Коронавирусная инфекция COVID-19 распространилась начиная с 2019 г. по всему миру за очень короткое время и превратилась в пандемию. При COVID-19 могут поражаться различные органы и системы. Поражения нервной системы подразделяются на три большие группы: 1) со стороны ЦНС (цереброваскулярные нарушения (27,3%), острая энцефалопатия (19,4%), головная боль, головокружение, нарушения сознания, атаксия, эпилептические приступы (7,8%) и др.), 2) со стороны периферической нервной системы (синдром Гийена—Барре, мононейропатии и др.) и 3) нервно-мышечные расстройства (33,7%) [1]. Влияние COVID-19 на нервную систему может быть обусловлено непосредственным поражением вирусом SARS-CoV-2 центральной и периферической нервной системы, а также изменением течения неврологических заболеваний на фоне инфекции, обусловленной вирусом SARS-CoV-2, особенно при развитии пневмонии и тяжелого острого респираторного синдрома.

В литературе указывается, что проникновение вируса в клетки человека происходит через рецептор ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ-2), а белок АПФ-2 экспрессируется в большинстве тканей, но главным образом — на мембранах пневмоцитов II типа, энтероцитов тонкого кишечника, эндотелиальных клеток артерий и вен, а также гладкомышечных клеток различных органов. Кроме того, матричная РНК для рецепторов АПФ-2 обнаружена в нейронах и глиальных клетках коры головного мозга, полосатого тела, гипоталамуса и ствола головного мозга [2].

SARS-CoV-2 связывается с рецепторами АПФ-2 нейронов и глиальных клеток. В головном мозге вирус поражает также эндотелий капилляров, что приводит к опосредованному повреждению нейронов. Вирус SARS-CoV-2 может преодолевать гематоэнцефалический барьер, доказательством этому является выявление генетического материала в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) [3].

В некоторых случаях COVID-19 может привести к таким тяжелым состояниям, как инсульт и эпилепсия. Однако во многих работах отсутствуют результаты определения РНК вируса SARS-CoV-2 в ЦСЖ методом ПЦР, поэтому выводы о связи COVID-19 и наличия неврологических осложнений часто являются спорными [1].

Некоторые механизмы неврологических осложнений при COVID-19

В числе симптомов, включенных в спектр COVID-19, часто сообщалось о неврологических проявлениях, включая аносмию, энцефалопатии, инсульт и эпилептические приступы [1]. Неврологическая картина считается следствием воспалительной реакции, связанной с инфекцией SARS-CoV-2 (синдром высвобождения цитокинов, или «цитокиновый шторм»). Повышенные уровни циркулирующих цитокинов и гиперактивация иммунных клеток могут привести к вторичной дисфункции органов и в конечном итоге к опасному для жизни системному воспалительному синдрому [4].

За счет связывания SARS-CoV-2 с рецептором АПФ-2 клеток головного мозга и воздействия на эндотелий церебральных сосудов развиваются процессы апоптоза и некроза, в основном в медиальных отделах височной доли [4]. Помимо того, что SARS-CoV-2 может поражать нейроны и глию, избыток и токсичность цитокинов могут быть потенциальным механизмом повреждения нервной системы, т.е. SARS-CoV-2 является васкулотропным и нейротропным вирусом [5]. «Цитокиновый шторм» является пагубным последствием быстрого высвобождения цитокинов, которые могут проникать через гематоэнцефалический барьер, вызывая нейровоспалительные процессы, способствуют развитию хронических нейродегенеративных заболеваний. Провоспалительные цитокины также могут вызвать увеличение содержания глутамата и аспартата и снижение уровня ГАМК, ухудшение функции ионных каналов, что может привести к развитию эпилепсии.

Эпилепсия и COVID-19

В литературе описан пациент, инфицированный COVID-19, первичным проявлением которого был фокальный эпилептический статус [6]. На ЭЭГ выявляли острые волны в лобной области, что может быть связано с проникновением COVID-19 в мозг через обонятельный тракт. Заболевание не протекало со значительным поражением легких (не развилась пневмония и не было необходимости в респираторной поддержке). Ограничением доказательства связи с SARS-CoV-2 и утяжеления эпилепсии является отсутствие доказанной инвазии вируса в ЦНС (ПЦР ЦСЖ не проводились). Тем не менее, учитывая атипичную форму заболевания и хронологическую связь симптомов, авторы выдвигают гипотезу, что SARS-CoV-2 может вызывать приступы за счет нейротропного патогенетического механизма [6].

