Введение
Частота выявления синдрома полиорганной недостаточности (ПОН) в популяции кардиохирургических пациентов по некоторым данным достигает 12% [1]. Более чем у 50% из этих пациентов наступает летальный исход [2]. Пережившие же ПОН пациенты отмечают неудовлетворительное качество жизни [3]. При неосложненном течении операционного периода причинами развития ПОН после операций на сердце традиционно считаются низкий сердечный выброс [4], возраст [5], наличие исходной хронической сердечной, дыхательной или церебральной недостаточности [6]. Эндогенная интоксикация также считается основной причиной развития ПОН в послеоперационном периоде [7]. Большое внимание исследователи уделяют гемотрансфузии как вероятной причине развития ПОН [8—11]. Для предупреждения и лечения ПОН применяются иммуномодуляторы [12], антиоксиданты [13], левосимендан [14], гипотермическое искусственное кровообращение [15], искусственная вентиляция легких с дыхательным объемом менее 10 мл на 1 кг массы тела [16], почечнозаместительная терапия [17] и экстракорпоральная детоксикация [18]. Таким образом, лечение пациентов с ПОН является дорогостоящим, продолжительным и не всегда достигает удовлетворительного результата. Возможно, обладание информацией до начала операции о предполагаемом прогрессировании ПОН в послеоперационном периоде позволит изменить ситуацию к лучшему путем оптимизации ведения периоперационного периода у данной категории пациентов.
Цель исследования — выявить предикторы прогрессирования ПОН после операции на сердце.
Материал и методы
В ретроспективное когортное описательное исследование, для проведения которого не требовалось одобрение локального этического комитета, включены 58 пациентов, оперированных в 2018—2020 гг. в плановом порядке в центре «Сердце и сосуды» ГАУЗ СО «СОКБ №1». Центр специализируется на оказании кардиохирургической помощи жителям Свердловской области (население около 5 млн человек). Критерием включения служило наличие показаний к проведению кардиохирургического вмешательства. Критерием исключения из исследования явилось наличие у пациентов инфекционного процесса или декомпенсации хронических заболеваний, а также осложнений, связанных с операцией, анестезией или искусственным кровообращением.
В исследование вошли 29 мужчин и 29 женщин. Средний возраст пациентов составил 63 года (25; 81). Объем оперативного вмешательства: реваскуляризация миокарда с искусственным кровообращением — у 18 пациентов, реваскуляризация миокарда с одновременной клапанной коррекцией — у 5, клапанная коррекция — у 29, вмешательство на восходящем отделе аорты — у 5, вмешательство по поводу миксомы левого предсердия — у 1.
Мы провели дополнительный анализ, разделив пациентов на две группы: 1-й группа — пациенты, находившиеся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) одни сутки, и 2-я группа — пациенты, находившиеся в ОРИТ более одних суток.
В 1-ю группу включены 29 пациентов (18 мужчин и 11 женщин). Средний возраст пациентов составил 63 года (25; 81). Объем оперативного вмешательства: реваскуляризация миокарда с искусственным кровообращением — у 10 пациентов, реваскуляризация миокарда с одновременной клапанной коррекцией — у 4, клапанная коррекция — у 11, вмешательство на восходящем отделе аорты — у 3 пациентов, вмешательство по поводу миксомы левого предсердия у 1 пациента.
Во 2-ю группу включены 29 пациентов (11 мужчин и 18 женщин). Средний возраст пациентов составил 63 года (28; 80). Объем оперативного вмешательства: реваскуляризация миокарда с искусственным кровообращением — у 8 пациентов, реваскуляризация миокарда с одновременной клапанной коррекцией — у 1, клапанная коррекция — у 18, вмешательство на восходящем отделе аорты — у 2 пациентов.
Всем пациентам проводили комбинированную анестезию: (фентанил 10 мкг на 1 кг массы тела в час, пропофол 4 мг на 1 кг массы тела в час, рокурония бромид 0,3 мг на 1 кг массы тела в час, севофлуран под контролем МАК) и искусственное кровообращение (аппарат StockertS5, роликовый насос, непульсирующий кровоток, нормотермия, объемная скорость перфузии 2,5—3,0 л/мин/м2 площади тела. Защиту миокарда осуществляли с помощью холодовой (10 °C), прерывистой (интервал 20—30 мин) фармакокровяной кардиоплегии с соотношением кровь/фармакологическая присадка 4/1.
