Введение

Широкое распространение полирезистентных микроорганизмов ложится тяжким бременем на систему здравоохранения и приводит к неблагоприятным результатам лечения госпитализированных пациентов. Всемирная организация здравоохранения рассматривает поиск антибиотиков, активных в отношении карбапенемрезистентных Enterobacterales (CRE), Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa, как задачу максимальной приоритетности [1, 2]. Вместе с тем потенциал имеющихся на сегодняшний день в распоряжении клиницистов антимикробных препаратов полностью не реализован. Настоящий обзор литературы посвящен повышению эффективности применения хорошо знакомого российским интенсивистам ингибиторзащищенного антипсевдомонадного цефалоспорина III поколения цефтазидим+[авибактам].

Современное состояние антибиотикорезистентности ведущих грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в Российской Федерации

За последние полтора десятилетия устойчивость Enterobacterales и A. baumannii к карбапенемам существенно возросла, а резистентность P. aeruginosa остается на весьма высоком уровне. Об этом свидетельствуют данные, приведенные на онлайн-платформе анализа данных резистентности к антимикробным препаратам в России «Карта антибиотикорезистентности» [3].

Наиболее распространенным представителем возбудителей внутрибольничных инфекций порядка Enterobacterales является Klebsiella pneumoniae. Если в 2011—2016 гг. резистентными к меропенему были 10,8% нозокомиальных изолятов этого возбудителя, то в 2017—2021 гг. устойчивость продемонстрировали уже 39,2% штаммов. Росту нечувствительности к карбапенемам в последние годы во многом способствовало широкое и подчас неоправданное применение препаратов этой группы во время пандемии новой коронавирусной инфекции. В настоящее время чувствительность большинства грамотрицательных возбудителей внутрибольничных инфекций к карбапенемам значительно ниже порогового значения 80%, что не позволяет назначать их для эмпирической монотерапии.

Устойчивость грамотрицательных возбудителей к карбапенемам может быть обусловлена как ферментативными, так и неферментативными механизмами. К последним относят нарушение проницаемости мембраны микробной клетки за счет дефектов пориновых каналов и активный эффлюкс [4]. Ферментативный механизм, наиболее важный для энтеробактерий, реализуется за счет синтеза бета-лактамаз различных классов. Бета-лактамазы классифицируют как в зависимости от молекулярной структуры, так и по профилю гидролитической активности и чувствительности к ингибиторам [5, 6].

Наиболее распространенной сериновой карбапенемазой энтеробактерий в России является фермент ОХА-48 (60,98%), на втором месте стоит металло-бета-лактамаза NDM (28,42%), у 5,05% синтезирующих карбапенемазы энтеробактерий обнаруживают комбинацию ОХА-48 и NDM. В последние годы в 3,83% случаев отмечали выделение сериновой карбапенемазы КРС, в то время как ранее этот фермент был характерен почти исключительно для Северной Америки. Комбинацию КРС и ОХА-48 сериновых карбапенемаз идентифицировали в 1,03% случаев, КРС и NDM — в 0,34% случаев, металло-бета-лактамазу VIM синтезировали также 0,34% продуцирующих карбапенемазы энтеробактерий [3].

Возрастающая распространенность инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными бактериями, в значительной степени затрудняет выбор эмпирической антибактериальной терапии. Ситуация осложняется и тем, что нечувствительные к карбапенемам микроорганизмы проявляют устойчивость к цефалоспоринам, «старым» ингибиторзащищенным бета-лактамам, аминогликозидам и фторхинолонам [7]. Устойчивость возбудителей инфекций к антибиотикам приводит к ухудшению результатов лечения, увеличению его продолжительности и стоимости.

Препараты для лечения инфекций, вызванных карбапенемрезистентными возбудителями

В настоящее время оптимальные способы преодоления антибиотикорезистентности не выработаны. В качестве препаратов первой линии для лечения инфекций, вызванных CRE, нередко используют полимиксины и тигециклин [8], которые не лишены существенных недостатков. Тигециклин обладает бактериостатическим действием, узким спектром показаний и в связи со значительным объемом распределения не создает достаточной концентрации в плазме, что не позволяет назначать его при инфекциях, осложненных бактериемией. Кроме того, тигециклин не создает достаточной концентрации в моче и не рассматривается в качестве препарата для лечения инфекций мочевыводящих путей [9].

В настоящее время доступны две формы полимиксина — колистин (полимиксин E) и полимиксин B, которые имеют сходные структуру и эффективность in vitro, но ведут себя по-разному in vivo [10]. Полимиксин B применяют в активной сульфатной форме, его сывороточная концентрация быстро достигает терапевтических значений [11]. Полимиксин E вводят внутривенно как неактивное пролекарство, его терапевтическая концентрация создается со значительной задержкой, причем только 25% препарата преобразуется в организме в активную форму. Сывороточные концентрации колистина в значительной степени варьируют у пациентов [12], что означает необходимость терапевтического лекарственного мониторинга. Фармацевтические и фармакологические преимущества полимиксина B, а также его меньшая токсичность делают именно эту форму препарата предпочтительной для внутривенного введения. Исключение составляют инфекции мочевыводящих путей, при которых преимуществом обладает полимиксин E с учетом его почечного пути выведения [13].

