История кетамина началась с работ двух ученых из крупнейшей фармацевтической компании Parke-Davis в середине XX века (в настоящее время дочерняя компания Pfizer (Детройт, Мичиган, США)), искавших среди циклогексиламинов «идеальный» анестетик с обезболивающими свойствами.

Медицинский химик V. Maddox в 1956 г. синтезировал фенциклидин [1], а фармаколог G. Chen и соавт. в 1958 г. исследовали его на животных. Во время лапаротомии у обезьян фенциклидин показал сильный анальгезирующий эффект, однако животные находились в каталепсии с открытыми глазами, а нейромышечный блок был выражен слабо. G. Chen определял каталепсию как акинетическое состояние с потерей ортостатических рефлексов, но без потери сознания, при котором конечности парализованы из-за недостаточности моторной и сенсорной функций [2].

Клинические исследования признаны успешными, и фенциклидин зарегистрировали для использования у человека под названием «Сернил». В 1958 г. первые результаты применения фенциклидина у людей опубликованы F. Greifenstein и соавт. в журнале Anesthesia and Analgesia. [3]. Препарат вызывал повышение уровня артериального давления, частоты дыхания и минутного объема дыхания с сохранением роговичных и гортанных рефлексов. Отмечалось наличие нистагма и повышенное слюноотделение. Из 64 пациентов, перенесших оперативное вмешательство, у 30 человек достигнуты адекватная анестезия и амнезия в течение всего периоперационного периода, но с каталептическим состоянием. Однако в 13 случаях введение «Сернила» сопровождалось развитием тяжелого и продолжительного делирия: 10 пациентов были неуправляемыми в послеоперационном периоде, а некоторые имели длительное послеоперационное восстановление (от 3 до 18 ч). При этом данные электроэнцефалографии (ЭЭГ) отличались от результатов ЭЭГ после введения барбитуратов и не соответствовали записи сна [3].

В 1959 г. M. Johnstone и соавт. опубликовали свои данные в British Journal of Anaesthesia, обобщив, что «Сернил, несомненно, является самым мощным обезболивающим средством в современной клинической медицине». Авторы также подчеркнули, что преимуществом фенциклидина перед другими седативными и анальгетическими средствами является отсутствие угнетения сердечно-сосудистой и дыхательной функции, а также глоточного и гортанного рефлексов, возможность использования у пожилых пациентов. Однако «полезность» препарата ограничивается послеоперационным делирием, который в ряде случаев сохраняется более 12 ч после однократного введения. Авторы также описали психотические реакции у пациентов, получавших «Сернил» [4].

Таким образом, по мере накопления клинических данных становилось ясно, что фенциклидин не подходит для анестезии человека. Это способствовало поиску родственных соединений в надежде уменьшить побочные эффекты фенциклидина [5].

Один из препаратов, синтезированный в 1962 г. C. Stevens, продемонстрировал отличные свойства быстродействующего анестетика. Он выбран для испытаний на людях как CI-581 [2-(O-хлорофенил)-2-метил-амино циклогексанон] и поскольку являлся кетоном вместе с амином, назван кетамином [5].

В 1964 г. компания Parke-Davis под руководством E. Domino и профессора анестезиологии Мичиганского университета G. Corssen провела серию исследований на 20 добровольцах, заключенных в тюрьме Джексона в штате Мичиган. Результаты показали, что кетамин являлся быстрым, эффективным и безопасным анальгетиком и анестетиком в дозах от 1,0 до 2,0 мг на 1 кг массы тела; при внутривенном введении начало действия наступало в течение 1 мин, а эффект длился от 5 до 10 мин в зависимости от использованной дозы и индивидуальных особенностей. При повторном введении не наблюдалось тахифилаксии. Угнетение дыхания было незначительным и кратковременным, также отсутствовали данные о нефро- и гепатотоксичности; вместе с тем отмечалось развитие гипертонии, тахикардии и психических реакций. Сознание восстанавливалось в течение 10 мин, хотя по данным ЭЭГ полное восстановление ритма бодрствования фиксировалось через 1—2 ч. Учитывая, что большинство добровольцев описывали свои переживания как «ощущение парения в открытом космосе» наряду с потерей чувствительности в конечностях, «разъединение сознания с телом», исследователи охарактеризовали кетамин как «диссоциативный анестетик». Позднее «диссоциативная анестезия» описана как электрофизиологическая и функциональная диссоциация между таламокортикальной и лимбической системами [6].

