Введение

Научный интерес к поиску и разработке новых методов и подходов к терапии недостаточности функции печени на протяжении последних десятилетий сохраняется на довольно высоком уровне, о чем свидетельствует обзор современной медицинской литературы, посвященной лечению печеночной недостаточности. Сегодня основным и наиболее эффективным методом лечения печеночной недостаточности является пересадка органа. Несмотря на хорошую выживаемость после трансплантации печени (данные показатели значительно различаются между странами), доступность и возможность своевременного применения этого метода лечения в целом в мире ограниченны и не закрывают в необходимом объеме имеющиеся потребности. По данным, приведенным в одном из систематических обзоров, только 4,5% пациентам с острой печеночной недостаточностью на фоне хронической печеночной недостаточности выполнили пересадку печени, а смертность в листе ожидания в этой популяции составила 50% [1]. По другим данным, смертность при увеличении длительности периода до момента трансплантации печени или при отсутствии возможности ее выполнения при острой и острой на фоне хронической печеночной недостаточности составляет 70—80% [2—6]. Таким образом, непосредственную угрозу для жизни пациента представляет тяжелое нарушение функции печени, вне зависимости от того, является ли оно результатом впервые возникшей острой печеночной недостаточности или результатом развития острой на фоне хронической печеночной недостаточности либо вторичного повреждения печени. Именно с развитием тяжелой недостаточности функции печени зачастую для спасения жизни пациента появляется неотложная необходимость в применении гарантированно эффективных методов ее лечения, которые позволят долгосрочно поддерживать или замещать функцию органа до момента трансплантации печени, а в лучшем варианте способствовать ее восстановлению. В настоящее время такого метода лечения или подхода к терапии не существует. Однако по аналогии с концепцией заместительной почечной терапии и экстракорпоральной мембранной оксигенации в таких ситуациях перспективным представляется использование методов экстракорпоральной детоксикации (ЭКД). Учитывая возможности разных устройств для ЭКД, а также физико-химические свойства токсинов, в норме удаляемых печенью, можно предполагать, что некоторые из экстракорпоральных методик в теории должны эффективно замещать ее детоксикационную функцию. По данным литературы, успешность применения различных методов ЭКД в лечении печеночной недостаточности спорна и убедительно не доказана. Однако положительные результаты немалого количества проведенных исследований подтверждают необходимость и целесообразность дальнейшего изучения применения методов ЭКД и их роли в терапии печеночной недостаточности. Тем более что создаются принципиально новые устройства и устройства с усовершенствованными свойствами, и некоторые из них могут найти широкое применение. Так, в последнее время в научных работах стала регулярно появляться информация о возможностях применения устройства для селективной гемосорбции CytoSorb (CytoSorbents Corporation, США) в комплексном лечении пациентов в тяжелом состоянии с проявлениями септического процесса с целью снижения концентрации медиаторов воспаления (цитокинов) в крови, а также уровня билирубина. Данное свойство системы на основе полимеров для адсорбции цитокинов CytoSorb можно использовать при лечении печеночной недостаточности.

Патогенез печеночной недостаточности, роль факторов эндогенной интоксикации

Развитие клинической картины острой печеночной недостаточности обусловлено критическим снижением количества нормально функционирующих гепатоцитов до уровня, функциональные возможности которого не могут обеспечить потребности организма вследствие воздействия этиологических факторов.

В патофизиологии острой печеночной недостаточности условно можно выделить две составляющие: патофизиологию первичного повреждения печени этиологическим агентом и патофизиологию вторичного развития полиорганной недостаточности (ПОН), которая является результатом первичного выраженного провоспалительного ответа. Первичный провоспалительный ответ, в свою очередь, запускает развитие системного воспалительного ответа с последующей активацией противовоспалительных механизмов, приводящих в конечном счете к иммунным нарушениям и сепсису [7, 8].