Полимиксины недостаточно проникают в ткани при внутривенном введении [14]. Только полимиксин E может быть использован для ингаляционного введения у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, однако, согласно официальной инструкции, колистин разрешен для ингаляционного применения только при псевдомонадных инфекциях у пациентов с муковисцидозом. Ни полимиксин, ни тигециклин при тяжелых инфекциях не назначают в монотерапии, поскольку такой подход сопряжен с высоким риском клинической неудачи и может способствовать селекции резистентных штаммов [15—17]. Вне спектра природной активности полимиксинов остаются протеи, бактерии рода Providencia, грамположительные микроорганизмы и анаэробы, тигециклин неактивен в отношении P. aeruginosa. Именно эти возбудители нередко вызывают суперинфекции у пациентов, которым назначают тигециклин и полимиксины.

Наиболее перспективной группой антимикробных препаратов, способных преодолеть ферментативные механизмы резистентности грамотрицательных возбудителей к антибиотикам, являются ингибиторзащищенные бета-лактамы. В мае 2017 г. в Российской Федерации зарегистрирован антибиотик для внутривенного введения цефтазидим+[авибактам], комбинация хорошо известного антипсевдомонадного цефалоспорина III поколения и нового ингибитора бета-лактамаз небета-лактамной структуры. Авибактам образует ковалентную связь с ферментом, которая не подвергается гидролизу, ингибирует бета-лактамазы классов A и C и некоторые бета-лактамазы класса D по R.P. Ambler, включая бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), КРС и ОХА-48 карбапенемазы, а также ферменты AmpC. Авибактам не ингибирует бета-лактамазы класса В (металло-бета-лактамазы) и не способен ингибировать многие ферменты класса D (например, ОХА-40 и ОХА-23, характерные для ацинетобактерий). Авибактам не индуцирует транскрипцию blaAmpC Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii или P. aeruginosa in vitro в концентрациях, используемых для лечения пациентов.

Цефтазидим+[авибактам] обладает активностью в отношении энтеробактерий (за исключением продуцирующих металло-бета-лактамазы) и P. aeruginosa. Стафилококки (как метициллинчувствительные, так и метициллинрезистентные штаммы), энтерококки, анаэробы, ацинетобактерии и стенотрофомонады резистентны к действию препарата цефтазидим+[авибактам].

Цефтазидим+[авибактам] показан для лечения следующих инфекций у взрослых пациентов, подростков и детей (от 3 мес и старше): осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом); осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит; госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ; инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии; для лечения взрослых пациентов с бактериемией, которая точно или предположительно связана с перечисленными выше показаниями [18].

Дорегистрационные рандомизированные исследования III фазы продемонстрировали, что по клинической эффективности цефтазидим+[авибактам] не уступает карбапенемам и характеризуется высокой безопасностью [19—21].

В 2016—2021 гг. активность препарата цефтазидим+[авибактам] в отношении внебольничных штаммов Enterobacterales in vitro составила 99,8%, в отношении нозокомиальных возбудителей, относящихся к этому порядку, — 87,2%. Показано, что 93,7% внебольничных и 62,2% нозокомиальных изолятов P. aeruginosa чувствительны к препарату цефтазидим+[авибактам]. Данный препарат продемонстрировал наибольшую среди бета-лактамов активность in vitro как в отношении энтеробактерий, так и в отношении псевдомонад [3].

У взрослых пациентов с клиренсом креатинина (КК) более 50 мл/мин цефтазидим+[авибактам] вводят в дозе 2,5 г (2 г цефтазидима + 500 мг авибактама) каждые 8 ч, при этом продолжительность инфузии каждой дозы должна составлять 2 ч. При КК 31—50 мл/мин дозу уменьшают до 1,25 г (1 г цефтазидима + 250 мг авибактама) каждые 8 ч. У пациентов с КК 16—30 мл/мин доза должна составлять 750 мг цефтазидима + 187,5 мг авибактама, вводят каждые 12 ч, а при КК 6—15 мл/мин препарат в той же дозе вводят каждые 24 ч, в случае терминальной хронической почечной недостаточности и у пациентов на гемодиализе — каждые 48 ч. Продолжительность инфузии любой разовой дозы препарата цефтазидим+[авибактам] (далее — цефтазидим-авибактам) остается неизменной и составляет 2 ч [18].

Результаты клинического применения препарата цефтазидим-авибактам для лечения инфекций, вызванных карбапенемнечувствительными возбудителями

Многочисленные сообщения о реальной клинической практике применения препарата цефтазидим-авибактам подтвердили его высокую эффективность при инфекциях, вызванных энтеробактериями и псевдомонадами, в том числе продуцирующими бета-лактамазы различных классов. Ниже и в таблице приведены основные результаты наиболее репрезентативных исследований.

Клинические данные об эффективности цефтазидима-авибактама при инфекциях, вызванных возбудителями с повышенной антибиотикорезистентностью

Примечание. ИМП — инфекции мочевыводящих путей; ИАИ — интраабдоминальные инфекции; ц-а — цефтазидим-авибактам; КП — карбапенем; АГ — аминогликозид; НДП — нижние дыхательные пути; АМП — антимикробные препараты.