Целый ряд исследований показал, что симптоматические эпилептические приступы и эпилептический статус являются неврологическими синдромами, о которых наиболее часто сообщают в связи с инфекцией SARS-CoV-2 [7, 8]. Возможно, такие данные были получены на стадии распространения опасного штамма вируса SARS-CoV-2, что также требует подтверждения. Выявлено, что у большинства пациентов с эпилепсией во время пандемии утяжеляются приступы, это может привести к повышению смертности [8]. Поражение головного мозга, вызванное SARS-CoV-2, может ускорить развитие эпилептического статуса у пациентов с COVID-19, особенно у тех, кто страдает эпилепсией [9].

Результаты иммуногистохимических и биохимических исследований показывают, что концентрации медиаторов воспаления быстро повышаются в определенных областях мозга, имеющих в прошлом проэпилептогенные повреждения, включая травму, инфекции и эпилептический статус [10, 11]. Экспериментальное исследование показало, что воспалительная реакция, вызванная проникновением SARS-CoV-2 в мозг, может длиться от нескольких дней до недель и часто сопровождается развитием эпилептического синдрома. С-реактивный белок (СРБ), интерлейкины (IL)-1b, -6 и -8 относятся к числу маркеров воспаления, которые повышаются у пациентов с эпилепсией [12].

Обследование 7 пациентов от 37 до 88 лет с эпилептическими приступами, возникшими после COVID-19, показало, что у 3 из них в анамнезе была хорошо контролируемая эпилепсия, в то время как у 4 — это были впервые возникшие приступы [13]. Авторы предполагают, что эпилептические приступы у пациентов с COVID-19 могут провоцироваться метаболическими факторами, системными заболеваниями и, возможно, прямым нейротропным воздействием вируса.

Обширное исследование включало 37 968 пациентов, из которых у 82 (0,2%) до заболевания COVID-19 в анамнезе была эпилепсия [14]. Выявлено, что эпилептические приступы были статистически значимо более частыми у пациентов с эпилепсией и COVID-19 по сравнению с пациентами без эпилепсии. Интересно, что пациенты с предшествующей эпилепсией реже сообщали о кашле и чаще имели желудочно-кишечные симптомы (рвота и анорексия) чем пациены без эпилепсии, однако пациенты с эпилепсией с одинаковой частотой поступали в отделения интенсивной терапии в сравнении с пациентами без предшествующей эпилепсии. Показатели летальности также статистически достоверно не различались между двумя группами.

Согласно предположениям A. Asadi-Pooya и соавт. [15], эпилептический статус может возникнуть в результате системной воспалительной реакции, вызванной SARS-CoV-2. Примечательно, что большинство случаев эпилептического статуса у пациентов с COVID-19, описанных в литературе, могут быть классифицированы как криптогенные [9]. Однако, хотя системные маркеры воспаления, такие как скорость оседания эритроцитов (СОЭ), СРБ и продукт распада фибрина (D-димер), часто повышались, только очень немногие исследования предоставили данные об уровнях циркулирующих цитокинов (IL-6 и -1). Кроме того, не было опубликовано сообщений, описывающих исход эпилептического статуса после терапии антиинтерлейкиновыми препаратами (анакинра, тоцилизумаб). Следовательно, хотя системное воспаление и «цитокиновый шторм» часто упоминаются в качестве возможной основной причины эпилептического статуса при инфекции, связанной с SARS-CoV-2, доказательств, подтверждающих это предположение [9], недостаточно. Кроме того, одновременное сочетание эпилептического статуса и COVID-19 могут развиваться независимо друг от друга [9].

Противоэпилептические препараты (ПЭП) и лечение COVID-19

Некоторые ПЭП, используемые для терапии пациентов с эпилепсией, могут взаимодействовать с препаратами, используемыми для лечения COVID-19, и вызвать потенциально смертельные аритмии: например, комбинация эсликарбазепина/лакосамида и атазанавира/лопинавира/ритонавира. Также обнаружено, что другие ПЭП, такие как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал, взаимодействуют, например, с ремдесивиром, хорошо известным лекарством, используемым для лечения COVID-19, что приводит к снижению уровня ремдесивира в организме. Таким образом, необходима осторожность при совместном применении ПЭП и ремдесивира при лечении COVID-19 [16—18]. В статье В.А. Карлова и соавт. [17] приводится таблица клинически значимого межлекарственного взаимодействия между ПЭП и лекарственными средствами, используемыми при лечении COVID-19. Основное взаимодействие происходит между препаратами, метаболизм которых в первую очередь связан с системой цитохрома p450. В то же время существует множество современных ПЭП, которые можно безопасно применять одновременно с противовирусными препаратами [16, 17].