Исходно оценивали риск оперативного вмешательства с использованием шкалы EuroSCORE II. Ежесуточно проводили подсчет баллов по шкале SOFA. Уровень тропонина Т оценивали на анализаторе AQT90 FLEX («Radiomete», Дания) в 18 часов в день операции.
Уровень креатинфосфокиназы (КФК), креатинфосфокиназы МВ фракции (КФК-МВ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) оценивали на биохимическом анализаторе AU5800 («BeckmanCoulter», США) в 10 часов утра на следующий день после операции. Уровень натрийуретического гормона В-типа (BNP) оценивали на иммунохемилюминесцентном анализаторе ARCHITECTi2000SR («Abbot», США) в 10 часов утра на следующий день после операции.
Уровень прокальцитонина (ПКТ) оценивали на автоматическом электрохемилюминесцентном анализаторе Elecsys 2010 («RocheDiagnostics», Германия) в 10 часов утра на следующий день после операции. Уровень креатинина оценивали на биохимическом анализаторе AU5800 («BeckmanCoulter», США) накануне операции (I этап), в 18 часов вечера в день операции (II этап) и в 10 часов утра на следующий день после операции (III этап). Напряжение газов крови, гемоглобин и насыщение гемоглобина кислородом оценивали на автоматическом анализаторе ABL 800BASIC («Radiometer», Дания) при поступлении пациента в операционную (I этап), при начале искусственного кровообращения (II этап) и при поступлении пациента в ОРИТ (III этап). На основании полученных значений гемоглобина (Hb), напряжения кислорода в артериальной (РаО2) и венозной (PvO2) крови, напряжения углекислого газа в артериальной (PaCO2) и венозной (PvCO2) крови, насыщения гемоглобина артериальной (SaO2) и венозной (SvO2) крови кислородом рассчитаны следующие параметры: содержание кислорода в артериальной (CaO2) и венозной крови (CvO2); разница в содержании кислорода в артериальной и венозной крови (Ca-vO2); разница в содержании углекислого газа в артериальной и венозной крови (Pv-aCO2); отношение разницы парциального давления углекислого газа к разнице содержания кислорода (P(v-a)CO2/C(a-v)O2).
Исследование уровня глюкозы и лактата проводили на автоматическом анализаторе ABL 800BASIC («Radiometer», Дания) при поступлении пациентов в ОРИТ (I этап), в 18 (II этап) и 23 (III этап) часа в день операции и в 6 часов утра на следующий после операции день (IV этап).
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием приложений для Excel Анализ данных и AtteStat.
Данные подвергнуты анализу на нормальность распределения с использованием критерия Колмогорова. Проверку однородности исследованных параметров у пациентов проводили с использованием критерия Вилкоксона для связанных и несвязанных выборок. Для оценки прогностической значимости предикторов прогрессирования ПОН использовали ROC анализ (Receiver Operating Characteristic). Для исследования влияния нескольких независимых переменных (предикторов) на зависимую переменную использовали множественный регрессионный анализ. Данные в таблицах и в тексте представлены в виде абсолютных значений или медианы (минимум; максимум).
Результаты и обсуждение
Риск операции, оцененный с помощью шкалы EuroSCORE II, составил 1,9% (0,6; 23). Исходно у пациентов ПОН не отмечено. Оценка по шкале SOFA в первые сутки после операции составила 5 (0; 9) баллов, максимальная оценка по шкале SOFA за все время пребывания в ОРИТ так же была 5 (1; 9) баллов. Продолжительность пребывания в ОРИТ составила 2 (1; 10) сут, длительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ) — 7 (1; 118) ч, продолжительность искусственного кровообращения — 86 (46; 200) мин.
Показатели, полученные при исследовании биомаркеров, представлены в табл. 1, уровня креатинина плазмы крови и отношения разницы напряжения углекислого газа к разнице содержания кислорода — в табл. 2, уровня лактата и глюкозы в плазме крови — в табл. 3.
