Введение
Лабораторный мониторинг в период пандемии SARS-CoV-2 играет ключевую роль в целевой интенсивной терапии пациентов с COVID-19. Основными точками приложения такого мониторинга наряду с диагностикой этиологического фактора являются оценка степени тяжести состояния, выбор тактики ведения пациента, оперативная оценка реакции организма на проведенную терапию [1]. В инфекционные стационары направляются пациенты с установленным диагнозом новой коронавирусной инфекции COVID-19 или с подозрением на нее, со средней и тяжелой степенью тяжести заболевания, нередко это лица, относящиеся к группам риска, в том числе больные старше 65 лет, и с наличием выраженной коморбидной патологии [2]. Декомпенсация состояния пациента может послужить показанием к переводу в отделение реанимации и интенсивной терапии, где особенно важны четкие незамедлительные действия медицинского персонала, управление которыми невозможно в современном здравоохранении без активного взаимодействия клинических и лабораторных подразделений [3].
Среди основных востребованных групп лабораторных исследований для оказания помощи пациентам с COVID-19 необходимо выделить биохимические, гематологические и иммунохимические. Указанные группы тестов необходимы для оценки воспалительного процесса, особенно в случае наиболее сложного в оказании медицинской помощи состояния, так называемого «цитокинового шторма», а также для своевременного выявления дисфункции жизненно важных органов и систем, наиболее часто поражаемых при новой коронавирусной инфекции, — сердечные, печеночные и почечные маркеры [4].
На начальных этапах организации оказания стационарной помощи наряду с большим количеством пациентов в тяжелом состоянии имеет значение влияние недостатка медперсонала ввиду его непосредственного контакта с источником инфекции и, как следствие, развитие аналогичного инфекционного заболевания с длительным исключением из рабочего процесса. Выявление неотложного состояния у пациентов основано в том числе на появлении критических значений результатов лабораторного мониторинга, что требует характерного комплекса мер по предотвращению развития необратимых процессов в организме пациента [5].
Неблагоприятным событием в течение COVID-19 является перевод пациента на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) [6]. Однако вопрос о показаниях к переводу пациента на ИВЛ всегда был неоднозначным и вызывал множество споров в исследовательском и практическом здравоохранении [7].
Цель исследования — определить критические значения лабораторных показателей у пациентов с вирусной пневмонией, вызванной новой коронавирусной инфекцией COVID-19, для оптимизации оказания медицинской помощи.
Материал и методы
В СПб ГБУЗ «ГМПБ №2», перепрофилированного для оказания помощи пациентам инфекционного профиля в период с 30.03.2020 по 26.07.2020, проведен ретроспективный анализ историй болезни 6151 пациента. Все пациенты разделены на три группы: 1-я группа — пациенты без проведения ИВЛ (n=5646, 92%); 2-я группа — выжившие пациенты, которым проводилась инвазивная ИВЛ (n=69, 1%); 3-я группа — умершие пациенты, которым прижизненно выполняли инвазивную ИВЛ (n=436, 7%).
Медикаментозная терапия в стационаре осуществлялась с учетом средств централизованного способа снабжения лечебных подразделений и обеспечивала полноценные протоколы ведения пациентов в соответствии с актуальными клиническими рекомендациями и со степенью тяжести заболевания. Таким образом, все пациенты, включенные в исследование, находились в равных условиях медикаментозной терапии.
Статистический анализ выполнен с применением лабораторной информационной системы «Ариадна» и пакетов программного обеспечения Microsoft Office Excel и Statistica. Все исследуемые показатели проверяли на соответствие нормальному распределению с применением критерия Колмогорова—Смирнова. Описательная статистика непрерывных количественных величин осуществлялась при нормальном распределении данных выборки в виде среднего значения и 95% доверительного интервала (ДИ) или в виде медианы и значений 25% нижнего и 75% верхнего квартилей при ненормальном распределении. Для определения различий между несколькими несвязанными группами применяли однофакторный дисперсионный анализ с использованием H-критерия Краскела—Уоллиса, а также попарное сравнение групп с использованием U-критерия Манна—Уитни. Вычисляли медианы и перцентили в интервалах 25—75% для исключения редких и выпадающих из общей массы значений. Пороговое значение уровня значимости принимали равным 0,05.