В контексте возможных лекарственных взаимодействий между противовирусными препаратами и ПЭП учитывается также известное свойство бензодиазепинов угнетать дыхание [17]. Поэтому, согласно данным литературы, при эпилептическом статусе и тяжелой форме эпилепсии часто назначается леветирацетам. Это связано с опасениями по поводу десатурации, возникающей при использовании бензодиазепинов у пациентов с поражениями органов дыхания [9, 17].

Отдельной проблемой для пациентов с эпилепсией является вопрос о взаимосвязи инфекции COVID-19 и роли окислительного стресса в развитии тяжести острого респираторного синдрома SARS-CoV-2 [18]. Увеличение частоты и тяжести судорог означает, что у пациентов будет повышенный риск гипоксемии [19]. Таким образом, пациенты с эпилепсией подвержены риску развития тяжелой гипоксемии, что может привести к большей тяжести COVID-19, когда дыхательные функции и так уже нарушены.

Сведения об исследованиях взаимосвязи эпилепсии и COVID-19 имеют некоторые ограничения. Данные о продолжительности эпилепсии, используемых ПЭП не всегда доступны для дальнейшего анализа. Часто отсутствуют данные о других отягчающих синдромах, таких как двигательная недостаточность, иммуносупрессивные состояния и выраженность ожирения [19, 20].

В метаанализ [21] были включены 13 исследований с участием 67 131 пациента с COVID-19. Оценка данных выявила связь между эпилепсией и большей тяжестью COVID-19. Результаты этого исследования свидетельствуют, что пациенты с эпилепсией подвержены риску неблагоприятных исходов в связи с COVID-19. На связь между эпилепсией и повышенным риском развития тяжелой формы COVID-19 влияют мужской пол и предшествующее нейродегенеративное заболевание.

Большое количество работ выполнено в настоящее время с учетом рекомендаций по лечению и проведению исследований пациентов с эпилепсией Всемирной противоэпилептической лиги. Было показано, что значительная часть пациентов с эпилепсией сообщали об увеличении количества приступов после перенесенного COVID-19, а также о трудностях с доступом к медицинской помощи, лекарствам, об увеличении воздействия стресса и ухудшении психического здоровья, об увеличении использования телемедицины [22]. Обследование более 2000 пациентов с эпилепсией (средний возраст 48,8 года (18—99 лет), из них 72,4% страдали фокальной эпилепсией) показало, что тяжелая форма COVID-19 встречалась у 11,8%; дислипидемия, помещение в учреждения длительного ухода, умственная отсталость и пожилой возраст были сопутствующими факторами риска [23]. Пожилой возраст, гипертония, дислипидемия, сердечные заболевания и помещение в стационар были связаны со смертностью от COVID-19. Контроль над приступами был стабильным у 90,1% пациентов во время острого COVID-19, в то время как у 8,6% — выявили увеличение частоты приступов. Во время наблюдения после COVID-19 у 4,6% пациентов обнаружено ухудшение контроля над приступами.

Отечественные авторы наблюдали постковидный синдром у пациентов с эпилепсией и не выявили учащения эпилептических приступов, что, по мнению авторов, было связано с молодым возрастом пациентов, отсутствием соматической патологии, применением современных препаратов с отсутствием межлекарственного взаимодействия с антибиотиками и противовирусными средствами, используемыми для лечения COVID-19 [24].