Таблица 1. Значения биомаркеров
| Маркер | Пациенты (n=58) | Референсные значения |
| Тропонин Т, нг/мл | 0,5 (0,07; 3) | <0,03 |
| КФК МВ, Е/л | 38 (1; 704) | 0—24 |
| КФК, Е/л | 543 (161; 2838) | 0—170 |
| АлАТ, Е/л | 20 (3; 101) | 0—40 |
| АсАТ, Е/л | 61 (17; 190) | 0—38 |
| BNP, пг/мл | 285 (57; 2112) | <150 |
| ПКТ, нг/мл | 0,55 (0,09; 17,53) | 0,5—2,0 |
Примечание. КФК МВ — креатинфосфокиназа МВ фракции; КФК — креатинфосфокиназа; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; BNP — натрийуретический гормон В-типа; ПКТ — прокальцитонин.
Таблица 2. Значения уровня креатинина и отношения разницы напряжения углекислого газа к разнице содержания кислорода
| Показатель | Пациенты (n=58) | ||
| этап | |||
| I | II | III | |
| Креатинин, мкмоль/л | 86 (52; 137) | 106 (52; 153) | 105 (43; 187) |
| P(v-a) CO2/C(a-v) O2 | 0,3 (0,01; 1,1) | 0,5 (0,1; 1,9) | 0,3 (0,05; 0,9) |
Таблица 3. Значения уровня лактата и глюкозы в плазме крови
Table 3. Values of lactate and glucose levels in blood plasma
| Показатель | Пациенты (n=58) | |||
| этап | ||||
| I | II | III | IV | |
| Лактат, ммоль/л | 1,6 (0,9; 4,8) | 1,9 (1; 8,9) | 1,7 (0,9; 9,7) | 2,2 (1,4; 5,3) |
| Глюкоза, ммоль/л | 7,7 (5,4; 13,3) | 7,8 (5; 13,7) | 8,8 (6,1; 16,6) | 7,8 (4,6; 15,9) |
При проведении множественного регрессионного анализа с целью выявления предикторов прогрессирования ПОН, отражением чего, на наш взгляд, является максимальное количество баллов по шкале SOFA, нам не удалось достичь удовлетворительной точности аппроксимации. При проведении ROC-анализа уровень ПКТ более 0,9 нг/мл с чувствительностью 55% и специфичностью 93% предсказывал продолжительность пребывания пациента в ОРИТ более одних суток (AUC0,76, p=0,005).
В связи с этим мы провели дополнительный анализ, разделив пациентов на две группы: 1-я группа — пациенты, находившиеся в ОРИТ одни сутки и 2-я группа — пациенты, находившиеся в ОРИТ более одних суток.
Риск операции, оцененный с помощью шкалы EuroSCORE II у пациентов 1-й группы, составил 1,7% (0,6; 6,7), 2-й — 2% (0,7; 23), без статистически значимого различия между группами. У исследуемых 1-й группы оценка по шкале SOFA в 1-е сутки пребывания в ОРИТ составила 5 (1; 9) баллов, 2-й группы — 5 (0; 9) баллов без статистически значимого различия между группами. Максимальная оценка по шкале SOFA в баллах за все время пребывания в ОРИТ у пациентов 1-й группы не отличалась от таковой в 1-е сутки. Таким образом, у пациентов данной группы ПОН в послеоперационном периоде не прогрессировала. Максимальная оценка по шкале SOFA в баллах за все время пребывания в ОРИТ у пациентов 2-й группы составила 6 (1; 9) баллов, что статистически значимо превышало значение в 1-е сутки пребывания пациентов в ОРИТ (p=0,003); это означает, что ПОН у пациентов 2-й группы прогрессировала. Продолжительность пребывания в ОРИТ пациентов 1-й группы составила одни сутки, 2-й — 3 (2; 10) сут со статистически значимым различием между группами (p=2×10–12). У исследуемых 1-й группы длительность ИВЛ составила 6 (1; 18) ч, 2-й — 7 (3; 118) ч без статистически значимого различия между группами. Продолжительность искусственного кровообращения у пациентов 1-й группы составила 83 (46; 175) мин, 2-й — 90 (56; 200) мин без статистически значимого различия между группами.
