество СЛЦ не превышает 15—20% от их общего количества. Элиминация 3,5 л плазмы в процессе одной операции плазмообмена приводит к уменьшению интраваскулярного количества СЛЦ не более чем на 65%; интенсификация же операции сопровождается прогнозируемой потерей плазменных факторов свертывания, гипопротеинемией и гипотензией, а также риском развития вторичных осложнений.
В последние годы все больший интерес вызывает способ экстракорпорального удаления избытка СЛЦ в процессе гемодиализа при условии применения мембран с высокой точкой отсечки. Это позволяет удалять субстанции с молекулярной массой до 50 кДа без угрозы развития осложнений, связанных с депротеинизацией пациента [16].
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России располагает опытом лечения 43 больных моноклональными гаммапатиями с высокой сывороточной концентрацией СЛЦ; противоопухолевая терапия у этих больных сопровождалась экстракорпоральной элиминацией избытка СЛЦ посредством мембран с высокой точкой отсечки. Во время одного сеанса гемодиализа с вышеупомянутыми мембранами возможно удаление 250—1960 мг СЛЦ. Число процедур варьировало от 5 до 18 в зависимости от клинических и лабораторных данных. Все процедуры характеризовались субъективной и гемодинамической стабильностью без признаков травмы форменных элементов крови и гипоальбуминемии. Противоопухолевое лечение без снижения доз лекарственных средств удалось провести всем 43 пациентам. У 32 больных с почечной недостаточностью зафиксирован почечный ответ. У 10 больных на фоне проводимой терапии отмечено статистически значимое снижение сывороточной концентрации СЛЦ. У одного пациента с первично-рефрактерной формой множественной миеломы, осложненной амилоидозом, противоопухолевая терапия в сочетании с экстракорпоральной детоксикацией не дала эффекта.
Представленное ниже клиническое наблюдение демонстрирует возможности эффективной гемокоррекции в сочетании с противоопухолевой терапией.
Клинический случай
Пациентка Ш., 46 лет. Диагноз: «Множественная миелома с секрецией иммуноглобулинов M-каппа-типа, протеинурией Бенс Джонса, генерализованным остеодеструктивным процессом, наличием мягкотканного компонента в области I ребра справа; III В стадия».
Биохимическое исследование крови выявило уремию (сывороточный креатинин — 642 мкмоль/л, сывороточная мочевина — 16,7 ммоль/л), клиренс креатинина не превышал 6 мл/мин, что соответствует V-диализзависимой стадии ОПП. При иммунохимическом исследовании обнаружены моноклональный белок Мƙ, значительное повышение β2-микроглобулина (32 мг/л). Наряду с этим выявлена гиперсекреция ƙ-СЛЦ (74900 мг/л), соотношение ƙ/λ-СЛЦ составило 9090). Анализ суточной мочи выявил наличие белка Бенс Джонса типа ƙ (3,8 г/сут).
Перед началом лекарственного противоопухолевого лечения в связи с уремией и высокой концентрацией СЛЦ было решено выполнить серию операций гемодиализа с использованием мембран с высокой точкой отсечки. Последовавшая затем полихимиотерапия включала бортезомиб, циклофосфамид, глюкокортикоиды и проводилась одновременно с экстракорпоральной гемокоррекцией. Выполнено суммарно 5 курсов индукции и 49 сеансов экстракорпоральной гемокоррекции, в том числе 18 — с использованием селективных мембран с высокой точкой отсечки. По окончании сочетанной терапии по описанному дизайну отмечено снижение сывороточных уровней креатинина до 256 мкмоль/л, ƙ-СЛЦ до 677 мг/л; соотношение ƙ/λ-СЛЦ составило 62,8. Клинически отмечена частичная ремиссия. Иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи продемонстрировало сохранение следовых сывороточных концентраций парапротеина М (0,21 г/л), секреция ƙ-СЛЦ отмечена на уровне 40,9 мг/л (при сниженной секреции λ-СЛЦ — 1,5 мг/л), соотношение ƙ/λ-СЛЦ=27,3. Достигнуто снижение протеинурии до 0,4 г/сут в отсутствие белка Бенс Джонса.