Результаты
За период с 30.03.20 по 26.07.20 в стационаре оказана медицинская помощь 6451 пациенту, распределение по возрасту представлено на рис. 1.
Рис. 1. Распределение по возрасту (лет) всех госпитализированных пациентов в период с 30.03.20 по 26.07.20.
Госпитализированные пациенты имели различные формы течения COVID-19, в том числе: пневмонию — 5339 (87%), острую респираторную вирусную инфекцию — 849 (14%), ПЦР-исследование на SARS-CoV-2 отрицательное. Общая летальность за исследуемый период составила 15% (922 пациента).
Количество выбывших из стационара пациентов, которым проводили инвазивную ИВЛ, составило 544 (8%) человека, летальность среди них достигла 80% (437 человек), включая 147 (27%) больных, умерших в течение первых суток.
На основании обзора литературы определены следующие перспективные аналиты для управления их критическими значениями: ферритин (Ferr), количество лейкоцитов (WBC), абсолютное количество нейтрофилов (NEU), абсолютное количество лимфоцитов (LYM), количество тромбоцитов (PLT), С-реактивный белок (CRP), аланинаминотрансфераза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST), общий билирубин (TBil), тропонин I (cTnI), креатинин (Crea), мочевина (Urea).
В результате статистической оценки исследуемых групп пациентов выявлено, что по уровню ферритина все три группы имели статистически значимые различия (p<0,05) с медианами значений 410,9 (197,6; 821,0) нг/мл, 813,6 (220,4; 1891,9) нг/мл и 1461,0 (567,3; 2730,6) нг/мл соответственно (рис. 2). Референсный интервал у мужчин составлял 21,8—274,7 нг/мл, у женщин 4,6—204,4 нг/мл. Концентрация ферритина в крови имела тенденцию к увеличению с ухудшением состояния пациентов. С учетом референсных интервалов аналита и значения квартилей решено выбрать квартили 75% в качестве критических значений, прямо ассоциированных со степенью тяжести состояния пациентов исследуемых групп.
Рис. 2. Результаты статистической оценки исследуемых групп пациентов по уровню ферритина.
По количеству лейкоцитов 1-я, 2-я и 3-я сравниваемые группы имели статистически значимые различия (p<0,05) с медианами значений 7,5 (5,6; 10,2) ×109/л, 10,5 (7,8; 13,5) ×109/л и 11,8 (7,9; 16,5) ×109/л соответственно. Референсный интервал — 4,0—9,0 ×109/л. Количество лейкоцитов имело тенденцию к увеличению с клиническим ухудшением состояния пациентов. С учетом референсных интервалов аналита и значения квартилей решено выбрать квартили 75% в качестве критических значений, прямо ассоциированных со степенью тяжести состояния пациентов исследуемых групп.
По абсолютному количеству нейтрофилов 1-я, 2-я и 3-я сравниваемые группы имели статистически значимые различия (p<0,05) с медианами значений 4,8 (3,2; 7,5) ×109/л, 8,3 (5,6; 11,1) ×109/л и 10,1 (6,5; 14,7) ×109/л соответственно. Референсный интервал составлял 2,0—5,5 ×109/л. Количество нейтрофилов по медианам и квартилям имело тенденцию к увеличению с клиническим ухудшением состояния пациентов. С учетом референсных интервалов аналита выбрали квартили 75% в качестве критических значений, прямо ассоциированных со степенью тяжести состояния пациентов исследуемых групп.
По абсолютному количеству лимфоцитов 1-я, 2-я и 3-я сравниваемые группы имели статистически значимые различия (p<0,05) с медианами значений 1,60 (1,12; 2,18) ×109/л, 1,13 (0,75; 1,66) ×109/л и 0,72 (0,47; 1,10) ×109/л соответственно. Референсный интервал составлял от 1,2 до 3,0 ×109/л.
Графический вид распределения значений показателя имел противоположную картину по сравнению с графиками уровней ферритина и количества лейкоцитов ввиду обратной зависимости между количеством лейкоцитов и тяжестью состояния пациентов (рис. 3). Количество лимфоцитов имело тенденцию к снижению с увеличением степени тяжести состояния пациентов.
Рис. 3. Результаты статистической оценки исследуемых групп пациентов по абсолютному количеству лимфоцитов.
