Введение
Терапия послеоперационной боли остается одним из важных направлений работы врача — анестезиолога-реаниматолога. И, несмотря на прогресс в понимании нейрофизиолологии боли, в развитии медицинских технологий, в доступности образовательных курсов по данной теме, доля пациентов с интенсивной послеоперационной болью весьма значительна. Так, по данным T.J. Gan и соавт. (2014), до 86% хирургических пациентов нуждаются в интенсивном лечении боли после операции [1]. E.M.K. Walker и соавт. (2016) показано, что 11% оперированных пациентов испытывают боль высокой интенсивности [2].
Стратегия мультимодальной анальгезии подразумевает применение нескольких препаратов с обезболивающими свойствами и разными механизмами действия [3]. Тем не менее основой терапии боли после обширных хирургических вмешательств, как и прежде, являются агонисты опиоидных рецепторов. Результаты исследований указывают на то, что потенциал этой группы препаратов еще далеко не исчерпан, и новые ее представители находятся на различных стадиях клинических испытаний.
Пептидные опиоидные агонисты сравнительно недавно стали предметом изучения, и к настоящему времени один из их представителей, тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицинамида ацетат (тафалгин, ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия), появился в арсенале практического врача. Механизм действия тафалгина основан на высокоспецифическом связывании с обеспечивающими обезболивающий эффект µ1-рецепторами (вероятно, MOR-1J, MOR-1K и MOR-1L) в качестве прямого агониста. При этом тафалгин не взаимодействует с рецепторами, отвечающими за эйфорогенный эффект (µ2- и δ-рецепторы), поэтому препарат не относится к группе наркотических средств. Этот пептид с трудом преодолевает гематоэнцефалический барьер, вследствие чего большинство его эффектов связаны с действием на структуры периферического отдела нервной системы, что обусловливает низкий риск развития неблагоприятных явлений (НЯ) центрального происхождения. Такая специфика фармакокинетики позволяет ожидать особый вариант фармакодинамического профиля, включая спектр побочных эффектов, по сравнению с полными агонистами опиоидных рецепторов, традиционно применяемыми в послеоперационном периоде.
Следует отметить, что тафалгин уже исследовали с целью оценки эффективности и безопасности у онкологических пациентов с хроническим болевым синдромом. В результате клинического исследования удалось подтвердить гипотезу о неменьшей эффективности тафалгина по сравнению с морфином [4]. Послеоперационная боль представляется перспективной областью применения этого пептидного опиоидного анальгетика, поэтому целью настоящего исследования явилась оценка применимости тафалгина в терапии послеоперационной боли.
Цель исследования — оценить возможности применения тафалгина в терапии послеоперационной боли.
Материал и методы
Дизайн исследования
В 2022—2023 гг. в 7 российских исследовательских центрах (Москвы, Санкт-Петербурга, Смоленска, Пензы и Рязани) проведено простое слепое многоцентровое сравнительное рандомизированное исследование, в котором изучены эффективность и безопасность применения препарата тафалгин, раствора для подкожного введения, у пациентов с болевым синдромом в раннем послеоперационном периоде, а также выполнено сравнение с действием плацебо и полного агониста опиоидных рецепторов тримеперидина (рис. 1). Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (последняя редакция, октябрь 2013 г.), трехсторонним соглашением по надлежащей клинической практике (GCP, ICH E6(R2) от 09.11.16) и действующим законодательством после получения одобрения Совета по этике Минздрава России (протокол №305 от 22 марта 2022 г).
Рис. 1. Схематическое изображение дизайна исследования.
В исследование включены 250 пациентов с послеоперационной болью после планового хирургического вмешательства средней степени травматичности и оценки критериев включения и невключения.