Показатели, полученные при исследовании уровня биомаркеров у пациентов исследуемых групп, представлены в табл. 4, уровня креатинина, и отношения артериовенозной разницы напряжения углекислого газа к артериовенозной разнице содержания кислорода — в табл. 5, уровня лактата и глюкозы в плазме крови — в табл. 6.
Таблица 4. Значения биомаркеров
| Маркер | Первая группа (n=29) | Вторая группа (n=29) |
| Тропонин Т, нг/мл | 0,4 (0,1; 3) | 0,5 (0,07; 2,5) |
| КФК МВ, Е/л | 32 (1; 174) | 51 (1; 704) |
| КФК, Е/л | 481 (219; 2693) | 638 (161; 2838) |
| АлАТ, Е/л | 21 (5; 73) | 18 (3; 101) |
| АсАТ, Е/л | 47 (20; 128) | 71 (17; 190) |
| BNP, пг/мл | 267 (85; 1718) | 349 (57; 2112) |
| ПКТ, нг/мл | 0,27 (0,09; 1,68) | 0,93 (0,12; 17,53) |
Примечание. КФК МВ — креатинфосфокиназа МВ фракции; КФК — креатинфосфокиназа; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; BNP — натрийуретический гормон В-типа; ПКТ — прокальцитонин.
Таблица 5. Значения креатинина и отношения разницы напряжения углекислого газа к разнице содержания кислорода
| Показатель | Группа | Этап | ||
| I | II | III | ||
| Креатинин, мкмоль/л | 1-я | 91 (52; 128) | 106 (52; 136) | 106 (43; 133) |
| 2-я | 83 (58; 137) | 107 (54; 153) | 100 (55; 187) | |
| P(v-a) CO2/ C(a-v) O2 | 1-я | 0,3 (0,1; 1,1) | 0,4 (0,1; 1,9) | 0,3 (0,05; 0,9) |
| 2-я | 0,3 (0,1; 0,7) | 0,5(0,2; 1,9) | 0,3 (0,2; 0,6) | |
Таблица 6. Значения уровня лактата и глюкозы в плазме крови
| Показатель | Группа | Этап | |||
| I | II | III | IV | ||
| Лактат, ммоль/л | 1-я | 1,4 (0,9; 3,3) | 1,8 (1; 2,9) | 1,7 (0,9; 4,7) | 2,1 (1,4; 4,2) |
| 2-я | 1,9 (1; 4,8) | 1,9 (1; 8,9) | 1,7 (0,9; 9,7) | 2,3 (1,6; 5,3) | |
| Глюкоза, ммоль/л | 1-я | 7,4 (6; 13,2) | 7,5 (6; 13,6) | 8,5 (7; 15,7) | 7,8 (5; 11,4) |
| 2-я | 8,7 (5; 13,3) | 8,7 (5; 13,7) | 9,5 (6; 16,6) | 8,3 (6; 16,9) | |
Все исследованные лабораторные параметры, за исключением ПКТ, между группами статистически значимо не различались. У пациентов 2-й группы наблюдали более высокие значения ПКТ (p=8×10–4).
При проведении множественного регрессионного анализа, с целью выявления предикторов прогрессирования ПОН, отражением чего на наш взгляд является максимальное количество баллов у пациентов по шкале SOFA, в 1-й группе нам не удалось, а во 2-й группе нам удалось достичь удовлетворительной точности аппроксимации. Результаты анализа представлены в табл. 7.
Таблица 7. Результаты множественного регрессионного анализа
| R-квадрат — 0,81 | F — 8,7 | Значимость F — 4,3×10–5 | ||
| коэффициенты | стандартная ошибка | t-статистика | p | |
| Y-пересечение | 4,7 | 1,5 | 3,1 | 0,006 |
| P (v-a) CO2/C (a-v) O2 II этап | 3 | 0,9 | 3,3 | 0,004 |
| P (v-a) CO2/C (a-v) O2 III этап | –15 | 3,4 | –4,4 | 0,0003 |
| Глюкоза I этап | 0,3 | 0,14 | 2,3 | 0,03 |
| Лактат II этап | 0,7 | 0,2 | 3,4 | 0,003 |
| Лактат III этап | –0,5 | 0,2 | –2,5 | 0,02 |
| АлАТ | –0,05 | 0,01 | –4,4 | 0,0003 |
| КФК | –0,001 | 0,0003 | –4,1 | 0,0006 |
| Тропонин Т | 3 | 0,5 | 5,8 | 1,2×10–5 |
| BNP | 0,002 | 0,0005 | 4 | 0,0007 |
Примечание. АлАТ — аланинаминотрансфераза; КФК — креатинфосфокиназа; BNP — натрийуретический гормон В-типа.