Первая работа такого рода выполнена группой Y. Carmeli и соавт. У пациентов, инфицированных устойчивыми к цефтазидиму энтеробактериями и псевдомонадами, сравнивали эффективность препарата цефтазидим-авибактам и «наилучшей доступной терапии». В качестве последней назначали меропенем, имипенем, циластатин, дорипенем, колистин, тигециклин, а также их комбинации. С января 2013 г. по август 2014 г. в исследование включили 333 пациента. Клиническое излечение достигнуто у 91% больных обеих групп [22].

Проспективное многоцентровое обсервационное исследование D. van Duin и соавт., результаты которого впервые обнародованы на конгрессе ECCMID в Амстердаме 10 апреля 2016 г., имело целью сравнение эффективности колистина и препарата цефтазидим-авибактам для лечения инфекций, вызванных карбапенемрезистентными энтеробактериями. В рамках консорциума по резистентности клебсиелл и других энтеробактерий к карбапенемам (CRACKLE) с декабря 2011 г. по январь 2016 г. под наблюдением находились 137 пациентов, инфицированных устойчивыми к карбапенемам энтеробактериями — продуцентами карбапенемазы КРС. Нозологической формой инфекции в 22% случаев была пневмония, в 46% — бактериемия. В качестве стартовой терапии 38 больных получали цефтазидим-авибактам, а 99 — колистин. В группе препарата цефтазидим-авибактам 30-дневная летальность составила 9%, а в группе колистина — 32% (абсолютная разница 23%, 95% ДИ 9—35%, p=0,0012) [23].

R.K. Shields и соавт. в 2016 г. опубликовали результаты несравнительного когортного наблюдательного исследования. Цефтазидим-авибактам применили у 37 пациентов, причем у 26 из них в режиме монотерапии. Наиболее частыми показаниями к назначению препарата были нозокомиальная пневмония, в том числе на фоне ИВЛ, интраабдоминальная инфекция и пиелонефрит. У 84% включенных в исследование пациентов выделили K. pneumoniae, у 8% — E. coli, у 5% — Enterobacter cloacae, у 3% — Enterobacter aerogenes, причем все возбудители были нечувствительными к карбапенемам. Показатель 30-дневной выживаемости составил 76%, 90-дневной — 62%. На фоне лечения препаратом цефтазидим-авибактам клинического улучшения добились у 59% пациентов, а отсутствие микробиологической эффективности отметили лишь у 27% включенных в исследование [24].

Эта же группа авторов в 2017 г. сообщила о высокой клинической эффективности препарата цефтазидим-авибактам при бактериемии, вызванной карбапенемрезистентными штаммами K. pneumoniae, превосходящей эффективность других потенциально эффективных режимов терапии. В качестве препаратов сравнения чаще всего применяли комбинации карбапенемов с аминогликозидами и колистином. Клиническая эффективность препарата цефтазидим-авибактам составила 85%, а режимов сравнения — 37—48%. Отмечено, что 30-дневная выживаемость пациентов, которым назначали цефтазидим-авибактам, составила 92%, а при назначении других режимов терапии — 68—70%, 90-дневная выживаемость — 92% и 49—63% соответственно [25].

J.J. Castón и соавт. сопоставили клиническую эффективность препарата цефтазидим-авибактам и других активных препаратов для лечения бактериемии, вызванной продуцирующими сериновые карбапенемазы энтеробактериями, у гематологических больных [26]. В качестве «стандартной терапии» применяли карбапенемы, аминогликозиды, ингибиторзащищенные бета-лактамы, тигециклин, колистин, фосфомицин и их различные комбинации. Клиническое излечение на 14-й день достигнуто у 85,7% пациентов, которым назначали цефтазидим-авибактам, и лишь у 34,8% пациентов при назначении «стандартной терапии»; 30-дневная летальность составила 25% и 52,2% соответственно.

M. King и соавт. оценили эффективность препарата цефтазидим-авибактам при инфекциях, вызванных карбапенемрезистентными энтеробактериями, у 60 пациентов, причем у 55% препарат применяли в режиме монотерапии. Показанием к назначению препарата в 28% случаев явилась инфекция мочевыводящих путей, в 27% — пневмония, в 7% — интраабдоминальные инфекции. Госпитальная летальность составила 32%, микробиологическую эффективность отметили в 53% случаев, клиническую — в 65% [27].

Значительный интерес для российских клиницистов представляет сообщение A. Sousa и соавт. о результатах лечения препаратом цефтазидим-авибактам 57 пациентов, инфицированных энтеробактериями — продуцентами ОХА-48-карбапенемаз, поскольку именно этот механизм устойчивости к карбапенемам до настоящего времени наиболее характерен для выделенных в Российской Федерации штаммов Enterobacterales. У 28% пациентов очагом инфекции являлась брюшная полость, у 26% — легкие, у 25% — мочевыводящие пути. У 54% пациентов тяжесть инфекционного процесса соответствовала критериям сепсиса/септического шока, в 26 из 57 случаев инфекция сопровождалась бактериемией. Цефтазидим-авибактам в режиме монотерапии получали 46 (81%) больных. Излечение по клиническим и микробиологическим признакам достигнуто у 77% и 65% пациентов соответственно, 14-дневная летальность составила 14%, рецидив инфекции к 90-му дню отметили лишь у 10% пациентов [28].

