Введение

С 1986 г. пропофол является одним из наиболее широко используемых в клинической практике внутривенных анестетиков. Внедрение методики инфузии пропофола по целевой концентрации (ИЦК) сделало его использование в качестве внутривенного анестетика столь же простым и удобным, как подача ингаляционного анестетика через испаритель наркозного аппарата. Известные преимущества тотальной внутривенной анестезии (ТВА) на основе пропофола включают снижение частоты послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР), оптимальный профиль пробуждения, отсутствие загрязнения окружающей среды. Тем не менее на сегодняшний день большинство анестезиологов в повседневной практике отдает предпочтение ингаляционной анестезии перед ТВА [1, 2]. При опросе анестезиологов Австралии установлено, что сторонниками указанного метода анестезии являются более 80% врачей [2]. В Великобритании частота применения инфузии пропофола в качестве метода поддержания анестезии по состоянию на 2014 г. не превышала 20% [1]. Не так давно мы провели миниопрос в группе Московского научного общества анестезиологов и реаниматологов (МНОАР) в Фейсбуке. Участникам группы был задан вопрос: «Каким препаратам вы отдаете предпочтение для поддержания общей анестезии?». Всего ответили 292 человека. Из них 177 (60,6%) указали, что отдают предпочтение ингаляционным анестетикам, 14 (4,8%) — пропофолу (то есть ТВА), а 101 (34,6%) дипломатично ответили, что используют обе методики.

В чем причина предпочтения ингаляционной анестезии? Очевидно, в легкости управления глубиной анестезии, в стабильности поддержания необходимого уровня медикаментозного сна. По мнению J. Pandit и соавт., одна из причин заключается в том, что традиционно овладение методикой ингаляционной анестезии считается базовым навыком первичной подготовки анестезиологов, а освоение методики ТВА — уже продвинутой компетенцией [1].

Между тем за последние годы в анестезиологии накопилось достаточное количество информации, свидетельствующей о позитивном влиянии ТВА на течение периоперационного периода по сравнению с ингаляционной анестезией, а в ряде ситуаций — и на результаты хирургического лечения.

В этом обзоре мы обобщили и проанализировали данные литературы, посвященные влиянию ТВА (на основе пропофола) на частоту ПОТР, интенсивность послеоперационного болевого синдрома, органопротекцию в целом и иммунный статус в частности, а также аспекты применения ТВА в отдельных областях хирургии.

Поиск источников осуществляли в базе данных PubMed по ключевым словам: propofol, total intravenous anesthesia, inhalational anesthesia, surgical outcomes. Для обзора отобраны 53 рандомизированных контролируемых исследования, 5 метаанализов, 9 систематизированных обзоров и два гайдлайна, опубликованные в период 2000—2020 гг.

Тотальная внутривенная анестезия и послеоперационная тошнота и рвота

Метаанализ 229 контролируемых рандомизированных исследований (КРИ), включивших 20 991 пациента, выявил, что частота ПОТР была на 39% ниже у пациентов, оперированных в условиях анестезии ТВА на основе пропофола (относительный риск (ОР) 0,61 (0,53; 0,69), p<0,00001) [3]. Антиэметический эффект пропофола хорошо известен, однако установленное в данном метаанализе снижение частоты ПОТР (39%) в 2 раза превышает аналогичный показатель (18,9%) из исследования C. Apfel и соавт. 2004 г. [4]. Для достижения антиэметического эффекта пропофола достаточно плазменной концентрации 343 нг/мл, что существенно ниже концентрации требуемой для достижения медикаментозного сна (более 1 мкг/мл). Авторы метаанализа с сожалением констатируют, что использование ТВА в качестве базового метода анестезии мало распространено, несмотря на то, что эффективность пропофола в качестве основного средства профилактики ПОТР имеет уровень доказательности А1.