Перечень проведенных операций включал гинекологические операции из лапаротомного доступа (в том числе повторные вмешательства после ранее проведенных операций): это экстирпация матки, миомэктомия, операции на придатках матки; удаление эндометриоидного инфильтрата передней брюшной стенки; гинекологические операции из вагинального доступа: влагалищная экстирпация матки, передняя билатеральная сакроспинальная фиксация с использованием сетчатого протеза, уретропексия свободной синтетической петлей трансобтураторным доступом, пластика шейки матки методом расслоения, пластика стенок влагалища, удаление кисты бартолиниевой железы, простая конусовидная ампутация шейки матки. В исследование также включены пациенты, перенесшие эндовидеоскопические операции на органах и тканях брюшной полости: холецистэктомию, пластику паховой грыжи, пластику пупочной грыжи, пластику послеоперационной вентральной грыжи, симультанную холецистэктомию в сочетании с пластикой грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, малые колопроктологические операции при хроническом геморрое III—IV стадии, прямокишечных свищах и анальных трещинах.
Поскольку дизайном исследования предусмотрено «ослепление» пациентов в интервале 0—8 ч после оперативного вмешательства, то по этическим соображениям в него не включались пациенты с интенсивностью боли более 4 баллов по цифровой рейтинговой шкале (numerical rating scale — NRS); кроме того, предусмотрено введение резервного анальгетика (rescue therapy).
Критерии включения и невключения
В исследовании участвовали пациенты, отвечающие следующим критериям включения:
1) мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет;
2) планируемое плановое хирургическое вмешательство на органах брюшной полости и малого таза средней степени травматичности под общей или комбинированной анестезией без использования регионарной анальгезии после операции;
3) подписанная форма информированного добровольного согласия, информационный листок пациента;
4) физиологический класс I или II по шкале Американского общества анестезиологов (ASA);
5) масса тела более 50 кг, индекс массы тела (ИМТ) не менее 18 кг/м2 и не более 35 кг/м2;
6) для женщин: отрицательный тест на беременность, отсутствие лактации и согласие пациентки на использование надежных методов контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 3 мес после его окончания;
7) интенсивность боли через 2 ч после внутривенного введения парацетамола в раннем послеоперационном периоде более 2 баллов и менее 5 баллов по NRS;
8) отсутствие осложнений хирургического лечения, препятствующих рандомизации пациента в исследование;
9) отсутствие противопоказаний к назначению опиоидных препаратов, парацетамола и декскетопрофена;
10) сумма баллов по опроснику DN4 после операции перед процедурой рандомизации менее 4 баллов.
В исследование не включены пациенты, соответствующие хотя бы одному из следующих критериев:
— препятствия или невозможность подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций;
— гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемых препаратов;
— полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в том числе в анамнезе);
— тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе, вне зависимости от причины;
— назначение опиоидов в течение 1 мес до операции;
— лабораторно подтвержденный случай COVID-19 на момент скрининга;
— положительный анализ на ВИЧ, гепатиты B и C, сифилис;
— алкогольная и наркотическая зависимость, психические заболевания в анамнезе;
— нарушения дыхательной системы: угнетение дыхания на скрининге, бронхоспазм в анамнезе, хроническая обструктивная болезнь легких;
— паралитическая кишечная непроходимость в анамнезе;
— диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного цефалоспоринами, линкозамидами, пенициллинами, токсическая диспепсия (замедление выведения токсинов и связанные с этим обострение и пролонгация диареи);
— неконтролируемый гипотиреоз в анамнезе или подозрение на его наличие;
— выраженное угнетение центральной нервной системы, нарушение сознания на скрининге в день рандомизации;
— выраженные периферические отеки, нарушение периферического кровообращения на скрининге;
— эпилепсия или эписиндром в анамнезе;
— прием ингибиторов моноаминоксидазы в течение 14 дней до скрининга;
— нарушение функции печени (превышение уровня верхней границы нормы аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы более чем в 2,5 раза, билирубина более чем в 1,5 раза);
— нарушение функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин);
— нарушение свертывания крови на скрининге;
— подтвержденная гиперкалиемия на скрининге;
— хроническая сердечная недостаточность III—IV степени по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA), нестабильная стенокардия;
— острые сердечно-сосудистые заболевания или операции (острый инфаркт миокарда, инсульт, ангиопластика, аортокоронарное/маммарокоронарное шунтирование сердца, пластика или протезирование клапанов сердца) менее чем за 6 мес до начала исследования;
— язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения на момент скрининга, за исключением случаев, когда оперативное вмешательство проводится по причинам, связанным с данными заболеваниями;
— неконтролируемый сахарный диабет;
— наличие сопутствующего заболевания или состояния, которое приводит к чрезмерной боли и которое, по мнению исследователя, помешает оценке боли во время исследования, например ревматоидного артрита (обострение), мышечной дистрофии, нейропатической боли и др.;
— участие в каком-либо клиническом исследовании в течение 30 дней до скрининга;
— другие заболевания и состояния, которые, по мнению врача-исследователя, могут препятствовать участию пациента в настоящем исследовании.