В исследование M. Tumbarello и соавт. вошли 138 пациентов, инфицированных КРС-продуцирующей K. pneumoniae. Во всех случаях цефтазидим-авибактам применен в качестве препарата второй линии. Средняя продолжительность лечения антибиотиками первой линии составила 7 дней. У получавших цефтазидим-авибактам 30-дневная летальность составила 36,5%, а у пациентов, получавших другие антибиотики (карбапенемы, аминогликозиды, фосфомицин, колистин в различных сочетаниях), — 55,8% (p=0,005) [29]. Мультивариантный анализ показал, что назначение препарата цефтазидим-авибактам было единственным независимым предиктором выживания.

В 2021 г. группа M. Tumbarello опубликовала результаты еще более масштабного ретроспективного обсервационного мультицентрового исследования эффективности препарата цефтазидим-авибактам для лечения инфекций, вызванных K. pneumoniae, продуцирующей сериновую карбапенемазу КРС. Проанализировали результаты лечения в общей сложности 577 взрослых пациентов, причем у 391 из них отмечена бактериемия. Летальность от всех причин на 30-й день после манифестации инфекции составила 25%, что подтвердило высокую клиническую эффективность препарата. Примечательно, что не было разницы в летальности пациентов, получавших цефтазидим-авибактам в монотерапии и комбинациях (26,1% и 25,0%, p=0,79) [30].

Авторы из Греции сообщили о преимуществах назначения цефтазидима-авибактама при жизнеугрожающих инфекциях, вызванных карбапенемрезистентными возбудителями, пациентам, которым проводили ИВЛ. У получавших цефтазидим-авибактам отметили более быстрый регресс полиорганной дисфункции, оцененной по шкале SOFA, на 4-й и 10-й дни, бóльшую частоту клинического излечения (80,5% и 52,8%, p=0,001) и микробиологической эрадикации (94,3% и 67,7%, p=0,0221), в том числе при бактериемии (100% и 73,9%, p=0,014), а также меньшее число рецидивов инфекции. Показано, что 28-дневная выживаемость у получавших цефтазидим-авибактам составила 85,4%, у получавших другие потенциально активные антибиотики (аминогликозиды, колистин, тигециклин, триметоприм/сульфаметоксазол, фосфомицин) — 53,6% (p=0,03). Авторы делают вполне обоснованный вывод о том, что назначение препарата цефтазидим-авибактам при жизнеугрожающих инфекциях, вызванных карбапенемрезистентными возбудителями у пациентов на ИВЛ, является независимым предиктором выживания (OR 5,575; 95% ДИ 1,469—21,169, p=0,012) и излечения (OR 5,125; 95% ДИ 1,680—15,619, p=0,004) [31].

Авибактам не обладает ингибирующей активностью в отношении карбапенемаз молекулярного класса B, в то время как азтреонам устойчив к их действию, поэтому при инфекциях, вызванных продуцентами металлобеталактамаз (NDM, VIM), предложено комбинировать цефтазидим-авибактам с азтреонамом. Роль авибактама в данной комбинации — защита бета-лактамов от копродукции возбудителями бета-лактамаз расширенного спектра и сериновых карбапенемаз. Эффективность такого подхода продемонстрирована в проспективном обсервационном исследовании, выполненном в трех центрах Италии и Греции. Сравнили результаты лечения 102 пациентов с бактериемией, вызванной энтеробактериями, продуцирующими металло-бета-лактамазы, сочетанием цефтазидима-авибактама с азтреонамом (n=52) и другими антибиотиками (n=50). К числу препаратов сравнения относились колистин, фосфомицин, тигециклин, меропенем, пиперациллин-тазобактам, ко-тримоксазол и аминогликозиды. У получавших комбинацию цефтазидима-авибактама с азтреонамом отметили более низкую летальность на 30-й день (19,2% и 44%) (HR 0,37; 95% ДИ 0,13—0,74, p=0,01), меньшую частоту клинических неудач на 14-й день (HR 0,3; 95% ДИ 0,14—0,65, p=0,02), а также сокращение продолжительности стационарного лечения (sHR 0,49; 95% ДИ 0,30—0,82, p=0,007) [32].

V. Nagvecar и соавт. выделили 119 культур карбапенемрезистентных энтеробактерий от 121 пациента. Из выделенных изолятов 33,61% продуцировали ОХА-48, 37,81% — OXA-48+NDM, а 28,57% — только NDM. Цефтазидим-авибактам назначили 57 пациентам, 53 из них — в составе комбинированной терапии (40 пациентов получили комбинацию цефтазидима-авибактама с азтреонамом). Обращает на себя внимание тот факт, что у инфицированных продуцентами ОХА-48 монотерапия цефтазидимом-авибактамом оказалась эффективной в 100% случаев, в то время как назначение комбинации цефтазидима-авибактама с полимиксином привело к положительному клиническому эффекту у 75% пациентов, а цефтазидима-авибактама с тигециклином — у 71%. Частота клинического излечения инфицированных NDM (изолированно или в комбинации с ОХА-48) составила 77,5% [33].