Ингаляционные анестетики, тотальная внутривенная анестезия и послеоперационная боль

В целом ряде исследований показано, что использование пропофола во время анестезии ассоциируется с повышением качества послеоперационного обезболивания [5—7]. Отмечено, что ТВА пропофолом при лапароскопических гинекологических операциях сопровождалась меньшей интенсивностью боли в покое спустя 30 мин и 1 час после хирургического вмешательства по сравнению с анестезией севофлураном [5].

В исследовании S. Wong и соавт. 95 пациентов оперированы на толстом кишечнике в условиях ингаляционной анестезии севофлураном, такое же количество пациентов перенесло аналогичные операции в условиях ТВА пропофолом (ИЦК) [6]. Средняя потребность в интраоперационном введении ремифентанила была существенно выше в группе ТВА по сравнению с группой севофлурана (2369,4 и 1735,9 мкг соответственно, p<0,001). В послеоперационном периоде отсутствовали различия между пациентами обеих групп в отношении интенсивности боли в покое и при кашле. Однако имелись статистически значимые различия в отношении потребности пациентов в опиоидном анальгетике (всем проводилась контролируемая пациентом внутривенная анальгезия морфином). В группе ТВА средняя доза морфина в 1-е сутки составила 11,02 мг, во 2-е — 8,3 мг, в 3-и — 4,2 мг. В группе севофлурана аналогичный показатель равнялся 14,1 мг, 13,4 мг и 5,9 мг соответственно. Суммарная доза морфина в группе ТВА была ниже примерно на 45% [6].

В исследовании W.-L. Lin и соавт. пациенты, оперированные на позвоночнике (длительность операции более 180 мин), разделены на 2 группы в зависимости от методики анестезии: ТВА на основе пропофола или ингаляционная анестезия десфлураном [7]. В группе пропофола интенсивность боли при кашле (оценка по цифровой рейтинговой шакале) была ниже в 1-е сутки (p=0,002), различия на 2—3-и сутки отсутствовали. Потребность в опиоидных анальгетиках (контролируемая пациентом внутривенная анальгезия фентанилом) была примерно на 18% ниже в группе пропофола (375 и 485 мкг соответственно, p=0,032) в 1-е и 2-е (414 и 572 мкг соответственно) сутки, различий на протяжении 3-х суток не было.

Метаанализ 14 КРИ показал, что применение пропофола характеризовалось более низкими оценками интенсивности боли в течение 24 часов после операции [8]. Еще один метаанализ, включивший данные уже 39 КРИ (всего 4520 пациентов), продемонстрировал преимущество анестезии на основе пропофола над ингаляционной анестезией в отношении послеоперационного анальгетического эффекта, особенно в раннем послеоперационном периоде [9]. В качестве ингаляционных анестетиков использовались севофлуран, изофлуран, десфлуран. Пациенты, у которых анестезия проводилась на основе инфузии пропофола, характеризовались снижением интенсивности послеоперационной боли (оценка в покое) на этапах 30 мин, 1 ч и 12 ч после операции. У них же отмечено снижение потребности в опиоидных анальгетиках на протяжении 24 ч после операции (–2,68 условных морфиновых единиц, p=0,05). Кроме того, у пациентов, которым проводилась ТВА на основе пропофола, отмечалось удлинение времени первого требования анальгетика после операции по сравнению с пациентами, оперированными в условиях ингаляционной анестезии.

S. Schraag и соавт. сделали вывод, что интенсивность боли была статистически значимо ниже у пациентов, получавших пропофол (среднее различие –0,51 (–0,81, –0,20), p=0,001) [3].

Известно, что ингаляционные анестетики, даже в концентрации 0,1 МАК, способствуют развитию гиперальгезии, которая вызывает повышение интенсивности восприятия боли на этапе выхода из анестезии [10]. Повышенная чувствительность к ноцицептивной стимуляции формируется за счет модуляции центральной и холинэргической передачи ноцицептивной информации, а также изменения функции серотониновых 5НТ₃-рецепторов [11].