Острая на фоне хронической печеночная недостаточность развивается в результате декомпенсации цирроза или другого хронического заболевания печени. Ее патофизиология также тесно связана с выраженным системным воспалением, которое поддерживается циркулирующими в крови патоген-ассоциированными молекулярными паттернами и молекулярными паттернами, ассоциированными с повреждением (pathogen- and damage-associated molecular patterns — PAMPs and DAMPs). В итоге системное воспаление приводит к развитию ПОН вследствие гипоперфузии и иммуноопосредованного повреждения тканей, а также митохондриальной дисфункции [1, 8].

В результате формирования печеночной недостаточности происходит накопление в организме гидрофобных и гидрофильных токсических веществ, которые в том числе обусловливают развитие эндогенной интоксикации. К гидрофобным токсическим веществам относят несвязанный билирубин, желчные и жирные кислоты, оксид азота, бензодиазепины, триптофан и др. Особенностью этих веществ является то, что в системном кровотоке они циркулируют преимущественно в связанном с альбумином состоянии. При прохождении крови через печень связанные с альбумином токсические вещества подвергаются биотрансформации и превращаются в водорастворимые вещества, обладающие меньшей токсичностью, после чего выводятся с желчью или поступают в кровь, откуда удаляются почками.

При недостаточности функции печени также снижается синтез альбумина, который сам по себе обладает детоксикационными свойствами [9]. Во-первых, альбумин, присоединяет к себе токсический агент, снижая чрезмерную токсическую активность последнего, и ограничивает его поступление в ткани и накопление в них. Во-вторых, альбумин транспортирует на своей поверхности токсическое вещество в печень, где происходит его обезвреживание [10, 11].

Так, при печеночной недостаточности отмечается повышение уровня сывороточного билирубина за счет неконъюгированной формы. Эта гидрофобная форма билирубина является токсичной. В плазме неконъюгированный билирубин в основном связывается с альбумином. Связывание альбумина предотвращает выход билирубина из сосудистого пространства и обеспечивает транспорт билирубина в гепатоциты. Для выведения неконъюгированного билирубина из организма требуется его преобразование из гидрофобной в гидрофильную форму. Этот процесс преобразования осуществляется в гепатоцитах путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием конъюгированного билирубина, который через желчевыводящие протоки выводится в кишечник [12, 13].

К гидрофильным токсическим веществам относят аммиак и мочевину. Обезвреживание аммиака осуществляется в печени за счет биосинтеза из него мочевины. Нарушение этой функции ведет к накоплению аммиака в крови. Аммиак свободно проникает через гематоэнцефалический барьер в головной мозг. По современным представлениям, гипераммониемия является одной из основных причин развития печеночной энцефалопатии наряду с системным воспалением и дисбиозом кишечной микрофлоры в условиях провоцирующих факторов [14, 15]. В свою очередь, развитие печеночной энцефалопатии ухудшает прогноз и ассоциируется с повышением смертности [16—19].

Таким образом, развитие печеночной недостаточности способствует накоплению веществ эндогенной и экзогенной интоксикации, что в совокупности с системным воспалением усугубляет повреждение печени и других органов. Выраженная печеночная недостаточность является независимым фактором риска развития системных нарушений, которые приводят к возникновению состояний, угрожающих жизни пациента. Все это обусловливает потребность в применении методов интенсивной терапии, способных замещать и/или поддерживать функционирование печени, в комплексном лечении пациентов с печеночной недостаточностью с целью продления и сохранения жизни пациента до момента трансплантации органа или регенерации собственных клеток. Учитывая патогенез развития жизнеугрожающих состояний при печеночной недостаточности, можно предположить, что применение различных методов ЭКД, в том числе селективной гемосорбции с использованием устройства CytoSorb, в комплексной интенсивной терапии может оказаться эффективным в достижении этих целей.