Доступны сообщения о высокой активности цефтазидима-авибактама в отношении устойчивых к карбапенемам псевдомонад. R. Recio и соавт. сообщили об опыте лечения цефтазидимом-авибактамом 64 пациентов с бактериемией, вызванной P. aeruginosa. К категории экстремально резистентных относились 24 изолята. К клональному типу ST175 принадлежали 10 возбудителей и продуцировали металло-бета-лактамазу VIM-2, 11 являлись представителями клона ST235 и продуцировали сериновую карбапенемазу молекулярного класса A GES-5, у трех штаммов выработка карбапенемаз не обнаружена. Показано, что 30-дневная летальность составила 42%. Авторы отмечают 100% активность цефтазидима-авибактама в отношении штаммов, продуцирующих карбапенемазу GES-5 [34].

L. Corbella и соавт. в 2022 г. сообщили о результатах лечения 61 пациента, инфицированного MDR/XDR P. aeruginosa. Резистентность возбудителей к цефтолозану-тазобактаму составила 76,6%, к цефтазидиму-авибактаму — 10,6%. В группе пациентов, которым цефтазидим-авибактам назначали в монотерапии, клинического излечения удалось достичь в 62,5% случаев, при этом летальных исходов к 30-му дню не было. При назначении цефтазидима-авибактама в комбинации с другими антибиотиками клинического излечения добились у 42,9—50% пациентов, а 30-дневная выживаемость составила 76,2—93,8% [35]. Опубликованы данные о значительном повышении антипсевдомонадной активности при комбинации цефтазидима-авибактама с фосфомицином [36].

Стабильно высокая клиническая эффективность и безопасность цефтазидима-авибактама подтверждены в ходе многоцентрового международного наблюдательного исследования EZTEAM Study, в которое включили в общей сложности 516 пациентов. Доля карбапенемрезистентных возбудителей составила 68,5%, наиболее распространенным была K. pneumoniae (59,3%), причем 14,2% штаммов продуцировали металло-бета-лактамазы. Успеха лечения достигли у 77,3% пациентов, госпитальная летальность составила 23,1%. Прекращение лечения в связи с нежелательными явлениями потребовалось лишь у 3 пациентов [37].

Авторы систематического обзора и метаанализа эффективности и безопасности цефтазидима-авибактама при инфекциях кровотока, вызванных карбапенемрезистентными энтеробактериями, сообщают о значительно меньшей 30-дневной летальности (p<0,0001), большей частоте клинического излечения (p<0,00001) и меньшей частоте нефротоксичности (p=0,02) у пациентов, которым назначали этот препарат [38].

Пути повышения эффективности применения цефтазидима-авибактама

На сегодняшний день цефтазидим-авибактам занимает ключевые позиции в российских и зарубежных рекомендациях по лечению инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями с повышенной резистентностью к антибиотикам [39—42].

Принимая во внимание тот факт, что цефтазидим-авибактам является в настоящее антимикробным препаратом, в наибольшей степени сохраняющим активность в отношении полирезистнетных штаммов энтеробактерий и псевдомонад, ряд авторов сформулировал принципы повышения эффективности применения этого антибиотика.

Известно, что авибактам не оказывает ингибирующего воздействия на металло-бета-лактамазы и ряд сериновых карбапенемаз класса D (ОХА-23, ОХА-24/40), характерных для ацинетобактерий. Таким образом, раннее выявление полирезистентных микроорганизмов и распознавание механизма резистентности возбудителей играет принципиальную роль для получения эффекта от назначения препарата [43]. В настоящее время в Российской Федерации доступны диски с меропенемом и различными ингибиторами бета-лактамаз, метод инактивации карбапенемов CIM (Carbapenem Inactivation Method) и его модификация EDTA Modified CIM (eCIM), методы полимеразной цепной реакции в режиме реального времени («АмплиСенс»), используемые при наличии лаборатории, оснащенной для выполнения полимеразной цепной реакции (ПЦР), а также закрытые ПЦР системы (GeneXpert Carba-R), иммунохроматографические тесты CARBA-5 [10, 44].

Новые молекулярные диагностические методы дают возможность получить результат в интервале 1—4 ч, что позволяет клиницистам на ранних этапах сделать антимикробную терапию целенаправленной. Такой подход способен привести к снижению летальности, продолжительности и стоимости стационарного лечения [45—48].

При обнаружении генов металло-бета-лактамаз оптимальным выбором будет назначение комбинации цефтазидима-авибактама с азтреонамом [39], а в случае детекции ОХА-23, ОХА-24/40 либо ОХА-51-like ферментов — комбинации двух-трех антибиотиков, активных в отношении полирезистентных штаммов A. baumannii. При выборе конкретных препаратов следует учитывать данные локального микробиологического мониторинга, ими могут быть сульбактам-содержащие антибиотики, полимиксины, тигециклин, триметоприм/сульфаметоксазол, гентамицин или тобрамицин. В случае выделения карбапенемрезистентных штаммов P. aeruginosa или обнаружения продукции металло-бета-лактамаз в схему антимикробной терапии могут быть включены полимиксины, амикацин или фосфомицин [10].