Молодой возраст пациентки и достижение частичной ремиссии стали основанием для принятия решения о проведении высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с применением алкерана (120 мг/м2) и последующей трансплантации аутологичных ГСК. Выполнена стимуляция гемопоэза (Г-КСФ), осуществлен сбор СД34+ мононуклеарных клеток в количестве, необходимом и достаточном для выполнения 2 курсов ВДХТ с трансплантацией аутологичных ГСК. Период после трансплантации прошел без выраженных осложнений, после завершения лечения пациентка выписана в удовлетворительном состоянии с консервативно курабельной хронической почечной недостаточностью (см. рисунок).
Рис. Динамика лабораторных показателей (креатинин и k-СЛЦ в сыворотке крови) у пациентки Ш. в процессе экстракорпоральной гемокоррекции.
Fig. Laboratory parameters (serum creatinine and k-free light chains) in the patient Sh. during extracorporeal detoxification.
При обследовании после ВДХТ с трансплантацией аутологичных ГСК установлена полная ремиссия с нормализацией всех иммунохимических показателей, сохранявшаяся в течение 4 лет.
Быстрое снижение СЛЦ в ходе экстракорпоральной гемокоррекции с мембранами с высокой точкой отсечки позволило предотвратить развитие необратимой почечной недостаточности и дало возможность проведения полноценного противоопухолевого лечения.
Большую проблему в онкологии представляет развитие сепсиса в процессе противоопухолевого лечения. Онкологический больной имеет 10-кратный риск развития сепсиса по сравнению с неонкологическим [17]. Присущая собственно злокачественному новообразованию иммуносупрессия усугубляется лучевой и/или лекарственной терапией с развитием длительной и подчас с трудом контролируемой нейтропении, применением кортикостероидов, инвазивных диагностических методик, хирургическим лечением. Необходимые многократные курсы антибактериальной терапии вследствие разнообразия и быстрого изменения микробиологического пейзажа не всегда эффективны, а также делают менее четкими клинические проявления сепсиса. Общепринятые маркеры сепсиса в онкологической практике также не всегда применимы, так как могут демонстрировать ложные значения у больных с нейтропенией или у пациентов, перенесших иммуномодулирующую терапию. Сепсис является одним из лидирующих показаний для перевода онкологического больного в отделение интенсивной терапии [18]. Летальность при септическом шоке составляет от 40 до 62% [19—21]. Общая госпитальная летальность при тяжелом сепсисе у онкологических больных на 52% выше, чем у неонкологических [22]. Декомпенсация органных дисфункций у онкологического больного изменяет прогноз выживаемости в сторону драматичного и часто — фатального. Важно учитывать наличие ряда особенностей и ограничений в определении прогноза выживаемости онкологических больных при их поступлении в отделение интенсивной терапии. Так, общепринятые шкалы оценки тяжести состояния больных (APACHE, SOFA, SAPS и др.) в силу наличия онкологического диагноза не всегда объективно отражают реальную клиническую ситуацию. Общая высокая сумма баллов, указывающая на неблагоприятный прогноз, может охладить пыл врачей к проведению реанимационных мероприятий. Попытки же создания аналогичных шкал оценки тяжести состояния больных и прогноза в интенсивной терапии онкологических больных до настоящего времени не увенчались успехом, так как многообразие нозологических форм и принципиально важных факторов как на разных этапах лечения основного заболевания, так и при развитии различных осложнений делают предлагаемые варианты чересчур громоздкими и практически неприменимыми в повседневной практике. Кроме того, некоторые общепринятые маркеры сепсиса у онкологических больных в критическом состоянии могут быть изменены. Так, один из основных ориентиров в диагностике сепсиса — уровень прокальцитонина — может быть повышен при некоторых онкологических нозологиях (раке легкого, раке щитовидной железы и прочих) и, соответственно, также не всегда достоверен у этих больных. Число лейкоцитов у онкологических больных может варьировать в широком диапазоне — от выраженной у 86% онкологических больных в критическом состоянии нейтропении, развившейся после проведенной ранее противоопухолевой лекарственной и/или лучевой терапии, а также вследствие угнетения костномозгового кроветворения на фоне сепсиса [23], до нейтрофилеза, обусловленного применением колониестимулирующих факторов. Гипертермия при выраженной уремии может не регистрироваться ввиду антипиретического эффекта мочевины. Про- и противовоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли альфа, интерлейкины IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12 и т.д.) непосредственно участвуют в патогенезе воспалительной реакции и параллельно потенцируют физиологическую реактивную систему [24].