Схема терапии боли
Всем пациентам после окончания операции внутривенно вводили 1000 мг парацетамола, после чего, через 2 ч, проводили скрининг. Пациенты, соответствующие критериям включения и не соответствующие критериям невключения, рандомизированы в три группы. Пациентам 1-й группы назначали препарат тафалгин, раствор для подкожного введения, в дозе 4 мг подкожно 3 раза в сутки каждые 8 ч (±10 мин).
У пациентов 2-й группы схема терапии боли состояла из введения плацебо подкожно, а через 8 ч (±10 мин) вводили декскетопрофен в дозе 50 мг внутримышечно 3 раза в сутки. Пациенты 3-й группы получали тримеперидин в дозе 20 мг подкожно 3 раза в сутки.
Парацетамол вводили каждые 8 ч по 1000 мг, при этом его максимальная доза достигала 3000 мг/сут. В качестве первичной конечной точки выбрана оценка TOTPAR (Total Pain Relief) [0—6]. Исследуемые препараты тафалгин, плацебо/декскетопрофен и тримеперидин применялись на фоне терапии парацетамолом, который вводили каждые 8 ч по 1000 мг, при этом его максимальная суточная доза достигала 3000 мг (табл. 1). Предложенный подход, заключающийся в использовании нескольких обезболивающих препаратов для купирования болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде, согласуется с клиническими рекомендациями по послеоперационному обезболиванию и укладывается в концепцию мультимодальной анальгезии [3].
Таблица 1. Схема применения препаратов в исследовании
| Время | 1-я группа | 2-я группа | 3-я группа | |
| Скрининг | Оперативное вмешательство | |||
| 2 ч ± 10 мин | Парацетамол 1 г | |||
| Рандомизация | ||||
| 1-е сутки | 0 ч | Тафалгин 4 мг | Плацебо | Тримеперидин 20 мг |
| Через 6 ч ± 10 мин | Парацетамол 1 г | |||
| Через 8 ч ± 10 мин | Тафалгин 4 мг | Декскетопрофен 50 мг | Тримеперидин 20 мг | |
| Через 14 ч ± 10 мин | Парацетамол 1 г | |||
| Через 16 ч ± 10 мин | Тафалгин 4 мг | Декскетопрофен 50 мг | Тримеперидин 20 мг | |
| Через 22 ч ± 10 мин | Парацетамол 1 г | |||
| 2-е сутки | Через 24 ч ± 10 мин | Тафалгин 4 мг | Декскетопрофен 50 мг | Тримеперидин 20 мг |
| Через 30 ч ± 10 мин | Парацетамол 1 г | |||
| Через 32 ч ± 10 мин | Тафалгин 4 мг | Декскетопрофен 50 мг | Тримеперидин 20 мг | |
| Через 38 ч ± 10 мин | Парацетамол 1 г | |||
| Через 40 ч ± 10 мин | Тафалгин 4 мг | Декскетопрофен 50 мг | Тримеперидин 20 мг | |
| Через 46 ч ± 10 мин | Парацетамол 1 г | |||
| 3-и сутки | Завершение исследования | |||
Выбор режима дозирования тафалгина — 4 мг 3 раза в сутки — основан на результатах ранее проведенного клинического исследования (II фазы), в ходе которого выявлены наилучшие результаты в виде наибольшего количества пациентов со снижением интенсивности болевого синдрома ≥50% (оцениваемой по шкале NRS) через 1 ч после введения препарата и наименьшая частота назначения резервного анальгетика.