Чрезвычайно актуален вопрос о своевременном назначении адекватной антимикробной терапии. Установлено, что запоздалое применение даже столь эффективных антимикробных препаратов, как новые защищенные цефалоспорины, не способно кардинальным образом улучшить результат лечения и в конечном счете будет способствовать увеличению расходов и росту антибиотикорезистентности.

Мультивариантный анализ, включивший 789 пациентов с бактериемией, вызванной энтеробактериями или P. aeruginosa, выявил, что выживаемость пациентов, которым назначали адекватное антимикробное лечение раньше, была выше, чем в группе пациентов, получивших эффективные антибиотики сравнительно позже (HR 1,83; ДИ 1,05—3,20) [49]. Отсроченное назначение адекватной антибиотикотерапии чаще наблюдают у инфицированных грамотрицательными возбудителями. Как следствие, отмечают увеличение продолжительности лечения (+4,5 дней) и более позднее наступление выздоровления (+4,9 дней). Ретроспективный анализ выявил, что отсроченная адекватная антимикробная терапия у инфицированных грамотрицательными возбудителями является независимым фактором риска неблагоприятного результата лечения. В группе пациентов, которым назначали эффективные антибиотики отсроченно, отметили увеличение продолжительности пребывания в стационаре приблизительно на 70%, увеличение материальных затрат на 65% и на 20% больший риск летального исхода или перевода в хоспис [50]. Напротив, ранняя и адекватная антибиотикотерапия способна снизить летальность при сепсисе [42, 51, 52].

Своевременное назначение цефтазидима-авибактама — ключ к повышению эффективности антибактериальной терапии

Особого внимания заслуживают публикации, демонстрирующие важность раннего назначения цефтазидима-авибактама при тяжелых инфекциях.

E. Temkin и соавт. в январе 2017 г. опубликовали работу под названием «Цефтазидим-авибактам как препарат спасения при инфекциях, вызванных карбапенемрезистентными микроорганизмами» [53]. Среди выделенных возбудителей были 34 штамма K. pneumoniae (из них 22 продуцировали КРС, 12 — ОХА-48), 1 штамм K. oxytoca (KPC), 1 штамм E. coli (OXA-48) и 2 штамма P. aeruginosa. Наиболее частым показанием к назначению цефтазидима-авибактама были осложненные интраабдоминальные инфекции (15 пациентов), далее в порядке убывания следовали пневмония и первичная бактериемия (по 7 пациентов), осложненные инфекции кожи и мягких тканей (4 пациента), осложненные инфекции мочевыводящих путей (3 пациента) и другие инфекции (2 пациента). Чувствительность выделенных возбудителей к карбапенемам не превышала 3%, к колистину составила 41,2%. Клиническое излечение достигнуто у 26 (68,4%) из 68 пациентов, улучшение — у 6 (15,8%), микробиологическая эрадикация — у 24 (63,2%). Примечательно, что у выживших пациентов цефтазидим-авибактам назначен в среднем на 10-й день от манифестации инфекции, а у умерших — на 5 дней позже. Различие не достигло статистической значимости (p=0,38), что может быть связано, во-первых, с малым числом наблюдений, а во-вторых, с относительно поздним началом применения препарата даже у выживших. Тем не менее авторы отмечают, что задержка с назначением цефтазидима-авибактама приводила к ухудшению клинического и микробиологического результата лечения, и делают вывод о том, что ожидание эффекта от стандартной и потенциально более токсичной терапии с задержкой перехода на цефтазидим-авибактам может снизить вероятность излечения пациента.

К похожим результатам пришли российские авторы, по наблюдениям которых цефтазидим-авибактам у выживших назначен на 9,2±3,2 день, а в группе умерших — на 14,6±5,2 день, причем различие было статистически значимым (p=0,012) [10].

C. De la Calle и соавт. также сообщили о положительном опыте раннего применения цефтазидима-авибактама. В группу наблюдения вошли 23 пациента, у которых развились 24 эпизода инфекции. Интраабдоминальные инфекции имели место у 29% пациентов, инфекции мочевыводящих путей — у 25%, пневмония — у 21%, инфекции другой локализации диагностировали у 25% пациентов. Возбудителем в 23 случаях была K. pneumoniae, в 1 случае — E. coli. У всех выделенных микроорганизмов отмечена выработка карбапенемазы ОХА-48 с копродукцией БЛРС. Цефтазидим-авибактам назначили в первые 48 ч от момента манифестации инфекции; 30-дневная летальность составила 8,3%, 90-дневная — 20,8%. Клиническое излечение на 30-й день отметили у 62,5% пациентов [54].