Эффективность применения селективной гемосорбции с использованием устройства CytoSorb при печеночной недостаточности

Эфферентная терапия получила широкое распространение при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью в качестве эффективного способа снижения выраженности эндогенной интоксикации. В современной литературе описаны результаты применения различных методов ЭКД в составе интенсивной терапии больных данной категории. Среди наиболее распространенных методов ЭКД можно выделить плазмообмен [1, 20], гемодиафильтрацию [2], альбуминовый диализ (single-pass albumin dialysis — SPAD) [21, 22], а также комбинированные методы, такие как MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) [23, 24] и Prometheus [25], подразумевающие сочетание различных технологий детоксикации (адсорбции и диализа). При этом основным принципом, определяющим детоксикационную эффективность применения ЭКД при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, является возможность элиминации широкого спектра факторов эндогенной интоксикации, включающего как гидрофобные, так и водорастворимые вещества с различной молекулярной массой. Указанное обстоятельство предопределило необходимость сочетания различных методов ЭКД или применения их комбинированных вариантов. При этом последние представляются наиболее эффективными за счет достижения более значительного детоксикационного потенциала. Однако их широкому распространению в клинической практике препятствуют относительная сложность эксплуатации данных систем и высокая стоимость, что побуждает исследователей и практикующих врачей во всем мире к поиску альтернативных вариантов.

В последние годы все больше зарубежных авторов описывают результаты применения гемосорбции с использованием устройства CytoSorb (CytoSorbents Corporation, США) при лечении пациентов с тяжелыми формами печеночной недостаточности. CytoSorb представляет собой колонку, содержащую полимерный сорбент в виде гранул стиролдивинилбензола и пирролидона, обеспечивающий адсорбцию низкомолекулярных и среднемолекулярных субстанций с молекулярной массой до 55 кДа за счет гидрофобных взаимодействий. Большая часть публикаций, описывающих эффективность применения CytoSorb в клинической практике, посвящены его использованию при лечении пациентов с сепсисом и септическим шоком [26, 27]. Данное обстоятельство обусловлено возможностью удаления из системного кровотока широкого спектра медиаторов системного воспаления, к которым относятся большинство цитокинов, а также субстанции патоген-ассоциированного и повреждение-ассоциированного молекулярных паттернов. При этом ряд лабораторных и клинических исследований продемонстрировали эффективность применения CytoSorb с целью элиминации из внутренней среды организма факторов эндогенной интоксикации, накопление которых характерно для тяжелой печеночной недостаточности. К подобным факторам помимо медиаторов воспаления относят билирубин, желчные кислоты и аммиак.

C. Gemelli и соавт. описали экспериментальное исследование in vitro, целью которого являлась оценка необратимости адсорбции билирубина при перфузии билирубин-альбуминового раствора через устройство CytoSorb. При проведении четырех экспериментов показана способность сорбента эффективно разрывать связь между альбумином и билирубином, удаляя последний из раствора. При этом отмечено существенное (на 90%) снижение уровня билирубина в растворе при перфузии в течение 24 ч, отсутствие обратного поступления билирубина в раствор, а также минимальные потери альбумина [28]. Результаты исследования in vitro, направленного на изучение эффективности применения разных методов экстракорпоральной детоксикации с целью удаления из человеческой плазмы желчных кислот (ЖК), представили J. Hartmann и S. Harm. При проведении сравнительного анализа динамики концентраций ЖК в плазме на фоне использования CytoSorb или высокопоточного диализа выявлены существенные различия. Применение диализа сопровождалось значимым снижением уровня только гидрофильных (гликохолевой и таурохолевой) ЖК, тогда как адсорбция обеспечивала эффективное удаление всех видов ЖК. Авторы констатировали преимущество использования CytoSorb, заключающееся в возможности элиминации гидрофобных ЖК [29]. A. Dominik и J. Stange описали лабораторное исследование с использованием двухкомпартментной модели, имитирующей эндогенную интоксикацию при печеночной недостаточности. Первый компартмент включал 1 л плазмы человека, насыщенной водорастворимыми токсинами (аммиак, мочевина, креатинин) и гидрофобными токсинами (билирубин, бромсульфталеин, желчная кислота, хенодеоксихолевая кислота) с добавлением интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α). Динамические процессы перераспределения токсических веществ из внесосудистого пространства моделировали путем непрерывной инфузии их растворов из второго компартмента. Применение данной модели позволило авторам сравнить детоксикационную эффективность системы MARS и устройства CytoSorb. Показано, что использование CytoSorb сопровождается достоверно более существенным снижением уровней билирубина и аммиака. Показатели элиминации других водорастворимых токсинов, а также желчных кислот не имели значимых различий. При этом применение CytoSorb позволило практически полностью удалить из плазмы ИЛ-6 и ФНО-α, тогда как использование MARS не сопровождалось снижением концентрации данных цитокинов. Авторы отметили, что 50% гидрофобных веществ и цитокинов адсорбированы устройством CytoSorb в течение первого часа перфузии [30].