На фоне терапии исследуемыми препаратами допускалось применение резервного анальгетика: у пациентов 1-й и 3-й групп резервным анальгетиком был декскетопрофен (50 мг), а у пациентов 2-й группы — тримеперидин (20 мг). Резервный анальгетик применяли при интенсивности боли >3 баллов по NRS в покое и/или >4 баллов при движении.
Конечные точки исследования
В качестве первичной конечной точки выбрана оценка TOTPAR [0—6] — оценка полного обезболивания на протяжении первых 6 ч после первого введения препарата, которую вычисляли как сумму баллов по 5-балльной шкале оценки облегчения боли (шкале PAR). Значения шкалы PAR (на протяжении первых 6 ч после начала введения исследуемого препарата / препарата сравнения): 0 — боль прежняя; 1 — небольшое снижение боли; 2 — умеренное снижение боли; 3 — значительное снижение боли; 4 — полное исчезновение боли.
Величина TOTPAR [0—6] рассчитана по следующей формуле:
где n — рассматриваемый период времени, за который рассчитывается величина TOTPAR; k — количество измерений PAR за данный промежуток времени; Ti — i-ая временная точка (в часах); PARi — оценка степени облегчения боли в момент времени i.
В соответствии с протоколом исследования выдвинуты две гипотезы: гипотеза о превосходстве обезболивающей терапии препаратом тафалгин над плацебо и гипотеза о неменьшей эффективности терапии боли после операции препаратом тафалгин по сравнению с тримеперидином. Доказательством первой гипотезы являлось установление статистически значимого различия по величине TOTPAR [0—6] между группой терапии препаратом тафалгин и группой плацебо, а вторая гипотеза считалась доказанной, если разница средних величин TOTPAR [0—6] между группами препаратов тафалгин и тримеперидин составит не более 2,5 балла.
В качестве вторичных конечных точек оценивались следующие показатели:
— динамика оценки интенсивности боли по NRS в покое в интервалах 0—8 ч, 8—16 ч, 16—24 ч;
— динамика оценки интенсивности боли по NRS при движении в интервалах 0—8 ч, 8—16 ч, 16—24 ч;
— динамика интенсивности боли по шкале PAR в интервалах 0—8 ч, 8—16 ч, 16—24 ч;
— оценки TOTPAR [0—2], TOTPAR [0—4], TOTPAR [8—16], TOTPAR [8—24];
— оценка врачом-исследователем эффективности терапии по категориальной шкале.
Анализ безопасности терапии проведен на основании оценки НЯ, результатов физикального обследования, данных инструментальной диагностики и результатов лабораторных анализов. Оценка безопасности проводимой терапии осуществлялась на основании следующих показателей:
— общее количество НЯ, стратифицированных по тяжести и частоте;
— частота НЯ;
— частота серьезных НЯ, связанных с применением исследуемого препарата / препаратов сравнения;
— доля пациентов, у которых зарегистрировано как минимум одно НЯ;
— доля пациентов, прервавших лечение из-за возникновения НЯ.