Анализ мировой практики применения цефтазидима-авибактама, опубликованный S.C. Jorgensen и соавт. в 2019 г., выявил отчетливое преимущество раннего назначения препарата. Оценили эффективность цефтазидима-авибактама у 203 пациентов, инфицированных полирезистентными грамотрицательными возбудителями. Локусами инфекции у 37,4% пациентов были дыхательные пути, у 19,7% — мочевыводящие пути, у 18,7% — брюшная полость. Инфекции других локализаций отмечены у 24,2% пациентов. У 117 из 203 пациентов возбудителями инфекции явились карбапенемрезистентные энтеробактерии (K. pneumoniae — у 63,2%, E. coli — у 14,5%), 63 пациента инфицированы P. aeruginosa. Цефтазидим-авибактам назначен в первые 48 ч после манифестации инфекции 59 из 203 пациентов. Клиническое улучшение достигнуто у 48 из них, неудача лечения отмечена у 11. По данным унивариантного анализа, применение цефтазидима-авибактама в течение первых 2 сут от момента манифестации инфекции снижает риск неблагоприятного результата лечения (OR 0,458; 95% ДИ 0,218—0,962, p=0,036). Многофакторный регрессионный анализ подтвердил протективный эффект раннего назначения цефтазидима-авибактама (OR 0,49; 95% ДИ 0,180—0,930). Более позднее назначение цефтазидима-авибактама не способствовало улучшению результатов лечения [19].

В мультицентровое ретроспективное когортное обсервационное исследование J.J. Castón и соавт. включили 339 пациентов с инфекциями, вызванными карбапенемрезистентными энтеробактериями. Инфекции кровотока имели место у 38,1% пациентов, инфекции мочевыводящих путей — у 35,1%, интраабдоминальные инфекции — у 14,3%, пневмония — у 12,2%. Наиболее частым возбудителем была K. pneumoniae (89,9%), реже выделяли Enterobacter spp. (4,8%) и E. coli (3,2%). Резистентность к карбапенемам обусловлена продукцией карбапенемазы ОХА-48 в 109 случаях, КРС — в 62 случаях, в 1 случае — копродукцией ОХА-48 и КРС, в 2 случаях — синтезом других карбапенемаз. Цефтазидим-авибактам получали 189 (55,8%) пациентов, 150 (44,2%) — другую наилучшую доступную терапию (карбапенемы (меропенем, имипенем/циластатин, эртапенем), аминогликозиды (гентамицин, амикацин), тигециклин, фосфомицин, колистин, ципрофлоксацин, а также различные комбинации этих препаратов). Антибиотики назначали в среднем через 2 дня от момента манифестации инфекции. Летальность пациентов с риском неблагоприятного исхода по шкале INCREMENT-CPE более 7 баллов, которым назначали цефтазидим-авибактам, была значительно ниже, чем у получавших другие антибиотики (16 (21,9%) из 73 и 23 (46,9%) из 49; p=0,004). Мультивариантный анализ выявил, что назначение цефтазидима-авибактама в течение первых 2 сут было независимо связано с выживанием (OR 0,41; 95% ДИ 0,20—0,80; p=0,01), положительным клиническим ответом на 21-й день (OR 2,43; 95% ДИ 1,16—5,12, p=0,02) и микробиологической эрадикацией (OR 0,40; 95% ДИ 0,18—0,85; p=0,02) [55].

K.A. McCrink и соавт. в публикации, увидевшей свет в июне 2023 г., сообщили, что после внедрения обязательного тестирования энтеробактерий и псевдомонад на чувствительность к новым защищенным цефалоспоринам среднее время до назначения адекватной антибиотикотерапии сократилось со 103 (IQR 76—156) ч до 75 (IQR 56—100) ч (p<0,001) [56].

Большой интерес вызывает недавнее исследование M.J. Satlin и соавт., в ходе которого авторы сравнили результаты лечения бактериемии, вызванной карбапенемрезистентными бактериями, цефтазидимом-авибактамом и другими препаратами (такими как карбатенемы, бета-лактамы, полимиксины, фторхинолоны). В 2016—2018 гг. авторы наблюдали 137 пациентов, госпитализированных в 8 медицинских центров штатов Нью-Йорк и Нью-Джерси (США). У 89 (65%) из них бактериемия была вызвана КРС-продуцирующими микроорганизмами; 30-дневная летальность у получавших монотерапию цефтазидимом-авибактамом составила 10%, а у пациентов, которым также в режиме монотерапии был назначен полимиксин, — 31% (p=0,08). Обоснована важность молекулярно-генетического тестирования гемокультур для выявления генов карбапенемрезистентности и раннего назначения адекватной антимикробной терапии. ПЦР для расшифровки механизма резистентности выполнена 51 пациенту. У пациентов этой группы среднее время до начала адекватной антимикробной терапии составило 24 ч. Остальные 86 пациентов, гемокультуру которых не исследовали методом ПЦР, получили адекватные антибиотики в среднем через 50 ч после взятия крови на анализ (p=0,009). В первой группе 14-дневная летальность составила 16%, во второй — 37% (p=0,007), 30-дневная летальность — 24% и 47% соответственно (p=0,007). Авторы подчеркивают, что тестирование методом ПЦР для выявления карбапенемаз, способствовавшее раннему назначению адекватной антимикробной терапии, приводило к снижению 30-дневной летальности (OR 0,37; 95% ДИ 0,16—0,84) [48].