Представленные данные, свидетельствующие об эффективной адсорбции билирубина и ЖК при применении CytoSorb, были в целом подтверждены результатами исследований, проведенных в клинических условиях. Существенным аспектом, увеличивающим детоксикационную эффективность использования устройства CytoSorb при лечении печеночной недостаточности, представляется его способность адсорбировать аммиак [31] и широкий спектр медиаторов системного воспаления [27], так как данные факторы играют существенную роль в прогрессировании дисфункции печени и ее осложнений. A. Faltlhauser и F. Kullmann описали случай лечения пациента с печеночной недостаточностью с применением серии гемосорбций на колонке CytoSorb. Авторами отмечено существенное снижение показателей концентрации билирубина, аммиака и ИЛ-6 в крови, что привело к купированию печеночной энцефалопатии [32]. Указанные детоксикационные эффекты использования CytoSorb, проявляющиеся значимым снижением уровня «печеночных» факторов эндогенной интоксикации в крови, продемонстрированы и при проведении ряда других исследований [33, 34]. Кроме того, отмечено уменьшение выраженности симптомов печеночной недостаточности, таких как тошнота, нарушения сна, кожный зуд, в результате применения CytoSorb [35].

Полученные данные об эффективности применения CytoSorb для снижения выраженности эндогенной интоксикации при печеночной недостаточности позволили начать проведение клинических исследований, направленных на выявление степени воздействия этой терапии на исходы лечения пациентов данной категории, а также сравнение детоксикационного потенциала гемосорбции с другими экстракорпоральными методами замещения функции печени. Ретроспективный сравнительный анализ результатов применения MARS (n=15) и CytoSorb (n=15) при лечении 30 пациентов с печеночной недостаточностью продемонстрировал преимущества CytoSorb, заключающиеся в более выраженном снижении уровней билирубина, аммиака, лактата, трансаминаз и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, что, по мнению авторов, свидетельствует о более высоком уровне биохимического контроля при использовании CytoSorb. Исследователями отмечено статистически значимое снижение выраженности печеночной недостаточности, оцененной по шкале MELD (Model for End-Stage Liver Disease Score), в группе применения CytoSorb. Статистически значимых изменений данного показателя среди пациентов, в лечении которых использовали технологию MARS, не было. При этом авторы указывают на отсутствие статистически значимых различий между клиническими исходами в группах: показатели 28-дневной выживаемости составили 53,3% в группе CytoSorb и 46,7% в группе применения MARS (p=0,72) [36].

I. Riva и соавт. представили результаты ретроспективного сравнительного анализа лечения 39 пациентов с печеночной недостаточностью, в состав интенсивной терапии которой включали различные методы ЭКД. При этом 17 больным выполнена гемосорбция с применением колонки CytoSorb (28 операций), 19 пациентам — плазмосорбция (Coupled Plasma Filtration Adsorption — CPFA) в общем количестве 37 операций, по 1 пациенту получили лечение с применением MARS (3 сеанса) и Prometheus (5 сеансов). Авторы провели сравнение детоксикационной эффективности указанных методов путем оценки динамики сывороточных концентраций общего, прямого билирубина и также желчных кислот. Выявлено более значимое снижение данных показателей за время проведения гемосорбции на колонке CytoSorb, а также отмечен более высокий темп их снижения по сравнению с использованием других методов. Указанное обстоятельство в совокупности с технической простотой и возможностью применения устройства в контуре для заместительной почечной терапии позволило сделать вывод о необходимости рассмотрения данного метода в качестве приоритетного при выборе конкретной методики ЭКД в составе лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью [37]. При выполнении сравнительного анализа эффективности и безопасности применения различных методов ЭКД при лечении острой печеночной недостаточности D. Göth и соавт. сопоставили результаты использования устройства CytoSorb (n=21; 60 операций), системы MARS (n=14; 61 операция) и плазмообмена (n=18; 80 операций). Выявлена закономерно более высокая эффективность плазмообмена при удалении из системного кровотока крупномолекулярных маркеров несостоятельности функции печени (ЛДГ, аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинаминотрансферазы (АлАТ), щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы и C-реактивного белка (СРБ)), тогда как применение CytoSorb и MARS, по данным авторов, сопровождалось статистически значимым и сопоставимым снижением концентраций в крови водорастворимых веществ (мочевины, лактата, креатинина) и билирубина. Для всех описанных методик ЭКД и факторов эндогенной интоксикации отмечена выраженная прямая зависимость степени удаления вещества от его исходной концентрации. Тяжелых осложнений не было во всех случаях проведения ЭКД [38].