Многогранность цитокинового комплекса, особенности цитокинового профиля у онкологических больных, присутствие других детектируемых медиаторов (лейкотриенов, эйкозаноидов, метаболитов арахидоновой кислоты, оксидантов, компонентов комплемента, вазоактивных аминов и т.д.) в различных биологических средах больного с сепсисом, сложная система взаимодействия медиаторов, наличие связанных с сывороточными белками форм [25] наряду с непродолжительной циркуляцией некоторых из них в сосудистом русле и изменением их количественного соотношения в зависимости от течения септического процесса и проводимых лечебных мероприятий пока не позволяют выработать четкий алгоритм направленности, целесообразности, последовательности, сроков и интенсивности удаления из организма медиаторов сепсиса. Антицитокиновая терапия, на которую возлагали большие надежды, их не оправдала [26, 27]. Молекулярная масса большинства медиаторов сепсиса и токсинов варьирует от 50 до 100 и более кДа, многие из них связаны с сывороточными белками или фиксированы в тканях. Очевидно, что гемодиализ не может быть рекомендован как эффективный способ экстракорпоральной гемокоррекции. Перспективны гемоперфузионные методики [28, 29]. В настоящее время наиболее перспективными признаны селективные колонки, способные удалять из крови бактериальный эндотоксин — липополисахарид (ЛПС), являющийся одним из компонентов мембраны грамотрицательных микроорганизмов. Наибольший накопленный опыт касается использования селективных сорбционных колонок, содержащих иммобилизированный на мембранах полимиксин B (Toray, Япония), для элиминации из крови ЛПС [30]. В последние годы в арсенале средств селективной сорбции ЛПС появились сорбенты без использования технологии иммобилизации на них полимиксина B, в том числе Alteco, Швеция [31]. По нашим данным, своевременное использование ЛПС-адсорбера приводит к статистически значимому снижению сывороточного уровня бактериального эндотоксина и блокирует эскалацию цитокинового каскада у больных с сепсисом / септическим шоком. Наряду с этим отмечено снижение сывороточных концентраций про- и противовоспалительных цитокинов, запускающих системную воспалительную реакцию. На основании полученных данных мы констатировали бивалентный характер изменений цитокинового профиля крови пациентов после процедуры гемосорбции. Так, наблюдается рост концентрации свободных цитокинов IL-10 и IL-1 по окончании процедуры по сравнению с исходным уровнем. У некоторых пациентов не отмечалось изменения концентрации определяемых в крови цитокинов после экстракорпорального лечения. Однако полученные нами данные о значительном количестве цитокинов, связанных сорбентом колонки в ходе лечения, свидетельствуют о существенной элиминации этих белков из кровотока. О вероятности скрытой цитокинемии и наличии в сосудистом русле не определяемых классическими модификациями иммуноферментного анализа связанных цитокинов авторы высказывались ранее [32]. Возможно, контакт с сорбентом провоцирует распад комплексов «цитокин — рецептор» или неспецифических комплексов «цитокин — белок», что реализуется в высвобождение свободных цитокинов, выявляемых соответствующими тест-системами. Повышение уровня растворимых рецепторов в крови после ЛПС-сорбции может расцениваться как элиминация цитокина из комплекса «цитокин — рецептор». Проведенные нами исследования также показали, что в качестве лабораторных критериев оценки эффективности процедур экстракорпоральной детоксикации для лечения больных с сепсисом определение только цитокинового профиля сыворотки крови является недостаточным. Необходимо также определять в сыворотке крови уровни растворимых рецепторов к цитокинам, а также других специфических лиганд-связывающих молекул (ЛПС-связывающий белок, растворимый рецептор к CD14 и др.) [33]. На ранних этапах развития сепсиса и при предполагаемом (тем более подтвержденном) грамотрицательном его варианте методом выбора считаем сорбционный вариант экстракорпоральной детоксикации. В последующем выбор метода экстракорпоральной детоксикации должен основываться на клинико-лабораторных особенностях и преобладающих отклонениях, подлежащих коррекции.