По количеству тромбоцитов 1-я, 2-я и 3-я группы имели статистически значимые различия (p<0,05), хотя и не столь явные по сравнению с предыдущими аналитами. Медианы значений составили 255 (195; 333) ×109/л, 242 (168; 334) ×109/л и 184 (121; 256) ×109/л в 1-й, 2-й, 3-й группах соответственно. Референсный диапазон — 180—400 ×109/л. Количество тромбоцитов имело тенденцию к снижению с ухудшением состояния пациентов. С учетом референсного диапазона в качестве потенциального критического значения аналита подходят только значения квартиля 25% пациентов 2-й и 3-й групп.
По уровню С-реактивного белка все три группы имели статистически значимые различия (p<0,05) с медианами значений 1,81 (0,43; 6,19) мг/дл, 6,54 (3,01; 14,06) мг/дл и 11,17 (4,91; 20,08) мг/дл соответственно. Референсный диапазон С-реактивного белка — 0,00—0,05 мг/дл. Уровень С-реактивного белка имел тенденцию к увеличению с возрастанием степени тяжести состояния пациентов.
По уровню тропонина I не все группы имели статистически значимые различия (p<0,05). В частности, статистически значимые различия наблюдались между 1-й и 2-й, а также между 1-й и 3-й группами (p<0,05). Между группами 2-й и 3-й статистически значимых различий не было (p=0,076). Медианы значений составили 102,5 (15,5; 988,3) нг/мл, 301,4 (72,3; 4372) нг/мл и 198,9 (46,3; 1026,6) нг/мл в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно. Референсный диапазон — 0,0—26,0 нг/мл. Следует отметить, что уровень тропонина I ни по значениям медиан, ни по одному из квартилей не имел тенденции к увеличению или снижению с ухудшением состояния пациентов, что в совокупности с отсутствием четких статистических различий между группами не позволяет выявить критические значения, прямо ассоциированные со степенью тяжести состояния пациентов исследуемых групп.
По уровню креатинина в крови пациентов все три группы имели статистически значимые различия (p<0,05) с медианами значений 74 (65; 95) мкмоль/л, 69 (56; 98) мкмоль/л и 117 (74; 220) мкмоль/л соответственно. Референсный диапазон для мужчин составлял 64—111 мкмоль/л, для женщин — 50—98 мкмоль/л. Результаты оценки по медианам концентраций аналита показали отсутствие тенденции к увеличению или снижению с ухудшением состояния пациентов, однако по квартилю 75% выявлена тенденция к увеличению концентрации аналита. С учетом референсных диапазонов обеих гендерных групп пациентов в качестве потенциального критического значения аналита подходит только значение квартиля 75% пациентов 3-й группы.
По уровню мочевины в крови пациентов 1-я, 2-я и 3-я сравниваемые группы имели статистически значимые различия (p<0,05) с медианами значений 5,0 (3,7; 7,5) ммоль/л, 7,3 (4,7; 12,1) ммоль/л и 15,3 (9,2; 28,5) ммоль/л соответственно. Референсный диапазон для мужчин составлял 3,0—9,2 ммоль/л, для женщин — 2,5—7,2 ммоль/л. Результаты оценки по медианам и квартилям концентраций аналита показали направленность к увеличению с ухудшением состояния пациентов, однако с учетом референсных диапазонов обеих гендерных групп пациентов в качестве потенциального критического значения аналита подходят только значения квартилей 75% обследованных пациентов 2-й и 3-й групп.
По уровню общего билирубина в крови пациентов 1-я, 2-я и 3-я сравниваемые группы имели статистически значимые различия (p<0,05) с медианами значений 9,8 (7,1; 14,2) мкмоль/л; 9,3 (6,5; 13,1) мкмоль/л и 12,3 (8,1; 19,9) мкмоль/л соответственно. Референсный диапазон 3,4—20,5 — мкмоль/л. Результаты оценки по медианам и квартилям концентраций аналита показали отсутствие выраженной тенденции к увеличению с ухудшением состояния пациентов, к тому же квартили 75% всех трех групп укладываются в референсные диапазоны аналита, что не позволяет выявить критические значения, прямо ассоциированные со степенью тяжести состояния пациентов исследуемых групп.