К настоящему времени опубликованы результаты нескольких исследований, посвященных применению CytoSorb при лечении печеночной недостаточности у детей. Группа китайских авторов представила серию случаев применения гемосорбции с CytoSorb в составе интенсивной терапии детей (возраст от 1 мес до 18 лет) в критическом состоянии с гипербилирубинемией. Медиана концентрации общего билирубина в крови пациентов до начала гемосорбции составляла 406 мкмоль/л. Операции ЭКД проводили в течение 24 ч, за этот период средний уровень снижения билирубина составил 44,6%. При этом исследователи отметили, что насыщение адсорбера происходило в течение первых 8 ч гемосорбции. Наибольшая степень снижения концентрации билирубина ассоциирована с его более высоким исходным уровнем и большей дозой гемосорбции, медиана которой составила 300 мл на 1 кг массы тела в час. Не было случаев летальных исходов, связанных с проведением ЭКД, при этом уровень госпитальной летальности составил 50% [39]. Результаты более крупного мультицентрового клинического исследования, проведенного в рамках инициативы CYTOPED, описали итальянские авторы. В ходе проспективного обсервационного исследования проводили изучение возможности эффективного и безопасного использования CytoSorb при лечении в отделениях интенсивной терапии 50 детей, у 4 из которых имелись признаки тяжелой печеночной недостаточности. CytoSorb применяли как в рамках изолированной гемоперфузии, так и в составе контуров заместительной почечной терапии, экстракорпоральной мембранной оксигенации и искусственного кровообращения. Отмечена высокая степень безопасности применения CytoSorb у детей, однако заявлено о необходимости продолжения проведения исследования с целью получения более достоверных данных об эффективности гемосорбции [40].

Клинические случаи лечения пациентов с острой печеночной недостаточностью с применением устройства CytoSorb

Клинический случай 1

Пациент (мужчина) З., 19 лет, поступил в крайне тяжелом состоянии на лечение в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) клиники нефрологии и эфферентной терапии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» 19.02.19 с диагнозом: «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (иммуноферментный анализ (ИФА) IgM к хантавирусам — положительный от 19.02.19), период разгара. Двусторонняя субтотальная вирусно-бактериальная пневмония (ИФА IgM к вирусам парагриппа и RSV (Respiratory Syncytial Virus) — положительный от 19.02.19, посев бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) — Pseudomonas aeruginosa от 21.02.19), дыхательная недостаточность 3-й степени. Осложнения: пульмоногенный сепсис/септический шок от 19.02.19, полиорганная недостаточность: острая сердечно-сосудистая, острая дыхательная недостаточность/острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), острое повреждение почек (ОПП) смешанного (преренально-ренального) генеза KDIGO III степени, стадия анурии от 19.02.19, острая печеночная недостаточность, энцефалопатия смешанного генеза, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) в стадии гипокоагуляции, анемия тяжелой степени, тромбоцитопения средней степени тяжести. Оценка по шкале SOFA 17 баллов».