Пропофол, напротив, характеризуется кратковременными анальгетическими свойствами. В экспериментах с участием здоровых добровольцев показана его способность снижать интенсивность боли примерно на 40%, а также уменьшать площади зон гиперальгезии и аллодинии [12]. В ряде исследований показано, что пропофол в анестетических концентрациях подавляет ответы нейронов задних рогов спинного мозга на ноцицептивную стимуляцию, а также (в экспериментальных моделях боли) снижает экспрессию белка c-fos, маркера нейрональной активности [13, 14].

В экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что пропофол подавляет ответы нейронов задних рогов спинного мозга на ноцицептивную стимуляцию [14], препятствуя фосфорилированию NR1-субъединиц NMDA-рецепторов [15], а также оказывая воздействие на каннабиоидные рецепторы СВ1 и СВ2 [16].

Как известно, опиоидные анальгетики короткого действия индуцируют гиперальгезию посредством стойкой гиперактивации NMDA-рецепторов [17]. Пропофол оказывает прямое активирующее действие на рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК-рецепторы) типа А, что способствует подавлению активности NMDA-рецепторов и ограничивает поток ионов Ca²⁺ через медленные кальциевые каналы [18]. Таким образом, общая анестезия на основе инфузии пропофола предотвращает развитие опиоид-индуцированной гиперальгезии [19].

Есть данные о том, что ТВА пропофолом снижает частоту формирования хронического послеоперационного болевого синдрома (ХПБС). В частности, по данным J.-G. Song и соавт., среди пациентов, перенесших торакальные операции в условиях ТВА, частота хронического постторакотомического болевого синдрома была ниже через 3 мес (38,2 и 56,5% соответственно) и 6 мес (33,5 и 50,6%) по сравнению с теми, кто прооперирован с использованием ингаляционной анестезии [20]. В другой работе через 3 мес после гистерэктомии ХПБС отмечен у 7 из 40 пациенток в группе ТВА и у 21 из 40 пациенток в группе ингаляционной анестезии [21].

Хроническая боль после повреждения периферических нервов связана с афферентной гипервозбудимостью и активацией циклических нуклеотид-регулируемых (HCN) ионных каналов пейсмейкерных сенсорных нейронов. Известны 4 типа HCN-каналов. Пропофол избирательно подавляет активность клеток, содержащих большое количество HCN1-каналов, и не оказывает влияния на кардиальные пейсмейкеры, имеющие в основном HCN2 и HCN4-каналы [22].

В то же время некоторые исследователи отрицают позитивное влияние пропофола на интенсивность и динамику послеоперационного болевого синдрома [23]. Известно, что интенсивность боли и механизмы формирования болевого синдрома различны при разных типах хирургических вмешательств. Отсюда, вероятно, и следует вариабельность влияния пропофола на качество обезболивания. Еще один аргумент в отношении целесообразности разработки процедур-специфических схем анальгезии для различных типов операций.

В современной хирургии мультимодальная анальгезия, позволяющая сократить до минимума потребность в опиоидных анальгетиках, является важным компонентом программы ускоренной послеоперационной реабилитации пациентов ERAS (Enhanced Recovery After Surgery). Основными препаратами схем мультимодальной анальгезии являются: парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства, лиганды альфа-2-дельта субъединиц (габапентиноиды), лидокаин (внутривенная инфузия) и агонисты альфа-2-адренорецепторов (клонидин, дексмедетомидин). Анальгетические свойства пропофола позволяют рассматривать его как перспективный компонент вышеуказанных схем.

Ингаляционные анестетики, тотальная внутривенная анестезия и острое повреждение почек

Частота острого повреждения почек (ОПП) после обширных операций на органах брюшной полости варьирует от 3,5 до 13,4% и представляет собой важную проблему послеоперационного периода [24]. Механизмы ОПП являются мультифакторными, однако важную роль играет токсическое влияние периоперационного воспалительного ответа [25].