Согласно данным литературы, доказано существование большого количества предикторов ПОН. Шкала EuroSCORE II разработана для оценки индивидуального риска наступления летального исхода после операции на сердце. В то же время ее использование совместно с оценкой ряда других факторов позволяет оптимизировать предоперационное состояние пациента и прогнозировать продолжительность его послеоперационного пребывания в палате интенсивной терапии [19, 20]. Для оценки тяжести ПОН кардиохирургических пациентов предпринимались попытки использования различных шкал и их модификаций [21—23]. Наиболее объективной является шкала SOFA [24], позволяющая прогнозировать течение послеоперационного периода [25, 26]. Для построения прогноза течения послеоперационного периода у кардиохирургических пациентов имеет значение не только абсолютное значение количества баллов шкалы SOFA на момент возникновения ПОН, но и их динамика [27]. У кардиохирургических пациентов с ПОН, сохраняющейся длительное время, отмечается более низкая выживаемость [28, 29]. К факторам, ассоциированным с длительным пребыванием пациентов в ОРИТ, относятся пожилой возраст, нарушения ритма сердца, хроническая обструктивная болезнь легких, низкая фракция выброса левого желудочка, почечная недостаточность, неплановая операция [30], дооперационная анемия, длительное пережатие аорты, низкий коэффициент оксигенации и гипергликемия после операции [31]. Кардиохирургические пациенты, длительное время находящиеся в ОРИТ, зачастую нуждаются в продолжительной ИВЛ. Доля таких больных достигает 20% от всей популяции кардиохирургических пациентов [32]. Как правило, это пациенты с ПОН [33]. Предикторами продолжительной ИВЛ после операций на сердце являются: повторное вмешательство, низкая фракция выброса левого желудочка, шок, операция по поводу врожденных пороков сердца и длительное искусственное кровообращение [34]. Публикации о связи искусственного кровообращения с послеоперационной дисфункцией того или иного органа появились давно [35, 36]. С течением времени исследователи пришли к пониманию того, что нужно оценивать влияние искусственного кровообращения на все органы и системы организма [37], с разработкой персонифицированных органопротективных стратегий [38—40]. Уровень тропонина Т наряду с имеющими многолетнюю историю КФК и КФК МВ [41, 42] используют для оценки выраженности периоперационного повреждения миокарда [43, 44]. Высокий его уровень связан с внезапной остановкой сердца в послеоперационном периоде [45]. Плазменная активность фермента АлАТ чаще всего используется для определения острого печеночного повреждения, но она не является только лишь тестом для определения функции печени [46]. Таким же образом АсАТ не является органоспецифичным ферментом, так как присутствует во многих органах — в печени, почках, головном мозге, скелетной мускулатуре, миокарде и жировой ткани [47]. Повышенные уровни данных биомаркеров наблюдаются у пациентов с низким сердечным индексом [48], а также при развитии синдрома системной воспалительной реакции в послеоперационном периоде [49], они ассоциированы с увеличением летальности после операции на сердце [50, 51]. Основываясь на уровне натрийуретических пептидов, можно оценить тяжесть периоперационной правожелудочковой недостаточности [44], кроме того, их уровень в послеоперационном периоде может быть ассоциирован с продолжительностью лечения в ОРИТ [52]. Уровень ПКТ может быть использован не только для верификации инфекции у кардиохирургических пациентов [53, 54]. Повышение его уровня наблюдается после длительного искусственного кровообращения [55], у пациентов с почечным повреждением [56, 57], ПОН [58] и синдромом системной воспалительной реакции [59]. Помимо того, что уровень ПКТ помогает идентифицировать пациентов с риском повторного поступления в ОРИТ [60] и длительного пребыванияв стационаре [52], он ассоциируется с осложнениями и летальностью [61, 62]. Плазменный уровень креатинина традиционно используется для оценки функции почек. Но он зависит