Комплексная комбинированная интенсивная терапия. Выполнена интубация, начата искусственная вентиляция легких (ИВЛ): FiO₂ 100%, положительное давление в конце вдоха (ПДКВ) 13 см вод.ст., РаО₂ 75 мм рт.ст., индекс оксигенации (ИО) 75, на этом фоне SpO₂ 92—94%, ведение в прон-позиции, проведение рекрутмент-маневра (миорелаксация), медикаментозная седация пропофолом, вазопрессорная поддержка норэпинефрином в возрастающей дозе 0,35—0,76 мкг на 1 кг массы тела в минуту с целью обеспечения поддержания среднего уровня артериального давления (АД) более 65 мм рт. ст.

При поступлении: уровень СРБ в крови 160 мг/л, прокальцитонин 12,3 нг/мл, лактат 4,7 ммоль/л, мочевина 31,3 ммоль/л, креатинин 425 мкмоль/л, ЛДГ 1095 Ед/л, общий билирубин 329 мкмоль/л, прямой билирубин 120 мкмоль/л, аммиак крови 112 мкмоль/л, анурия (суточный диурез менее 150 мл).

С момента поступления 19.02.19 начата эмпирическая антибактериальная терапия, противовирусная терапия, инициирована заместительная почечная терапия (ЗПТ) в варианте непрерывной вено-венозной гемодиафильтрации с применением аппарата MultiFiltrate (Fresenius Medical Care AG & Co., Германия), сосудистый доступ — двухпросветный диализный катетер имплантирован в правую внутреннюю яремную вену, стабилизация крови гепарином, доза замещения в режиме постдилюции 35 мл на 1 кг массы тела в час.

На фоне клинической манифестации септического шока, прогрессирования гемодинамической нестабильности, увеличения дозы вазопрессорной поддержки норэпинефрином до 0,76 мкг на 1 кг массы тела в минуту, а также высокого уровня маркеров воспалительной реакции, общего билирубина и аммиака крови в контур непрерывной ЗПТ интегрирована колонка CytoSorb.

Выполнено три последовательных сеанса терапии CytoSorb общей длительностью 60 ч (1-й сеанс — 12 ч, 2-й сеанс — 24 ч, 3-й сеанс — 24 ч). Скорость перфузии крови: 180—200 мл/мин, расположение колонки CytoSorb: до диализатора.

Параметры оценки эффективности:

— гемодинамика и потребность в вазопрессорной поддержке, респираторные показатели и параметры ИВЛ;

— маркеры воспалительной реакции;

— показатели цитолиза, общего билирубина и уровня аммиака крови, коагулограммы (табл. 1).

Таблица 1. Динамика клинических и лабораторных показателей (клинический случай 1)

Примечание. ПЗПТ — постоянная заместительная почечная терапия; НИВЛ — неинвазивная искусственная вентиляция легких; ПДКВ — положительное давление в конце вдоха; СРБ — C-реактивный белок; МНО — международное нормализованное отношение; SLEDDf — продленная вено-венозная гемодиафильтрация с замещением онлайн.

Результаты

Сочетанная ЗПТ в режиме продленной вено-венозной гемодиафильтрации в комбинации с CytoSorb помимо коррекции показателей азотистого обмена, коррекции волемического статуса (ведение в отрицательном гемогидробалансе с устранением сосудистой гиперволемии и тканевой гипергидратации) позволила достичь нормализации показателей газообмена на фоне ОРДС, снизить параметры респираторной поддержки и потребность в вазопрессорах уже после 36 ч работы, а после 60 ч купировать септический шок с полной отменой норэпинефрина через 72 ч.

Через 96 ч пациент экстубирован и переведен на неинвазивную ИВЛ.

При проведении терапии CytoSorb снизилось содержание маркеров острой печеночной недостаточности (билирубина, аммиака), цитолиза, а также отмечена нормализация показателей коагулограммы уже через 60 ч работы, купирование данного осложнения — через 72—96 ч от момента начала терапии.

Дальнейшая история пациента. После завершения терапии с применением CytoSorb отмечена выраженная положительная клинико-лабораторная динамика (через 60 ч работы оценка по шкале SOFA 6 баллов), купирование энцефалопатии; отмена медикаментозной седации с выходом пациента на ясное сознание.