В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что и пропофол, и севофлуран способны модулировать индуцированный хирургическим вмешательством системный воспалительный ответ [26]. Есть данные о том, что пропофол подавляет индуцированный липополисахаридами провоспалительный цитокиновый ответ и повышает выживаемость клеток в экспериментальной модели нейровоспаления [27]. В целом влияние анестетиков на ОПП мало изучено. На экспериментальной модели ишемического реперфузионного повреждения почек показана способность пропофола подавлять окислительный стресс-ответ [28].

В клиническом исследовании, выполненном на 112 пациентах, перенесших операции протезирования клапанов сердца, показано, что общая анестезия на основе пропофола снижала частоту ОПП более чем на треть в сравнении с ингаляционной анестезией севофлураном [29]. Тяжесть ОПП в группе пропофола (если оно все-таки возникало) была существенно ниже. Есть исследования, в которых не выявлено влияние методики анестезии на функции почек [22]. Очевидно, определяющими факторами являются дозы пропофола, исходное функциональное состояние почек, выбор критериев ОПП.

J-Y. Bang и соавт. выполнен ретроспективный анализ медицинских карт 4320 пациентов, перенесших операции на толстом кишечнике в период 2008—2011 гг. с использованием различных вариантов общей анестезии [26]. В целом частота ОПП составляла 9,6% по критериям AKIN (Acute Kidney Injury Network) и 5,8% по критериям RIFLE (Risk Injury Failure Loss End-stagerenaldisease). Частота ОПП была выше у пациентов, оперированных с применением севофлурана, по сравнению с пациентами, получавшими пропофол, — 11,2 и 8,9% соответственно (p=0,02) по критериям AKIN; 7,4 и 5,1% (p=0,004) по критериям RIFLE.

Ретроспективное исследование, выполненное у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии, показало, что седация пропофолом сопровождалась снижением потребности в заместительной почечной терапии по сравнению с седацией мидазоламом, что свидетельствует о его нефропротективном действии [30]. В исследовании G. Nieuwenhuijs-Moeke и соавт. выявлен более высокий уровень биомаркеров повреждения почек в моче (вторые сутки после операции) у пациентов, перенесших родственную трансплантацию почки в условиях ингаляционной анестезии севофлураном, по сравнению с теми, кто оперирован с использованием ТВА пропофолом [31].

Потенциальным механизмом позитивного влияния пропофола на частоту ОПП является модуляция им воспалительного ответа, индуцированного ишемическим реперфузионным повреждением. Об этом свидетельствует снижение плазменной концентрации маркеров воспаления, таких как почечная миелопероксидаза и С-реактивный белок, а также провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли (ФНО-α), интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-6) [28, 29].

Ингаляционные анестетики, тотальная внутривенная анестезия и послеоперационная когнитивная дисфункция

Послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) диагностируется у 15—25% пациентов, преимущественно пожилого и старческого возраста. Развитие ПОКД связано с хирургической травмой и перенесенной общей анестезией. Хирургическое вмешательство способно активировать ядерный фактор (NF)-κB и вызвать массивный выброс цитокинов, которые нарушают целостность гематоэнцефалического барьера. Общие анестетики могут оказывать негативное влияние на когнитивные функции через холинэргическую систему, в частности, никотиновые ацетилхолиновые рецепторы М1 и М3, играющие важную роль в функциях запоминания, распознавания и т.п. [32]. Есть данные о том, что ингаляционные анестетики усиливают выраженность ПОКД по сравнению с пропофолом у пациентов пожилого возраста, оперированных по поводу рака пищевода [33].