Фармацевтическая компания Parke-Davis запатентовала кетамин в 1966 г. для применения у человека и животных, он стал доступен по рецепту.

В 1970 г. кетамин официально одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США. После этого он получил широкое распространение и применялся повсеместно по всему миру.

Наряду с работами G. Corssen и E. Domino [7] клинические данные о применении кетамина у людей вскоре опубликовали немецкие [8], итальянские [9], японские [10], французские [11] и датские [12] исследователи.

В большинстве работ подтверждался выраженный анальгетический эффект препарата, хотя и более краткосрочный по сравнению с фенциклидином. Однако ряд исследований, в частности, применение кетамина в Британии в конце 1969 г., описан как «катастрофа», от которой препарат так и «не оправился» — галлюцинации при его использовании были выражены настолько сильно и так тяжело переносились, что пациенты отказывались от его приема, отдавая предпочтение барбитуратам [13].

В нашей стране первая статья об этом препарате «Кетаминовый наркоз» опубликована в 1971 г. в журнале «Экспериментальная хирургия и анестезиология». Автор статьи заведующий лабораторией анестезиологии и реанимации института хирургии им. А.Н. Вишневского проф. Тигран Моисеевич Дарбинян представил данные литературы о «новом препарате, заслуживающем пристального внимания» [14].

Через два года, в 1973 г., группой авторов во главе с Т.М. Дарбиняном опубликованы собственные результаты применения кетамина у 150 больных, оперированных по поводу врожденных пороков сердца, митрального стеноза, опухолей легких и средостения, заболеваний желудочно-кишечного тракта, верхних и нижних конечностей, ожогов. Возраст больных составил от одного года до 65 лет. Авторы рекомендовали внутримышечное применение кетамина у детей для вводного наркоза, а также при операциях, не требующих релаксации; внутривенное обезболивание кетамином с сохранением спонтанной вентиляции — при кратковременных хирургических манипуляциях (10—15 мин), а в сочетании с мышечными релаксантами — взрослым больным при более длительных оперативных вмешательствах. Оптимальной дозой кетамина для внутривенного вводного наркоза авторы считали 2 мг на 1 кг массы тела, для внутримышечного — 6 мг на 1 кг массы тела. Особо отмечено, что предварительное введение Пентамина (0,5—1,0 мг на 1 кг массы телав нутривенно) нивелирует отрицательные эффекты кетамина, уменьшая степень стимуляции гемодинамики [15].

У 98 из 150 описанных больных Р.А. Зубаревой проводилась оценка влияния кетамина на активность головного мозга и сердца по данным ЭЭГ и электрокардиограммы (ЭКГ). Картина ЭЭГ соответствовала стадии смешанных волн (преобладание θ-активности на ЭЭГ) и при внутривенном введении препарата в дозе 1—2 мг на 1 кг массы тела никогда не была более глубокой. По клинической картине эта стадия соответствовала стадии анальгезии. При внутримышечном введении у некоторых больных наблюдалась стадия глубокого наркоза (преобладание θ-активности на ЭЭГ). На ЭКГ отмечено учащение ритма, при этом изменения зубцов и интервалов ЭКГ не зарегистрированы [16].

В 1974 г. заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии Московского центрального института усовершенствования врачей проф. Е.А. Дамир в соавторстве с В.С. Шароновой представили статью «Действие кетамина на гемодинамику», в которой описано использование кетамина в качестве анестетика для вводного наркоза у 53 больных гинекологического профиля в возрасте от 20 до 50 лет. Кетамин вводили внутривенно в дозе 2—2,5 мг на 1 кг массы тела. После вводного наркоза вводили Листенон, интубировали трахею и начинали ингаляцию основных анестетиков (азота закиси и эфира). Авторы изучали влияние препарата на сократительную способность миокарда (использовали методику поликардиографии по В.Л. Карпман — записывали поликардиограмму и рассчитывали фазы сердечного цикла и фазовые показатели, периферический кровоток (по данным реовазографии), объем циркулирующей крови (измеряли методом меченых Cr⁵¹ эритроцитов. У большинства больных длительность периода изгнания, механической систолы, общей систолы и диастолы соответствовали должным величинам. Уровень тахикардии был выше, чем после ведения атропина. Введение кетамина вызывало «увеличение объема циркулирующей плазмы и объема циркулирующей крови». Авторы пришли к выводу, что подобные изменения в фазовой структуре сокращения левого желудочка подтверждали повышение сократимости миокарда и гипердинамический тип работы сердца [17].