Продолжена комплексная комбинированная интенсивная терапия, через 96 ч пациент переведен на неинвазивный режим ИВЛ, а через 120 ч начата инсуффляция увлажненного кислорода потоком 5—6 л/мин.

С учетом сохраняющегося ОПП продолжена ЗПТ, использован аппарат «искусственная почка» Dialog+ (B. Braun Avitum AG, Германия) в варианте продленной вено-венозной гемодиафильтрации с замещением онлайн (SLEDDf) продолжительностью 8 ч ежедневно. Через 14 сут отмечено восстановление темпа диуреза с развитием полиурии длительностью 7 сут. Через 21 сут лечения в ОРИТ ОПП купировано, пациент переведен в палатное отделение. Всего выполнено 3 сеанса ПЗПТ и 8 сеансов SLEDDf. Пациент прошел медицинскую реабилитацию и выписан в удовлетворительном состоянии.

Клинический случай 2

Пациентка П., 16 лет (рост 173 см, масса тела 93 кг). Краткий анамнез заболевания. Считает себя больной в течение 2 нед. С 04.10.21 начала беспокоить боль в животе, жидкий стул до 7 раз в сутки ежедневно. Общее самочувствие выраженно не страдало, лихорадки, интоксикационного синдрома не было. В течение последующих дней стала отмечать появление отеков на нижних конечностях, увеличение в размерах живота. С 14.10.21 наблюдалось потемнение мочи, ахолия кала. С 15.10.21 — резкое пожелтение склер и кожного покрова. Осмотрена педиатром, назначен биохимический анализ крови (результаты не предоставлены), по результатам которого 17.10.21 направлена на экстренную госпитализацию в ФГБУ «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства» с диагнозом «острый гепатит». По тяжести состояния госпитализирована в ОРИТ. С момента поступления состояние тяжелое, тяжесть обусловлена прогрессированием острой печеночно-клеточной недостаточности (печеночной энцефалопатии), развитием ОПП (анурия с 18.10.21), анемией крайне тяжелой степени, ДВС-синдромом в стадии гипокоагуляции. Проведено обследование и начата комплексная интенсивная терапия: вазопрессорная поддержка норэпинефрином и дофамином, пульс-терапия препаратом метипред 1000 мг, трансфузионная гемокомпонентная терапия (эритроцитарная масса/свежезамороженная плазма). С 18.10.21 начата ЗПТ в режиме непрерывной вено-венозной гемодиафильтрации (длительностью 65 ч 30 мин), аппарат MultiFiltrate (Fresenius Medical Care AG & Co., Германия), сосудистый доступ — двухпросветный диализный катетер имплантирован в правую бедренную вену, дополнительно в контур плазменной гемодиафильтрации интегрирована колонка CytoSorb (длительность сеанса 12 ч). Несмотря на проводимую терапию, состояние пациентки прогрессивно ухудшалось. 21.10.21 в 17.00 выполнена интубация и начата ИВЛ, в 18:30 санитарным транспортом в сопровождении реанимационной бригады доставлена для выполнения экстренной трансплантации печени в ОРИТ клиники госпитальной хирургии ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» в крайне тяжелом состоянии с диагнозом: «Фульминантный гепатит неясной этиологии, крайне тяжелое течение. Осложнения: сепсис от 21.10.21, септический шок от 22.10.21, прогрессирующая полиорганная недостаточность: острая сердечно-сосудистая, острая дыхательная, острая печеночно-клеточная недостаточность, острое повреждение почек смешанного (преренально-ренального) генеза KDIGO III степени, стадия анурии от 18.10.21, токсическая энцефалопатия тяжелой степени тяжести, печеночная кома, печеночная коагулопатия, ДВС III стадии, анемия тяжелой степени, тромбоцитопения тяжелой степени».