Особенности электроэнцефалографии (ЭЭГ) у пациентов с эпилепсией и COVID-19

ЭЭГ является базовым инструментом в диагностике эпилептиформных нарушений, в том числе у пациентов с COVID-19. Было показано, что представленность аномальной фоновой активности у пациентов с COVID-19 была высокой (96,1%) [25]. Эпилептиформные разряды выявляли в 20,3% случаев, и их распределение варьировало между пациентами, у которых в анамнезе были эпилептические приступы, и теми, у кого их не было. У пациентов с эпилепсией и COVID-19 были выявлены генерализованные периодические разряды, латерализованные периодические разряды, генерализованная ритмическая дельта-активность, латерализованная ритмическая дельта-активность, эпилептиформные разряды, фокальное замедление ритмов ЭЭГ, билатерально-синхронный паттерн в виде генерализованных острых волн и вспышек эпилептиформных разрядов, фронтальная периодическая ритмическая дельта-активность в виде генерализованной ритмической дельта-активности и трехфазные волны, диффузное генерализованное замедление ритмов ЭЭГ. Регистрировали также приступы и эпилептический статус с записью эпилептиформных разрядов [26, 27].

Постковидный синдром: сердечные аритмии и дисфункция вегетативной нервной системы у пациентов с эпилепсией

Сердечные аритмии, в том числе предсердные (например, фибрилляция предсердий), возможны как следствие прямого воздействия SARS-CoV-2, а также как результат отрицательных последствий системных заболеваний и неблагоприятных проаритмических реакций на медикаментозное лечение COVID-19. Комбинации лекарств, особенно препаратов, увеличивающих интервал QT на электрокардиограмме, могут привести к более высокой аритмогенности по сравнению с монотерапией. Кроме того, пациенты с тяжелым течением COVID-19 часто имеют сопутствующие заболевания, в числе которых нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия), лихорадка и неустойчивый вегетативный баланс являются проаритмическими факторами и могут привести к различным жизнеугрожающим состояниям. У пациентов с признаками острого повреждения миокарда распространенность сердечных аритмий выше по сравнению с пациентами без повреждения миокарда [28]. Опасность возникновения аритмий у пациентов с эпилепсией возрастает и без COVID-19 [24], следовательно, риск их возникновения при воздействии инфекции COVID-19 еще больше [28].

У пациентов с эпилепсией и дисфункцией вегетативной нервной системы (при отсутствии кардиологической патологии) выявляется, как правило, снижение вариабельности сердечного ритма (ВСР), что свидетельствует о преобладании влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы на сердечный ритм [29—31]. Кроме того, показано, что усиление влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы при определенных видах локализации очага преимущественно встречается у пациентов, длительно страдающих эпилепсией, и может отсутствовать у пациентов с только что проявившимся заболеванием [32].

В литературе имеется много публикаций, посвященных постковидному синдрому. Синдром включает множество симптомов (включая одышку, боль в груди, учащенное сердцебиение и ортостатические нарушения), которые могут наблюдаться неделями или более длительное время после даже легкого течения болезни. Синдром может усугубляться гиповолемией или ухудшением состояния, вызванного постельным режимом. Длительный постельный режим приводит к снижению сердечного выброса и ударного объема, гиповолемии, нарушению барорефлекса и снижению влияния симпатического отдела вегетативной нервной системы [33]. В частности, при постковидном синдроме выявляли ортостатическую гипотензию, которая определяется как падение систолического давления >20 мм рт.ст. и диастолического давления >10 мм рт.ст. после перехода из горизонтального положения в вертикальное и нахождение в нем в течение 3 мин [34]. Такие постковидные симптомы могут быть объяснены появившейся в результате болезни вегетативной нестабильностью, а также быть результатом ухудшения физического состояния, иммунной или вирусной нейропатии. Одним из проявлений дисфункций вегетативной нервной системы является нарушение сердечной деятельности. Ухудшающим состояние пациентов, госпитализированных с COVID-19, в том числе с эпилепсией, являются депрессия и тревога, которая может сохраняться в течение нескольких месяцев после выписки из стационара [32, 35].

Заключение

Данные литературы свидетельствуют, что пациенты с эпилепсией подвержены как риску возникновения тяжелого COVID-19, так и в ряде случаев утяжелению течения эпилептического процесса. Этому способствуют и отмечаемые симптомы дисфункции вегетативной нервной системы, которая проявляется в первую очередь нарушением регуляции гомеостаза и функций систем организма, в том числе снижением ВСР. Сочетание текущей эпилепсии и COVID-19, а также психогенное воздействие пандемии вызывает у пациентов с эпилепсией состояние стресса, тревоги и депрессии. В комплексе восстановительных мер необходима коррекция сопутствующих психологических состояний, а также функциональных нарушений вегетативной нервной системы, которые проявляются в виде дисфункции регуляции сердечной деятельности.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.