Статистический анализ
Статистический анализ проведен в соответствии с требованиями ICH E9: правилами надлежащей клинической практики и рекомендацией №19 «О руководстве по применению принципов биостатистики в клинических исследованиях», утвержденными Евразийской экономической комиссией, другими применимыми требованиями и законами [5—7]. Для создания условий независимой оценки полученных результатов статистическая обработка данных по окончании исследования проведена ответственным биостатистиком, не связанным с ведением пациентов, участвующих в исследовании. База первичных данных создана автоматически в системе электронной индивидуальной регистрационной карты при обработке электронных регистрационных карт, полученных из клинических центров, и выгружена в программу Microsoft Excel. Для статистического анализа использовалось сертифицированное статистическое программное обеспечение с валидированными алгоритмами для выполнения статистических анализов и надлежащего документального оформления Statistica 13.3 (StatSoft Inc., США). Перед проведением статистического анализа данные различных центров объединены в общую базу данных. Детально представлен учет пациентов на всех этапах исследования (в том числе количество пациентов, прошедших скрининг, прошедших рандомизацию, завершивших исследование согласно протоколу и др.). Итоговые оценки показателей эффективности и безопасности представлены для популяции пациентов, включенных в исследование (популяция ITT), популяции пациентов, закончивших исследование по протоколу (популяция PP), и для каждой из групп терапии. Непрерывные (количественные) данные представлены с помощью количества наблюдений, среднего арифметического, 95% доверительного интервала (ДИ) для среднего, стандартного (среднеквадратического) отклонения, медианы, межквартильного размаха (25-го и 75-го процентилей), минимального и максимального значений. Качественные данные (порядковые, номинальные) представлены с помощью абсолютных частот (количества наблюдений), относительных частот (%) и 95% ДИ, рассчитанного с помощью точного биномиального метода по Клопперу—Пирсону. Проверка на нормальность распределения проводилась одним из общепринятых методов (критерий Шапиро—Уилка, критерий Колмогорова—Смирнова). В случае негауссовского распределения для сравнения показателей эффективности и безопасности использовались непараметрические методы оценки. Уровни значимости и ДИ рассчитывались как двусторонние, статистическая значимость различий была по умолчанию двусторонней и относилась к уровню значимости 0,05.
Результаты и обсуждение
Описание групп пациентов
Из 250 рандомизированных в исследование пациентов завершили участие в исследовании согласно протоколу 250 пациентов. Таким образом, популяции ITT и PP совпали и составили 250 пациентов: 70 пациентов группы тафалгина (1-я группа), 70 пациентов группы плацебо/декскетопрофен (2-я группа), 110 пациентов группы тримеперидина (3-я группа).
Среди 250 рандомизированных в исследование пациентов 94 (37,60%) мужчины и 156 (62,40%) женщин. Средний возраст пациентов в популяции 47,14±11,29 года (от 18 до 65 лет), средняя масса тела 77,0±13,85 кг (от 50,0 до 115,2 кг), средний рост 169,36±8,41 см (от 151 до 192 см), средний ИМТ 26,79±4,07 кг/м2 (от 19,0 до 34,8 кг/м2).
У 160 (64,0%) пациентов, включенных в исследование, выявлен ряд сопутствующих заболеваний. Наиболее часто встречались гипертоническая болезнь (20% пациентов), ожирение (12,89%), хронический гастрит (6,88%) ишемическая болезнь сердца (4,58%), варикозная болезнь (3,44%) и сахарный диабет 2-го типа (2,29%). Все сопутствующие заболевания были вне обострения. Во время исследования никто из пациентов не принимал запрещенную сопутствующую терапию. Каких-либо статистически значимых различий по демографическим и антропометрическим характеристикам между группами пациентов не было (p≥0,05), что указывает на однородность групп по данным показателям.
Результаты оценки эффективности и безопасности
Оценка эффективности по первичной конечной точке
Среднее значение величины TOTPAR [0—6] у пациентов 1-й группы (тафалгин) составило 13,29±7,81 (95% ДИ 11,42; 15,15), у пациентов 2-й группы (плацебо) — 3,24±5,93 (95% ДИ 1,83; 4,66), у пациентов 3-й группы (тримеперидин) — 13,35±7,69 (95% ДИ 11,89; 14,80). В результате сравнительного анализа величины TOTPAR [0—6] выявлены статистически значимые различия между группами тафалгина и плацебо (p<0,0001). Таким образом, показано статистически значимое превосходство эффекта тафалгина над плацебо, гипотезу превосходства терапии препаратом тафалгин над плацебо можно считать доказанной.
Среднее значение величины TOTPAR [0—6] у пациентов 1-й группы составило 13,29±7,81, у пациентов 3-й группы — 13,35±7,69. Разница средних значений величины TOTPAR [0—6] между 1-й и 3-й группами составила –0,06 (95% ДИ –2,39; 2,27), статистически значимые различия по данному показателю между 1-й и 3-й группами не выявлены (p>0,05) (рис. 2).