не только от гломерулярной фильтрации, но и от множества сопутствующих обстоятельств [63], в том числе от перегрузки жидкостью и катаболизма мышечной ткани [64]. Увеличение его плазменного уровня в послеоперационном периоде связано с увеличением длительности госпитализации и смертности [65—68]. Напряжение кислорода венозной крови (PvO2) [69, 70] наряду с венозной сатурацией (SvO2) [71—73] так же, как и артериовенозная разница напряжения кислорода (Р (a-v) O2) [74] и артериовенозное различие в содержании кислорода (C (a-v) O2) [75] в течение длительного времени используются для оценки кислородного статуса. Наряду с этим в качестве маркера снижения тканевой перфузии рассматривается веноартериальное различие в напряжении углекислого газа (Р (v-a) CO2) [76—78]. При этом комбинированный параметр — отношение разницы парциального напряжения углекислого газа к разнице содержания кислорода (P(v-a) CO2/C(a-v) O2) — рассматривается исследователями как достоверный маркер глобального анаэробного метаболизма [79, 80] и полезен для ранней диагностики снижения кровотока [81] и предсказания развития ПОН [82]. Для повышения уровня лактата существует множество причин [83], таких как изменения кислотно-основного состояния, метаболизма [84, 85], нарушение перфузии тканей, выработка лактата печенью, нарушение функции почек [86, 87], гипергликемия [88, 89] артериальная гипотензия [90], использование адреналин [91] и резистентность к инсулину [92]. Гиперлактатемия после операции на сердце является фактором риска развития осложнений и летального исхода [93—98]. Гиперлактатемия часто связана с гипергликемией [88, 89].
Несмотря на то, что мы попытались рассмотреть максимально большое количество предикторов ПОН, нам не удалось выявить предикторы прогрессирования ПОН в общей группе пациентов. Объяснение этого видится в том, что на начальных стадиях ПОН является клиническим отображением функциональных и потенциально обратимых изменений в органах [99]. Разделив пациентов на две группы, мы увидели, что в общей группе происходило разнонаправленное течение ПОН. У пациентов 1-й группы, возникнув после операции, ПОН регрессировала к окончанию первых послеоперационных суток, что позволило осуществить перевод данных пациентов в профильное отделение. У пациентов 2-й группы ПОН прогрессировала, поэтому продолжено их лечение в ОРИТ. По мере прогрессирования ПОН сопровождается изменениями не только функции, но и структуры органов [100]. Отражением данных процессов, на наш взгляд, является состав выявленных при проведении регрессионного анализа предикторов максимального количества баллов по шкале SOFA у пациентов 2-й группы. Такими предикторами оказались не только маркеры гипоперфузии и метаболического ответа на гипоперфузию, но и маркеры цитолиза тканей. Обращает на себя внимание тот факт, что между группами пациентов с регрессом и прогрессированием ПОН статистически значимое различие наблюдалось только по уровню ПКТ, маркера системной воспалительной реакции. Это означает, что гипоперфузия тканей у пациентов 2-й группы привела к развитию системной воспалительной реакции в виду их тесной взаимосвязи [101].
Заключение
По результатам исследования мы можем заключить, что кардиохирургическое вмешательство сопровождается развитием тканевой гипоперфузии, метаболической реакцией тканей на гипоперфузию и частичным цитолизом тканей. Данные процессы приводят к появлению полиорганной недостаточности в послеоперационном периоде, и если они не сопровождаются развитием системной воспалительной реакции, то полиорганная недостаточность к окончанию первых послеоперационных суток регрессирует. При присоединении системной воспалительной реакции происходит прогрессирование полиорганной недостаточности. Таким образом, дополнительные предикторы прогрессирования полиорганной недостаточности нужно искать среди маркеров системной воспалительной реакции, которая является отражением реакции конкретного организма на операционную травму.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.