Значимость раннего применения цефтазидима-авибактама при бактериемии, вызванной KPC-продуцирующей K. pneumoniae, убедительно продемонстрирована в ходе одноцентрового ретроспективного исследования S. Corcione и соавт., результаты которого опубликованы в декабре 2022 г. Авторы проанализировали результаты лечения 435 пациентов с нозокомиальной бактериемией, вызванной KPC-продуцирующей K. pneumoniae, в одном из медицинских центров Турина (Италия) с января 2010 г. по декабрь 2019 г. Эмпирическую антимикробную терапию получили 323 пациента (127 — монотерапию, 196 — комбинированное лечение), у 171 из них назначенная схема оказалась адекватной. Эмпирическая антимикробная терапия оказалась адекватной у 37,93% пациентов, эмпирическая монотерапия — у 8,28%. Оставшимся 112 пациентам антибиотики назначили целенаправленно, то есть после получения результатов микробиологического исследования гемокультуры с антибиотикограммой. Летальность пациентов, получивших адекватную эмпирическую монотерапию и комбинированную терапию, на 7-й, 14-й и 21-й день лечения не различалась. Напротив, выживаемость пациентов, которым назначено целенаправленное лечение по результатам микробиологического исследования, была существенно ниже (p=0,0399). Унивариантный анализ показал, что отсроченное назначение антибиотиков по сравнению с эмпирической монотерапией и комбинированной терапией повышало риск летального исхода [HR 1,67 (IC 1,12—2,51), p=0,013]. Примечательно, что эмпирическое назначение цефтазидима-авибактама было значимым протективным фактором [HR 0,4 (IC0,22—0,74), p=0,004]. Мультивариантный анализ подтвердил, что раннее эмпирическое применение цефтазидима-авибактама является независимым фактором, снижающим летальность для монотерапии [aHR 0,37 (IC 0,2—0,68), p=0,002] и для комбинированного лечения [aHR 0,36 (IC 0,15—0,76), p=0,007] [57].

Н.Е. Баранцевич и Е.П. Баранцевич включили в проспективно-ретроспективное открытое когортное исследование 81 онкогематологического пациента с сепсисом, обусловленным K. pneumoniae. У 53 (65,4%) пациентов возбудитель был резистентен к карбапенемам. Авторы сообщают о значимом снижении летальности в группе пациентов, которым назначали комбинацию цефтазидима-авибактама с азтреонамом по сравнению с контрольной группой, где применяли альтернативные антибиотики (34,6% и 63,0%, p=0,039). В качестве альтернативных режимов назначали полимиксин В+тигециклин±фосфомицин, имипенем+амикацин±полимиксин В. Примечательно, что положительное влияние терапии цефтазидимом-авибактамом в сочетании с азтреонамом на результаты лечения отметили лишь при условии своевременного применения этой комбинации. В случае назначения комбинированной терапии цефтазидимом-авибактамом и азтреонамом через 7 сут и более от манифестации инфекции показатели летальности достоверно не отличались от таковых в группе пациентов, получавших альтернативные режимы (p>0,05) [58].

Заключение

Цефтазидим+[авибактам] на сегодняшний день является наиболее эффективным препаратом для лечения инфекций, вызванных карбапенемрезистентными энтеробактериями и псевдомонадами. Многочисленные исследования, основанные на результатах реальной клинической практики, продемонстрировали превосходство этого защищенного антипсевдомонадного цефалоспорина III поколения над традиционными схемами, включающими полимиксины, тигециклин, аминогликозиды и другие препараты в различных комбинациях. Весьма важно, что результаты применения препарата цефтазидим+[авибактам] при инфекциях, вызванных продуцирующими сериновые карбапенемазы энтеробактериями, в монотерапии и в комбинациях сопоставимы. Убедительно продемонстрированы преимущества раннего, желательно в течение 48 ч от момента манифестации инфекции, назначения препарата цефтазидим+[авибактам].

Критически важно добиться максимальной реализации потенциала этого антибиотика, поэтому представляется целесообразным следующее:

— внедрение современных методов микробиологической диагностики, ускоряющих идентификацию возбудителей;

— обязательное определение чувствительности выделенных энтеробактерий и псевдомонад к новым защищенным цефалоспоринам, в первую очередь к препарату цефтазидим+[авибактам];

— расшифровка ферментативных механизмов устойчивости возбудителей с помощью молекулярно-генетических или иммунохроматографических методов;

— включение препарата цефтазидим+[авибактам] в схемы эмпирической антимикробной терапии у пациентов с факторами риска карбапенемрезистентности возбудителей;

— в случае вероятности этиологической роли энтеробактерий — продуцентов металло-бета-лактамаз на этапе эмпирической терапии цефтазидим+[авибактам] целесообразно комбинировать с азтреонамом, при высокой распространенности карбапенемрезистентных ацинетобактерий — с полимиксином и/или тигециклином;

— в случае исключения продукции металло-бета-лактамаз выделенным штаммом Enterobacterales или подтверждения чувствительности бактериологическим методом может быть проведена деэскалация до монотерапии препаратом цефтазидим+[авибактам].