Рис. 2. Средние значения и 95% ДИ величины TOTPAR [0—6] в исследуемых группах.
Поскольку разница средних значений TOTPAR [0—6] в группах тафалгина и тримеперидина составила –0,06 и нижняя граница 95% ДИ, равная –2,39, не уходит за границу неменьшей эффективности, установленную протоколом исследования и равную 2,50, то и гипотезу о неменьшей эффективности препарата тафалгин по сравнению с тримеперидином можно считать доказанной.
Оценка эффективности по вторичным конечным точкам
Динамика оценки интенсивности боли по NRS. Оценку боли по NRS проводили в покое и при движении в интервалах 0—8 ч, 8—16 ч, 16—24 ч (табл. 2). При оценке динамики интенсивности боли в покое выявлены статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами через 0,5 ч (p=0,0003), 1 ч (p<0,0001), 2 ч (p<0,0001) и 4 ч (p<0,0001) после 1-го введения, перед 2-м введением (p=0,047), через 0,5 ч (p=0,0006), 1 ч (p=0,0003) и 4 ч (p=0,0138) после 2-го введения, а также через 6 ч (p=0,0047) после 3-го введения. При этом между 1-й и 3-й группами статистически значимые различия выявлены только через 0,5 ч после 1-го введения (p=0,0128), а также через 2 ч (p=0,0158) и 4 ч (p=0,0385) после 3-го введения.
Таблица 2. Динамика интенсивности боли по шкале NRS в покое
| Введение | Время, ч | Тафалгин | Плацебо | Тримеперидин | Тафалгин — плацебо, p | Тафалгин — тримеперидин, p |
| 1-е | До введения | 2,57±0,69 | 2,49±0,70 | 2,68±0,77 | NS | NS |
| 0,5 | 1,87±1,17 | 2,71±1,43 | 1,41±1,01 | 0,0003 | 0,0128 | |
| 1 | 1,20±1,38 | 2,97±2,09 | 0,79±0,83 | <0,0001 | NS | |
| 2 | 1,04±1,44 | 2,30±1,75 | 0,69±0,83 | <0,0001 | NS | |
| 4 | 1,07±1,47 | 1,76±1,36 | 0,95±1,00 | <0,0001 | NS | |
| 6 | 1,50±1,35 | 1,79±1,53 | 1,42±1,01 | NS | NS | |
| 2-е | До введения | 1,81±1,22 | 2,17±1,19 | 1,68±1,08 | 0,047 | NS |
| 0,5 | 1,03±1,15 | 1,63±1,25 | 0,84±1,08 | 0,0006 | NS | |
| 1 | 0,37±0,76 | 0,97±1,29 | 0,32±0,89 | NS | NS | |
| 2 | 0,29±0,64 | 0,67±1,22 | 0,17±0,57 | 0,0003 | NS | |
| 4 | 0,39±1,03 | 0,73±1,15 | 0,17±0,56 | 0,0138 | NS | |
| 6 | 0,87±0,96 | 1,04±0,98 | 0,85±0,85 | NS | NS | |
| 3-е | До введения | 1,43±1,10 | 1,50±1,09 | 1,23±1,00 | NS | NS |
| 0,5 | 0,81±1,01 | 0,94±1,13 | 0,59±0,79 | NS | NS | |
| 1 | 0,44±0,71 | 0,63±0,89 | 0,28±0,61 | NS | NS | |
| 2 | 0,59±0,83 | 0,67±1,05 | 0,35±0,70 | NS | 0,0158 | |
| 4 | 0,91±0,99 | 1,03±0,99 | 0,65±0,93 | NS | 0,0385 | |
| 6 | 1,21±0,90 | 1,63±0,87 | 1,14±0,77 | 0,0047 | NS |
Сопоставимые результаты получены при сравнительном анализе по NRS при движении. Статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами установлены через 0,5 ч (p=0,0006), 1 ч (p<0,0001), 2 ч (p<0,0001), 4 ч (p=0,0005) после 1-го введения, перед 2-м введением (p=0,0169), через 0,5 ч (p=0,0033), 1 ч (p=0,0007), 2 ч (p=0,0110), 4 ч (p=0,0003) после 2-го введения. В то же время статистически значимые различия между 1-й и 3-й группами выявлены только через 0,5 ч после 1-го введения (p=0,0160) и через 2 ч после 3-го введения (p=0,0306).