В работе Y.-J. Geng и соавт. 150 пациентам старше 60 лет выполнена лапароскопическая холецистэктомия в условиях ТВА пропофолом или ингаляционной анестезии (севофлураном, изофлураном) [34]. Когнитивную функцию оценивали при помощи нейропсихологических тестов накануне операции, а также к концу первых суток и на третьи сутки после операции. Измеряли плазменную концентрацию протеинов S-100β и Aβ_1—40, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α перед индукцией анестезии, после экстубации, через 1 и 24 ч после операции. Частота ПОКД была статистически значимо ниже в группе ТВА пропофолом по сравнению с группой ингаляционной анестезии (p<0,001) в 1-е и 3-и сутки после операции. В частности, в 1-е сутки она составляла 50% у пациентов группы изофлурана и 30% — группы севофлурана. В группе пропофола данный показатель равнялся 10%. На 3-и сутки частота ПОКД в группах изофлурана и севофлурана соответствовала 30 и 20% соответственно, в группе пропофола — 4%. Послеоперационная плазменная концентрация биомаркеров была существенно ниже в группе пропофола по сравнению с группой изофлурана.

Присутствие протеинов Aβ_1—40 в плазме рассматривается как индикатор повреждения центральной нервной системы. Показано, что ингаляционные анестетики способствуют олигомеризации протеина Aβ, и этот эффект может длиться до 60 часов [35]. Протеины S-100β считаются маркерами острого повреждения головного мозга, особенно у пациентов пожилого возраста. Известно, что изофлуран и севофлуран не только усиливают олигомеризацию протеинов Aβ, но и повышают плазменную концентрацию этих протеинов, а также потенцируют индуцированную ими цитотоксичность [35]. Пропофол препятствует повышению концентрации протеинов Aβ и ослабляет индуцированную изофлураном активацию каспазы-3. Механизмы угнетения пропофолом синтеза протеинов Aβ, вероятно, связаны с его воздействием на рецепторы ГАМК [34].

Несмотря на очевидные теоретические предпосылки, клинические исследования не дают однозначного ответа о влиянии пропофола на частоту развития ПОКД.

Ингаляционные анестетики, тотальная внутривенная анестезия и раневая инфекция

B.-W. Koo и соавт. оценивали частоту развития инфекции операционной раны (ИОР) у 1934 пациентов, перенесших плановые операции на толстом кишечнике в условиях общей анестезии [36]. Из них 1519 оперированы с использованием ингаляционной анестезии, 415 — в условиях ТВА на основе пропофола. Ретроспективный анализ выявил большую частоту ИОР у пациентов, оперированных в условиях ингаляционной анестезии, по сравнению с группой ТВА (2,6 и 0,5% соответственно, OR=5,0 (95% ДИ=1,1—22,9). У пациентов группы ингаляционной анестезии также отмечена более высокая концентрация С-реактивного белка: 8,4±5,6 и 7,1±5,3 мг/дл соответственно (p=0,001). Кроме того, у пациентов группы ингаляционной анестезии отметили более высокий уровень лейкоцитов: 9,2±3,2×10³ и 8,6±3,4×10³ соответственно (p=0,041). Все это свидетельствовало о модуляции пропофолом системного воспалительного ответа.

Риск ИОР определяется несколькими фактами: показателями температуры тела в периоперационном периоде, объемом инфузионной терапии, наличием или отсутствием трансфузии компонентов крови, выбором тех или иных препаратов и методов проведения анестезии и послеоперационной анальгезии. Имеются веские основания полагать, что регионарная анестезия имеет преимущества перед общей в отношении снижения риска ИОР [37].

Препараты общей анестезии также могут оказывать влияние на риск ИОР. В частности, доказано иммуносупрессивное действие опиоидных анальгетиков [38]. Пропофол в анестетических концентрациях оказывает системный противоспалительный и антиоксидантный эффекты [39]. Установлено, что альвеолярные макрофаги вырабатывают меньшее количество провоспалительных цитокинов в условиях анестезии пропофолом, чем анестезии изофлураном [40].