По уровню ALT 1-я, 2-я и 3-я сравниваемые группы имели статистически значимые различия (p<0,05). Медианы значений составили 29 (18; 53) ед/л, 34 (21; 68) ед/л и 32 (18; 63) ед/л соответственно. Референсный диапазон 0,0—55 ед/л. Необходимо отметить, что уровень ALT по значениям медиан и по одному из квартилей не имел тенденции к увеличению или снижению с осложнением состояния пациентов, что не позволяет выявить критические значения, прямо ассоциированные со степенью тяжести состояния пациентов исследуемых групп.
По уровню AST в крови пациентов 1-я, 2-я и 3-я сравниваемые группы имели статистически значимые различия (p<0,05) с медианами значений 28 (20; 44) ед/л, 34 (22; 61) ед/л и 39 (24; 73) ед/л соответственно. Референсный диапазон 5—34 ед/л. Концентрация AST в крови имела тенденцию к увеличению с ухудшением состояния пациентов, что позволяет, учитывая референсный интервал аналита, выбрать квартили 75% в качестве критических значений, прямо ассоциированных со степенью тяжести состояния пациентов исследуемых групп.
Обсуждение
Обращает на себя внимание значительное количество пациентов пожилого и старческого возраста — 52% (см. рис. 1), что отчасти объясняется наличием сопутствующей патологии и тяжелым течением заболевания, являющимися показаниями к госпитализации.
Итоги проведенного исследования и выбранные критические значения, соответствующие квартилю 75% в случае тенденции к повышению уровня аналита и квартилю 25% в случае снижения уровня аналита в связи с ухудшением состояния пациента, представлены в таблице.
Критические значения аналитов для оценки состояния исследуемых групп пациентов
| Аналит | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа | Тенденция |
| Ферритин (Ferr), нг/мл | 821,0 | 1891,9 | 2730,6 | Повышение |
| Лейкоциты (WBC), ×109/л | 10,2 | 13,5 | 16,5 | Повышение |
| Нейтрофилы (NEU), ×109/л | 7,5 | 11,1 | 14,7 | Повышение |
| Лимфоциты (LYM), ×109/л | 1,12 | 0,75 | 0,47 | Снижение |
| Тромбоциты (PLT), ×109/л | — | 168 | 121 | Снижение |
| С-реактивный белок (CRP), мг/дл | 6,19 | 14,06 | 20,08 | Повышение |
| Аланинаминотрансфераза (ALT), ед/л | — | — | — | Отсутствует |
| Аспартатаминотрансфераза (AST), ед/л | 44,0 | 61,0 | 73,0 | Повышение |
| Общий билирубин (TBil), мкмоль/л | — | — | — | Отсутствует |
| Тропонин I (cTnI), нг/мл | — | — | — | Отсутствует |
| Креатинин (Crea), мкмоль/л | — | — | 220,0 | Повышение |
| Мочевина (Urea), ммоль/л | — | 12,1 | 28,5 | Повышение |
При получении в результате обследования показателей, которые отражают изменения деятельности физиологических систем, угрожающих жизни пациента, персонал лабораторий должен немедленно информировать об этом клинический персонал для проведения необходимых лечебных мероприятий. Комплексное применение лабораторной информации при принятии клинических решений служит одним из условий эффективной медицинской помощи пациентам [3].
Выводы
1. Авторами исследования предлагается использовать полученные результаты в качестве опорных критических значений аналитов для оценки состояния пациентов с вирусной пневмонией, вызванной новой коронавирусной инфекцией COVID-19.
2. Авторы обращают внимание на то, что референсные интервалы, а следовательно, и уровень критических значений могут различаться в зависимости от типа аналитической системы, вида обследуемой популяции, а также методов лабораторного исследования, что предполагает индивидуальный подход в разработке критических значений для каждой клинической лаборатории.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Волчков В.А., Пушкин А.С., Рукавишникова С.А., Титова О.Н.
Сбор и обработка материала — Пушкин А.С., Бояркин А.А.
Статистический анализ данных — Пушкин А.С., Бояркин А.А.
Написание текста — Пушкин А.С., Титова О.Н.
Редактирование — Рукавишникова С.А., Волчков В.А., Ахмедов Т.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.