Успех лечения зависит от своевременной и правильной диагностики сепсиса и неотложной высокотехнологичной интенсивной терапии. Известно, что структурные поломки развиваются на клеточном и тканевом уровне задолго (12—24 ч) до клинической и/или лабораторно-инструментальной манифестации органной недостаточности. Применение комплекса технологий протезирования утраченных органных функций, в том числе методов экстракорпоральной детоксикации у пациента с развернутой картиной полиорганной недостаточности, чаще всего приводит лишь к удорожанию этапа интенсивной терапии без улучшения как 28-дневной, так и общей госпитальной выживаемости.
Несмотря на необходимость в более длительном пребывании онкологических больных в отделениях интенсивной терапии, развитие диализзависимой (терминальной, хронической) почечной недостаточности (тХПН) и качество жизни в группе выживших онкологических больных сопоставимо с таковой у неонкологических пациентов [34].
В последние годы наблюдается увеличение числа онкологических больных, имеющих сопутствующую тХПН и нуждающихся в противоопухолевом лечении, с прогнозируемым дальнейшим повышением их числа [35]. Протоколы лечения этих пациентов должны разрабатываться индивидуально, в зависимости от фармакокинетики входящих в схему лекарственных средств, с целью обеспечения их требуемой противоопухолевой концентрации с учетом программы заместительной почечной терапии. Хирургическое лечение осуществляется в междиализный день при условии нормокалиемии. Наряду с этим развитие диализной службы и увеличение диализных мест позволяет планировать и осуществлять варианты противоопухолевого лечения с высокой вероятностью или облигатностью развития тХПН (протоколы противоопухолевого лечения с применением нефротоксичных лекарственных средств; хирургическое лечение в объеме мультифокусной резекции либо нефрэктомии единственной функционирующей почки и т.п.).
Ряд синдромов в онкологии (синдром лизиса опухоли, ТУР-синдром — синдром трансуретральной резекции предстательной железы) в их дебюте не имеют классической картины ОПП. Одним из наиболее частых и грозных осложнений противоопухолевой терапии является синдром (массивного) лизиса опухоли. СЛО представляет собой многогранный патологический процесс, развивающийся как следствие спонтанного либо, чаще, вызванного противоопухолевым лечением разрушения большого числа опухолевых клеток с попаданием внутриклеточного содержимого в сосудистое русло. Проявления СЛО: гиперурикемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия и лактатацидоз с различной степенью выраженности. Стремительные нарушения электролитного гомеостаза, развивающаяся ОПН часто приводят к фатальным последствиям после эффективного противоопухолевого лечения. Летальность при СЛО варьирует от 17 до 70% [36]. Показано превентивное — до развития декомпенсированных расстройств гомеостаза — применение экстракорпоральной гемокоррекции.
Лабораторные показания к началу экстракорпоральной гемокоррекции:
— повышение уровня мочевой кислоты до 476 мкмоль/л и более;
— повышение уровня К+ до 6 ммоль/л и более;
— повышение уровня фосфата до 2,1 ммоль/л и более у детей и до 1,45 ммоль/л и более у взрослых;
— вторичная гипокальциемия, равная и ниже 1,75 ммоль/л;
— отклонение каждого из показателей на 25% от нормальных значений.
Грамотное выявление пациентов группы риска, ранняя диагностика и адекватная интенсивная терапия СЛО позволяют предотвратить или реверсировать жизнеугрожающие состояния и делают возможным продолжение лечения онкологических больных [37].
До настоящего времени остаются нерешенными вопросы необходимости и целесообразности применения экстракорпоральной гемокоррекции у пациентов с паранеопластическими синдромами (ПНС) [38], которые встречаются приблизительно (корректная статистика отсутствует) у 15% (0,1—40%) пациентов без различий возраста и пола и которых в настоящее время известно более 70. ПНС описаны при 200 видах опухолей (как солидных, так и гематологических). Для большой части ПНС известен иммунный или аутоиммунный механизм развития. Предположительно, организм хозяина продуцирует антитела в ответ на появление в организме опухолевых антигенов, в том числе возможно появление антител к двуспиральной ДНК, а также антинуклеарных антител, с соответствующими клиническими проявлениями в органах-мишенях. Представляется целесообразным снижение посредством экстракорпоральной гемокоррекции количества циркулирующих в кровотоке патологических субстанций, вызывающих и поддерживающих ПНС. Однако систематизированных исследований в этом направлении не проводилось, большая часть публикаций представляет собой описание клинических наблюдений (case report) [39, 40].