Пропофол подавляет продукцию провоспалительных цитокинов, в частности, ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 [41], ограничивает образование активных форм кислорода, снижает выраженность окислительного стресса [42].

Ингаляционные анестетики усиливают экспрессию генов провоспалительных цитокинов, а также увеличивают агрегацию макрофагов [43].

В отдельных исследованиях авторы пришли к прямо противоположным результатам. В частности, K. Shimizu и соавт. выявили меньшую частоту ИОР у пациентов, перенесших открытые операции на органах брюшной полости в условиях анестезии севофлураном, по сравнению с ТВА [44]. Однако данное исследование имеет существенный недостаток: пациентам проведена сочетанная анестезия, включающая эпидуральное введение ропивакаина и внутривенную инфузию ремифентанила, что не позволяет судить о непосредственном влиянии пропофола или севофлурана на частоту ИОР.

Ингаляционные анестетики, тотальная внутривенная анестезия и кардиопротекция

Известно, что ингаляционные анестетики способны защищать миокард от ишемических реперфузионных повреждений. Этот факт подтвержден клиническими исследованиями, показавшими снижение уровня тропонина при операциях аортокоронарного шунтирования, выполненных в условиях общей анестезии севофлураном, сокращение сроков пребывания в клинике и, вероятно, снижение одногодичной летальности в сравнении с пациентами, которые оперированы с использованием ТВА [45]. Позитивное влияние ингаляционных анестетиков экстраполировано на пациентов с заболеваниями сердца, которым выполняются некардиохирургические операции. Это отображено в рекомендациях Американской ассоциации кардиологов (AHA) 2007 г., отмечавших возможность проведения общей анестезии на основе ингаляционных анестетиков пациентам указанного профиля [46].

Однако с 2007 г. выполнен ряд исследований, не показавших влияния той или иной методики анестезии на послеоперационный уровень тропонина. Скандинавский регистр, включивший 10 535 пациентов, не выявил влияния методики анестезии на летальность пациентов, страдавших нестабильной стенокардией и/или перенесших ранее инфаркт миокарда [47].

В то же время появились данные о целесообразности применения ТВА на основе пропофола у пациентов с предоперационной ишемией миокарда, вероятно, обусловленной его антиоксидантными свойствами. Искусственное кровообращение само по себе вызывает реперфузионные повреждения, крайняя степень выраженности которых проявляется в виде синдрома системного воспалительного ответа. Использование при этом пропофола характеризуется менее выраженным профилем воспаления по сравнению с применением изофлурана, отмечаются более низкие плазменные концентрации цитокинов и биомаркеров воспаления в течение 24 ч после операции [48]. Эти данные привели к изменениям в рекомендациях АНА 2014 г., в которых более не отдается предпочтения какой-то определенной методике анестезии у пациентов с заболеваниями сердца [49]. Крупное исследование, сравнивавшее ингаляционную анестезию и ТВА у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование по поводу однососудистого повреждения, не выявило влияния той или иной методики анестезии на одногодичную летальность [50]. Аналогичные результаты получены по результатам метаанализа данных о пациентах, оперированных по поводу клапанных пороков сердца [51].

Ингаляционные анестетики, тотальная внутривенная анестезия и результаты хирургического лечения в онкологии

В настоящее время сформировалась достаточно убедительная база данных, свидетельствующих о позитивном влиянии ТВА на отдаленные результаты онкологических операций по сравнению с ингаляционной анестезией.