Оценка величины снижения боли в интервале 0—8 ч, 8—16 ч, 16—24 ч. В результате сравнительного анализа величины снижения боли по шкале PAR выявлены статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами через 0,5 ч (p<0,0001), 1 ч (p<0,0001), 2 ч (p<0,0001), 4 ч (p<0,0001), 6 ч (p=0,0187) после 1-го введения, а также через 0,5 ч (p=0,0078) и 6 ч (p=0,0295) после 2-го введения. Статистически значимые различия между 1-й и 3-й группами отмечались только через 0,5 ч после 1-го введения (p=0,0010) и через 2 ч (p=0,0289) после 3-го введения.
Оценка TOTPAR [0—2], TOTPAR [0—4], TOTPAR [8—16], TOTPAR [8—24]. В результате сравнительного анализа величины TOTPAR (общее число баллов снижения болевого ощущения по шкале PAR в определенном промежутке времени) выявлены статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами по параметрам TOTPAR [0—2] (p<0,0001), TOTPAR [0—4] (p<0,0001), TOTPAR [8—16] (p=0,0047) и TOTPAR [8—24] (p=0,0311). Группы тафалгина и тримеперидина между собой по данному показателю не различались (табл. 3).
Таблица 3. Оценка величины снижения боли
| Временной промежуток | Тафалгин | Плацебо | Тримеперидин | Тафалгин — плацебо, p | Тафалгин — тримеперидин, p |
| TOTPAR [0—2] | 4,71±2,60 | 1,41±2,51 | 5,24±2,21 | <0,0001 | NS |
| TOTPAR [0—4] | 9,60±5,33 | 2,59±4675 | 9,87±4,96 | <0,0001 | NS |
| TOTPAR [8—16] | 15,29±8,75 | 12,31±8,53 | 16,70±8,19 | 0,0047 | NS |
| TOTPAR [8—24] | 34,84±18,28 | 30,40±16,90 | 39,05±16,24 | 0,0311 | NS |
Оценка врачом-исследователем эффективности терапии по категориальной шкале. Согласно оценке врачей-исследователей, тафалгин обеспечил достаточный обезболивающий эффект у 82,85% пациентов уже после 1-го введения (табл. 4). В результате сравнительного анализа частоты пациентов с различными оценками врачами-исследователями эффективности терапии выявлены статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами после 1-го введения (p<0,0001) и после 2-го введения (p=0,0003). В группах тафалгина и тримеперидина значения оценки врачами-исследователями эффективности обезболивания не различались.