В 1977 г. в статье «Актуальные вопросы кардиохирургии» В.И. Бураковский и Ф.Ф. Белоярцев представили опыт Института сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева АМН СССР. Авторы рекомендовали применение кетамина у больных с врожденными пороками сердца, в частности, у детей до 3 лет с тяжелыми формами тетрады Фалло, с резкой выраженной гипоксемией, артериальной гипотензией, у больных с атрезией легочной артерии, транспозицией магистральных сосудов, при которых резко обеднена периферическая циркуляция, «так как кетамин увеличивает сердечный выброс, артериальное давление и тканевой кровоток» [18].

В статье «Этапы развития хирургического обезболивания и концепции в анестезиологии» в этом же году Ф.Ф. Белоярцев обобщил опыт лаборатории анестезиологии Института сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева АМН СССР, в котором к этому времени рутинно применялись «сбалансированные варианты» центральных анальгетиков: комбинации кетамина с фентанилом или морфином, фетанила с морфином и др., «не обладающие цитотоксическими эффектами и легко управляемые». Эти методы успешно применялись у больных с высоким операционным риском, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью, низким сердечным выбросом, острыми и хроническими нарушениями коронарного кровообращения, при пороках сердца, сопровождающихся тяжелой гипоксемией, миокардиальной недостаточностью [19].

В конце 70-х и начале 80-х годов прошлого века кетамин был очень популярным в Советском Союзе и, соответственно, являлся основным компонентом комбинированной анестезии. В архиве номеров флагманских журналов «Вестник академии медицинских наук СССР» и «Анестезиология и реаниматология» этого периода найдены работы по применению кетамина в хирургии легких и средостения [20, 21], в брюшной хирургии [22, 23], травматологии [24], онкологии [25] и, конечно же, в кардиохирургии [26—29].

В статьях обсуждали влияние кетамина на функции систем организма человека [25, 26, 28], показания к применению — геморрагический шок [30], болевой шок при травме [24], способы введения препарата — внутривенное капельное введение [22, 23], внутримышечное [21], эпидуральное [31].

Появление новых внутривенных (пропофол) и ингаляционных анестетиков (изофлуран, севофлуран, десфлуран), а также мощных синтетических опиоидных анальгетиков короткого действия (суфентанил, ремифентанил) и опасения по поводу так называемых «психоделических» эффектов кетамина привели к заметному снижению его потребления в развитых странах. Кроме этого, злоупотребление кетамином, появившееся во время войны во Вьетнаме и на восточном побережье США и распространившееся на фоне активного использования как в психиатрии, так и в частной практике, регистрация смертельных случаев на фоне передозировки препарата побудили включить препарат в число веществ класса III Закона США о контролируемых веществах в 1999 г. [32, 33].

В конце XX века открыт глутамат N-метил D-аспартат кальциевый канал (NMDA-рецептор) и установлено, что кетамин являлся его неконкурентным антагонистом прямого действия [34]. И это оказалось очень своевременно: появление ремифентанила неожиданно показало, что высокие концентрации опиоидов в плазме крови с коротким периодом полураспада вызывают опиоид-индуцированную гиперальгезию [35]. Вначале боль в ближайшем послеоперационном периоде расценили как результат быстрого снижения концентрации опиоида в крови. Активные исследования в области блокады NMDA-рецепторов привели к пониманию этого феномена [35]. Показано, что опиоиды наряду с вызыванием мощной анальгезии через μ-рецепторы способны открывать NMDA-рецепторы дозозависимым образом и вызывать опиоид-индуцированную гиперальгезию. Это привело к изменению парадигмы в лечении периоперационной и других категорий боли [36] и возвращению кетамина в качестве «антигиперальгезирующего» препарата [37].

Совместные усилия Американского общества регионарной анестезии и лечения боли, Американской академии лечения боли, а также Американского общества анестезиологов привели к созданию в конце 2017 г. консенсуса по применению кетамина для лечения хронической боли [38], а в 2018 г. — консенсуса по его применению для лечения острой боли [39].