В большом исследовании Z.-F. Wu и соавт. пациенты, оперированные по поводу злокачественных опухолей толстого кишечника (стадия I—IV) в плановом порядке, разделены на две группы, по 579 пациентов в каждой [52]. В первой группе анестезия проводилась на основе инфузии пропофола по целевой концентрации (ИЦК) 3—4 мкг/мл, во второй — на основе ингаляции десфлурана (8—12%). Частота образования метастазов в послеоперационный период оказалась существенно выше в группе десфлурана, чем в группе пропофола: 42,5 и 16,7% соответственно. В период наблюдения летальность в группе десфлурана составила 43,5%, в группе пропофола — 13,4% вне зависимости от стадии онкологического процесса, а также исходного наличия или отсутствия метастазов. Среднее время наблюдения составляло 3,2—3,7 года. Лучшие результаты наблюдали у пациентов старшей возрастной категории.

В аналогичном исследовании показана лучшая выживаемость пациентов (снижение количества летальных исходов на 25%), оперированных по поводу рака толстой кишки в условиях ТВА пропофолом, по сравнению с ингаляционной анестезией севофлураном [53]. J. Lee и соавт. обнаружили, что ТВА пропофолом, а не ингаляционная анестезия, снижала частоту рецидивов рака молочной железы в течение 5 лет после мастэктомии [54].

В ретроспективном исследовании пациентов, оперированных по поводу рака желудка в условиях ТВА (n=897), отмечена лучшая выживаемость по сравнению с оперированными (n=897) с применением ингаляционной анестезии [55]. Относительный риск смерти составлял 0,67 (95% ДИ: 0,58—0,77) при одновариантном анализе и 0,65 (95% ДИ: 0,56—0,75) при мультивариантном анализе. Среднее время выживаемости в группе пропофола составляло 47,4 мес, в группе ингаляционной анестезии — 43,5 мес.

Авторы метаанализа 10 исследований, оценивавших влияние метода анестезии на частоту рецидивов рака молочной железы, пищевода и немелкоклеточного рака легких (n=7866), пришли к заключению, что использование ТВА характеризовалось улучшением выживаемости пациентов и снижением частоты рецидивов (общий коэффициент рисков 0,78; 95% ДИ, 0,65—0,94, p<0,01) по сравнению с ингаляционной анестезией [56].

Масштабный ретроспективный анализ (7000 пациентов) выявил снижение летальности на 30% при использовании ТВА пропофолом по сравнению с ингаляционной анестезией при хирургическом удалении солидных опухолей [57]. В этом же исследовании отметили меньшую частоту как местных рецидивов рака, так и отдаленных метастазов у пациентов, оперированных в условиях анестезии пропофолом.

S. Soltanizadeh и соавт. выполнен систематизированный обзор, включивший данные 8 исследований (всего 10 696 пациентов) [58]. В четырех исследованиях оценивалось влияние методики анестезии на летальность, еще в четырех анализировалось ее влияние на количество послеоперационных осложнений. В одном исследовании выявлено увеличение общей летальности после ингаляционной анестезии в сравнении с ТВА [57], ОР 1,47 (95% ДИ, 1,31—1,64, p<0,001). В другом исследовании отмечена тенденция снижения летальности после ТВА [53], ОР 0,85 (95% ДИ, 0,72—1,0, p=0,051). В третьем исследовании не было различий в суммарной летальности, но отмечен более длительный безрецидивный период у пациентов, оперированных с использованием ТВА [54], ОР 0,48 (95% ДИ, 0,27—0,86, p=0,014).

Факторы, влияющие на риск рецидивов первичной опухоли и вероятность образования метастазов, различны. К ним относят: 1) диссеминацию опухолевых клеток во время хирургического вмешательства; 2) особенности препаратов, используемых во время анестезии и послеоперационной анальгезии; 3) деструкцию внеклеточного матрикса; 4) высвобождение сосудистого эндотелиального фактора роста; 5) послеоперационную иммуносупрессию.

Как известно, хирургическое удаление опухоли сопровождается попаданием определенного количества клеток в системную циркуляцию, стимуляцией ангиогенеза и выраженным системным воспалительным ответом [57, 59]. Ингаляционные анестетики способствуют опухолевой прогрессии, в то время как внутривенные (пропофол), напротив, ее подавляют [53, 54, 57].