Таблица 4. Оценка врачом эффективности терапии по категорийной шкале
| Оценка эффективности | Введение | Тафалгин | Плацебо | Тримеперидин |
| Очень высокая, % | 1 | 20,00 | 1,43 | 20,91 |
| 2 | 32,86 | 7,14 | 41,82 | |
| 3 | 27,14 | 8,57 | 28,18 | |
| Высокая, % | 1 | 27,14 | 2,86 | 20,00 |
| 2 | 28,57 | 31,43 | 22,73 | |
| 3 | 32,86 | 37,14 | 40,91 | |
| Удовлетворительная, % | 1 | 35,71 | 20,00 | 35,45 |
| 2 | 35,71 | 41,43 | 30,91 | |
| 3 | 28,57 | 42,86 | 26,36 | |
| Низкая, % | 1 | 14,29 | 17,14 | 20,91 |
| 2 | 2,86 | 12,86 | 4,55 | |
| 3 | 8,57 | 10,00 | 4,55 | |
| Отсутствие эффективности, % | 1 | 2,68 | 58,57 | 2,73 |
| 2 | 0,00 | 7,14 | 0,00 | |
| 3 | 2,86 | 1,43 | 0,00 |
Оценка неблагоприятных явлений
Оценка НЯ проводилась на протяжении всего периода исследования. Частота пациентов с зарегистрированными случаями НЯ в течение исследования составила 4,40% (11/250). Всего у 11 пациентов отмечалось 26 НЯ. Степень тяжести НЯ, отмеченных в течение исследования, у пациентов всех групп была легкой в 100,0% (26/26) случаев. Согласно оценке врачей-исследователей, причинно-следственная связь с терапией исследуемым препаратом/препаратом сравнения НЯ, зарегистрированных у пациентов, расценена как определенная в 46,15% (12/26) случаев, вероятная в 19,23% (5/26) случаев, возможная в 15,38% (4/26) случаев, сомнительная в 15,38% (4/26) случаев, не связанная в 3,85% (1/26) случаев. Анализ частоты исходов НЯ у пациентов показал, что выздоровление без последствий наступало в 100% (26/26) случаев. Пациентов, прервавших лечение по причине развития НЯ, в ходе исследования не было (табл. 5).
Таблица 5. Описание общего числа неблагоприятных явлений у пациентов в исследуемых группах
| НЯ (РТ по MedDRA) | Абсолютное значение, количество НЯ | Относительное значение,% от общего числа НЯ | ||||||
| плацебо/ декскетопрофен (n=70) | тримеперидин (n=110) | тафалгин (n=70) | всего (n=250) | Плацебо/ декскетопрофен (n=70) | тримеперидин (n=110) | тафалгин (n=70) | всего (n=250) | |
| Астения | 0 | 2 | 0 | 2 | 0,00 | 33,33 | 0,00 | 7,69 |
| Боль в месте инъекции | 5 | 0 | 13 | 18 | 100,00 | 0,00 | 86,67 | 69,23 |
| Головная боль | 0 | 0 | 1 | 1 | 0,00 | 0,00 | 6,67 | 3,85 |
| Головокружение | 0 | 1 | 0 | 1 | 0,00 | 16,67 | 0,00 | 3,85 |
| Дизурия | 0 | 0 | 1 | 1 | 0,00 | 0,00 | 6,67 | 3,85 |
| Диспепсия | 0 | 1 | 0 | 1 | 0,00 | 16,67 | 0,00 | 3,85 |
| Рвота | 0 | 2 | 0 | 2 | 0,00 | 33,33 | 0,00 | 7,69 |
| Итого | 5 | 6 | 15 | 26 | 100 | 100 | 100 | 100 |
В результате сравнительного анализа пациентов 1-й и 2-й групп, а также 1-й и 3-й групп по наличию НЯ статистически значимые различия между 1-й и 2-й группами и 1-й и 3-й группами не установлены (p=0,09509 и p=0,045830 соответственно). Наиболее частым НЯ у пациентов группы препарата тафалгин была боль в месте инъекции, которая возникла у 3 человек, имела легкую степени выраженности и длилась не более 5 мин (у 2 пациентов она возникала после каждой инъекции, у 1 пациента была однократной).
Таким образом, исследование показало сопоставимую эффективность препарата тафалгин (раствор для подкожного введения, ЗАО «ФармФирма «Сотекс») и препарата тримеперидин, а также благоприятный профиль безопасности препарата тафалгин.
Выводы
1. Препарат тафалгин, раствор для подкожного введения, оказывает выраженное обезболивающее действие при терапии послеоперационной боли.
2. Доказаны гипотезы о превосходстве препарата тафалгин над плацебо и о неменьшей эффективности тафалгина по сравнению с полным агонистом опиоидных рецепторов тримеперидином (промедолом) у пациентов с послеоперационной болью.
3. Показан благоприятный профиль безопасности препарата тафалгин.
Конфликт интересов: исследование проведено при поддержке ЗАО «ФармФирма «Сотекс».
Номер исследования. Протокол №TAF-072021 в Реестре разрешений на проведение клинических исследований Государственного реестра лекарственных средств.