К перспективным аспектам экстракорпоральной гемокоррекции в онкологии относится ряд методов, способных вызывать прямой или опосредованный противоопухолевый ответ.
Так, экстракорпоральная иммунофармакотерапия, являющаяся по существу модифицированным вариантом плазмафереза, позволяет активировать специфический и неспецифический иммунитет путем селективного выделения лейкоцитов с их последующей обработкой иммуномодулирующими агентами с минимизацией побочных эффектов фармакотерапии [41].
Есть сообщения о возможности диализной мембраны задерживать опухолевые клетки, препятствуя тем самым метастазированию опухоли [4]. Многообещающие результаты ожидают от развития методик химиотерапии путем изолированной перфузии пораженного опухолью органа с последующей гемофильтрацией, что позволяет максимально увеличить концентрацию в области опухолевого поражения противоопухолевых лекарственных средств с минимальным их токсическим воздействием на макроорганизм [42].
Особенности управляемой гипокоагуляции в процессе экстракорпоральной гемокоррекции у онкологических больных
Экстракорпоральная гемокоррекция в онкологической клинике сопряжена с повышенным риском как геморрагических, так и тромботических осложнений. Первые обусловлены чаще всего количественными изменениями тромбоцитарного компонента системы гемостаза (тромбоцитопения в результате опухолевого поражения костного мозга либо химиотерапии) и быстрой утилизацией тромбоцитов, а также могут являться следствием коагулопатии потребления вследствие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Вместе с тем система гемостаза у онкологических пациентов часто характеризуется активацией плазменного звена гемостаза. Частой находкой является высокий уровень активированных форм факторов VIII и XII и маркеров коагуляции (комплекс «тромбин — антитромбин», продукты деградации фибрина/фибриногена). Ряд опухолей (муцин-продуцирующие опухоли легкого, поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта) выделяют секрет, содержащий сиаловые кислоты. Сиаловые кислоты, в свою очередь, активируют фактор Х. Повреждение опухолевых клеток в результате противоопухолевого лечения сопровождается выходом прокоагулянтных субстанций в кровоток, повышением плазменной концентрации комплекса «тромбин — антитромбин», D-димера, снижением выработки естественных антикоагулянтов — простациклина, тканевого активатора плазминогена и др. [43]. Чаще всего для управляемой гипокоагуляции у этих пациентов применяют нефракционированный гепарин в поддерживающей дозе (3—5 МЕ на 1 кг массы тела в час). Однако риск геморрагических осложнений, гепарин-индуцированная тромбоцитопения и гиперкалиемия ограничивают его использование в онкологии. Разрабатываемые альтернативные средства и методы антикоагуляции (методики регионарной управляемой гипокоагуляции, цитратные методики, применение гирудина, простациклинов) до настоящего времени не получили широкого распространения при экстракорпоральной гемокоррекции в онкологии в связи с особенностями метаболизма и электролитного баланса у онкологических больных. Больным отдельных категорий (пациентам с выраженной тромбоцитопенией, низким уровнем гематокрита, высоким риском кровотечения в раннем послеоперационном периоде и т.д.) осуществляют экстракорпоральную гемокоррекцию без введения антикоагулянтов. Данный подход не гарантирует отсутствия тромбообразования на любом уровне и достаточной эффективности процедуры. В этих случаях предпочтительно применение низкомолекулярных гепаринов с мониторингом клинической картины, уровня анти-Xa фактора, активированного частичного тромбопластинового времени, тромбоэластограммы.
Заключение
Таким образом, области применения экстракорпоральных методов гемокоррекции в онкологии выходят далеко за рамки традиционного протезирования утраченных органных функций и продолжают расширяться. Полноценное противоопухолевое лечение возможно при условии многофункционального современного технологического оснащения и профессионального перфекционизма команды онкологов, реаниматологов, нефрологов и других специалистов.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
The author declares no conflicts of interest.