В экспериментальных исследованиях с культурой клеток опухоли толстого кишечника показана способность пропофола ограничивать инвазивную активность раковых клеток [60]. Кроме того, установлено, что пропофол препятствует миграции клеток карциномы толстого кишечника за счет воздействия на их ГАМК-рецепторы [60], а также подавляет активацию нейтрофилов за счет селективной и конкурентной блокады формил-пептидного рецептора 1-го типа, что улучшает прогноз выживаемости пациентов с раком толстого кишечника [61].

Ранее показано, что ингаляционные анестетики оказывают пагубное влияние на активацию фактора, индуцируемого гипоксией, а также стимулируют ангиогенез [62]. Активация фактора, индуцируемого гипоксией, ассоциируется с ухудшением прогноза выживаемости при раке толстого кишечника. Пропофол ограничивает экспрессию индуцируемого гипоксией фактора-1α и в клетках опухоли предстательной железы [62].

Ингаляционные анестетики повышают экспрессию инсулиноподобного фактора роста. Избыточная выработка этого фактора способствует прогрессированию клеточного цикла раковых клеток и подавляет клеточный апоптоз [57].

На основании анализа выполненных исследований сделано заключение о том, что ингаляционные анестетики способствуют пролиферации раковых клеток, в то время как пропофол подавляет рост этих клеток после всех онкологических операций [63]. Полагают, что подавление опухолевого роста и снижение риска образования метастазов, во многом объясняется наличием у пропофола противовоспалительных и антиоксидантных свойств [53, 54].

Т-лимфоциты и натуральные клетки-киллеры (NK) являются основными эффекторными клетками, оказывающими цитотоксический эффект, и ключевыми компонентами клеточного звена иммунитета. Обширные вмешательства на органах брюшной полости сопровождаются снижением активности (ограничением циркуляции) NK-клеток. Пропофол ограничивает синтез простагландина E₂, известного медиатора воспаления и боли, который в избыточных концентрациях угнетает цитотоксический эффект NK-клеток [64]. На фоне инфузии пропофола отмечено повышение уровня лимфоцитов Т1 [65]. Севофлуран, напротив, индуцирует апоптоз лимфоцитов, что является фактором риска рецидивов рака и метастазирования [66]. Кроме того, севофлуран угнетает цитотоксическую активность NK-клеток [67].

Основываясь на всех приведенных данных, можно сделать вывод, что ТВА на основе пропофола характеризуется «консервацией» периоперационного иммунного статуса и является предпочтительным методом анестезиологического обеспечения в онкологической хирургии.

Заключение

Таким образом, накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что столь популярная в современной анестезиологии ингаляционная анестезия не лишена недостатков. Если отбросить в сторону такое редкое, но фатальное осложнение ингаляционной анестезии, как злокачественная гипертермия, если пренебречь экологическими проблемами, связанными с использованием галогенсодержащих анестетиков, то в качестве основного недостатка ингаляционной анестезии, вероятно, надо рассматривать ее иммуносупрессивный эффект. Как известно, само по себе хирургическое вмешательство является мощным фактором иммуносупрессии. Периоперационное использование препаратов с иммуносупрессивным эффектом, таких, как ингаляционные анестетики и опиоидные анальгетики, усугубляет угнетение иммунитета, особенно, его клеточного звена. Этот факт имеет значение во всех областях хирургии, но особенно в онкологии, где иммуносупрессия ухудшает отдаленные результаты хирургического лечения. Разумной альтернативой представляется тотальная внутривенная анестезия на основе инфузии пропофола. Потенциальные преимущества ТВА на основе пропофола суммированы в таблице. Помимо иммунопротективного действия пропофола, бонусами являются антиэметический эффект и, вероятно, более благоприятная динамика послеоперационного болевого синдрома.

Потенциальные преимущества тотальной внутривенной анестезии на основе инфузии пропофола

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.