Приведенные доказательные исследования в обоих консенсусах подтверждают использование кетамина как в виде монотерапии, так и в сочетании с опиоидами. Противопоказания к применению при острой и хронической боли аналогичны, этот вывод частично основан на наблюдении, что диапазоны доз одинаковы.

Наибольший интерес авторов статьи связан с современными представлениями о возможности применения кетамина в кардиохирургии, в связи с чем остановимся на основных положениях консенсуса о лечении острой боли.

Применение кетамина показано больным:

— получающим оперативное лечение, связанное с развитием выраженной послеоперационной боли в условиях желательной минимизации применения наркотических анальгетиков для ускоренного восстановления дыхательной функции — это в первую очередь верхняя абдоминальная и грудная хирургия, а также нижние брюшные, внутрибрюшные и ортопедические (конечности и позвоночник) вмешательства [40];

— толерантным или зависимым от наркотических анальгетиков. Кетамин широко используется у такой категории пациентов, однако доказательства его пользы ограничены несколькими исследованиями. В самом большом из них на сегодняшний день R. Loftus и соавт. описали снижение как 48-часовой потребности, так и потребления наркотических анальгетиков в течение 6 недель у 102 опиоидзависимых пациентов, перенесших операцию на позвоночнике и получавших в качестве интраоперационной анальгезии только кетамин [41];

— больным с синдромом обструктивного апноэ сна, имеющим высокий риск остановки дыхания на фоне периоперационного применения наркотических анальгетиков [42].

Анальгетические свойства кетамина в небольших, так называемых субанестетических, дозах признаны на протяжении десятилетий [43]. В инструкции по применению кетамина FDA (США) индукционная доза анестетика определена в диапазоне от 1 до 4,5 мг на 1 кг массы тела, в среднем 2 мг на 1 кг массы тела. Отмечается также, что он показан в качестве моноанестетика для хирургических процедур, не требующих миорелаксации [44]. Известно, что кетамин обеспечивает анальгезию при концентрациях в плазме от 100 до 200 нг/мл, что соответствует небольшой доле его содержания в плазме после доз общей анестезии (9000—5000 нг/мл) [45, 46].

Общепринятой «субанестетической» дозой кетамина, используемой в клинической практике, является доза 0,3—0,5 мг на 1 кг массы тела, введение внутривенное болюсно [47] с последующей инфузией или без нее (обычно начинают с 0,1—0,2 мг на 1 кг массы тела в час) в зависимости от продолжительности анальгезии, необходимой пациенту [41]. В исследованиях показано, что применение «субанестетической» дозы кетамина способствует снижению доз наркотических анальгетиков как в интраоперационном и раннем послеоперационном периодах, включая пациентов с искусственной вентиляцией легких, так и в течение нескольких недель после вмешательства [41,48].

В метаанализе 14 рандомизированных исследований, включившем 649 пациентов, A. Pendi и соавт. показали, что применение «субанестетических» доз кетамина ассоциировалось с более низкими показателями боли и меньшим послеоперационным потреблением морфина в течение 24 часов после операции на позвоночнике. При этом болюсные дозы кетамина варьировали от 0,15 до 10 мг на 1 кг массы тела, а скорость инфузии — от 0,06 до 5,0 мг на 1 кг массы тела в час [49].

В Кохрейновском обзоре E. Brinck и соавт. (2018), включившем 8341 пациента (кетамин получали 4588 человек) из 130 исследований получены сопоставимые данные: периоперационное внутривенное введение кетамина болюсно от 0,25 мг до 1 мг и инфузиями от 2 до 5 мкг на 1 кг массы тела в минуту снижало послеоперационное потребление анальгетиков и интенсивность боли [50].

Авторы консенсуса рекомендуют, чтобы болюсные дозы кетамина не превышали 0,35 мг на 1 кг массы тела, а инфузии при острой боли не превышали 1 мг на 1 кг массы тела в час в условиях без интенсивного мониторинга, хотя и признают, что индивидуальные фармакокинетические и фармакодинамические различия, а также другие факторы (например, предшествующее воздействие кетамина) могут обусловливать дозирование вне этого диапазона. Побочные эффекты кетамина могут помешать некоторым пациентам переносить более высокие дозы в условиях острой боли, и, в отличие от терапии хронической боли, могут потребоваться более низкие дозы (0,1—0,5 мг на 1 кг массы тела в час) для достижения адекватного баланса обезболивания и уменьшения побочных эффектов [38, 44].

Описанные противопоказания к применению кетамина основаны на его анестезирующем применении в высоких дозах и включают плохо контролируемые сердечно-сосудистые заболевания, беременность и печеночную недостаточность. Следует отметить, что имеющиеся клинические исследования по применению кетамина в субанестетических дозах практически не содержат данных относительно противопоказаний, и ни в одном из них не сообщено о развитии тяжелых неблагоприятных событий, в связи с чем клиническое значение этих противопоказаний неясно [41].

Тем не менее консенсус рекомендует исключить или ограничить применение кетамина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (например, при циррозе печени), ишемической болезнью сердца высокого риска, плохо контролируемыми психическими состояниями, связанными с психозом, такими как шизофрения [51], повышенным уровнем внутричерепного и внутриглазного давления, а также при беременности.

Авторы подчеркивают, что все лекарственные средства, включая кетамин, должны постоянно контролироваться по профилям безопасности и эффективности с оценкой соотношения риска и пользы на протяжении всего лечения, а также применяться при условии необходимой квалификации персонала, осуществляющего лечение. При тщательном наблюдении за пациентом кетамин может быть использован безопасно для лечения острой боли, несмотря на некоторые традиционные противопоказания. Наконец, лечение побочных эффектов кетамина, используемого в условиях острой боли, может быть осуществлено с помощью бензодиазепинов или клонидина.

Говоря о формах введения, следует отметить, что в настоящее время кетамин одобрен FDA в качестве анестетика только для парентерального введения — внутривенного и внутримышечного.

Существующие работы о применении о кетамина для приема внутрь, отличающегося низкой биодоступностью, ограничены малым количеством участников (до 107 пациентов), но демонстрируют положительный клинический эффект [52, 53].

Несколько небольших рандомизированных исследований демонстрируют хорошую переносимость и эффективное обезболивание в течение 30—60 мин при применении кетамина интраназально, но эти данные должны быть проверены в большей выборке пациентов [54—56]. Единственная интраназальная форма, одобренная в 2019 г. FDA, — назальный спрей эскетамин (Spravato (Johnson & Johnson, США)) — применяется для лечения депрессии.

Говоря о преимуществах монотерапии кетамином (вводимом внутривенно) острых состояний по сравнению с анальгезией, включающей наркотические анальгетики, следует отметить ограниченность имеющихся данных результатами нескольких исследований лечения педиатрической нейропатической боли, травматической боли у пожилых, боли от ожогов [57—59].

Результаты сравнительного изучения эффективности терапии послеоперационной боли при сочетанном применении кетамина (в дозах от 1 до 5 мг на 1 кг массы тела на болюс внутривенно) и наркотического анальгетика (морфин, фентанил, гидроморфон или трамадол), представленные в 2 недавних метаанализах, показали преимущество добавления кетамина к опиоидам как в купировании 24-часовой боли и послеоперационной диспепсии без увеличения риска развития галлюцинаций, так и в уменьшении потребности в опиоидах как минимум до 96 часов без повышения частоты развития задержки мочи, зуда и тошноты [60, 61].

Заключение

Таким образом, спустя более чем 50 лет после создания кетамина, интерес к нему сохраняется. Его ценность и безопасность в анестезиологии и лечении боли продемонстрированы на тысячах пациентов. Сегодня кетамин возвращается в клиническую практику в экономически развитых странах. Занявший достойное место в современном мультимодальном анальгетическом арсенале, кетамин успешно сочетается с другими анестетиками в субанестетических дозах для лечения периоперационной боли. В развивающихся странах он остается важнейшим и, порой, единственным анестетиком, позволяющим проводить операции там, где без него это было бы невозможно.

Исследование выполнено в рамках НИР «Ранняя активизация больных кардиохирургического профиля: персонализированный подход к диагностике и лечению». Регистрационный номер АААА-А20-120032390084-4.

The study was carried out within the framework of research: «Early activation of patients with cardiac surgery: a personalized approach to diagnosis and treatment». Registration number АААА-А20-120032390084-4.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.