Хирургический этап и комплексная комбинированная интенсивная терапия. Лабораторные показатели при переводе до операции: гемоглобин 58 г/л, лейкоциты 16,2·10⁹/л, тромбоциты 38·10⁹/л, уровень СРБ 3,4 мг/л, прокальцитонин 3,92 нг/мл, лактат сыворотки 2 ммоль/л, остаточный азот мочевины крови 7 ммоль/л, креатинин сыворотки 69 мкмоль/л, АлАТ 22 Ед/л, АсАТ 91 Ед/л, ЛДГ 757 Ед/л, общий билирубин 780 мкмоль/л, прямой билирубин 663,6 мкмоль/л, фибриноген 1,2 г/л, протромбин по Квику 18%, анурия (суточный диурез менее 100 мл).

21.10.21 в 20:30, после интенсивной предоперационной подготовки, пациентка доставлена в операционную. Бригадой трансплантологов под руководством д.м.н., проф. Б.Н. Котива и д.м.н., проф. И.И. Дзидзавы впервые в Санкт-Петербурге выполнена операция ортотопической трансплантации печени от посмертного взрослого донора ребенку, операция завершена 22.10.21 в 05:30 (длительность операции 6 ч).

Интраоперационно, 22.10.21 в 00:30, на этапе после эксплантации печени реципиента и до пуска кровотока по нижней полой вене трансплантированной донорской печени, на фоне сохраняющейся анурии с целью коррекции волемического статуса, коррекции грубых электролитных нарушений на фоне прогнозируемого синдрома реперфузии, а также для обеспечения объемной трансфузионной терапии инициирована ЗПТ в варианте продленной вено-венозной гемодиафильтрации. Использован аппарат Aquarius (Nikkiso Europe GmbH, Германия), сосудистый доступ — двухпросветный диализный катетер в правой бедренной вене. С учетом тяжелой коагулопатии процедура проводилась без введения антикоагулянтов, доза замещения в режиме постдилюции 35 мл на 1 кг массы тела в час (длительность 6 ч).

В 06:30 пациентка переведена из операционной в ОРИТ, продолжена ИВЛ: FiO₂ 60%, ПДКВ 5 мм рт.ст., РаО₂ 105 мм рт.ст., ИО 175, SpO₂ 96—98%, сознание — кома, вазопрессорная поддержка норэпинефрином в дозе 0,45 мкг на 1 кг массы тела в минуту. Инициирована иммуносупрессивная терапия, продолжена эмпирическая антибактериальная терапия.

Лабораторные показатели после завершения оперативного вмешательства: гемоглобин 111 г/л, лейкоциты 15,3·10⁹/л, тромбоциты 45·10⁹/л, уровень СРБ 20,6 мг/л, прокальцитонин 2,68 нг/мл, лактат сыворотки 2 ммоль/л, остаточный азот мочевины крови 8,65 ммоль/л, креатинин сыворотки 140,8 мкмоль/л, АлАТ 1392 Ед/л, АсАТ 1520 Ед/л, общий билирубин 412 мкмоль/л, прямой билирубин 256,8 мкмоль/л, аммиак крови 345 мкмоль/л, анурия (суточный диурез менее 100 мл).

На фоне сохраняющейся потребности в вазопрессорной поддержке норэпинефрином в дозе 0,45 мкг на 1 кг массы тела в минуту, а также с учетом высоких уровней маркеров воспалительной реакции, цитолиза/реперфузии, общего билирубина, аммиака крови и анурии начата ЗПТ в варианте непрерывной вено-венозной гемодиафильтрации (общая длительность 120 ч с заменой контура каждые 24 ч), аппарат MultiFiltrate (Fresenius Medical Care AG & Co., Германия), в контур непрерывной ЗПТ добавлена колонка CytoSorb.

В послеоперационном периоде выполнено три последовательных сеанса терапии CytoSorb общей длительностью 72 ч (1-й сеанс — 24 ч, 2-й сеанс — 24 ч, 3-й сеанс — 24 ч). Скорость перфузии крови: 180 мл/мин. Системная стабилизация крови с учетом выраженной гипокоагуляции — низкомолекулярный гепарин (надропарин кальция) 1 раз в сутки по 2850 МЕ анти-Ха с контролем показателей коагулограммы. Расположение колонки CytoSorb: до диализатора.

Параметры оценки эффективности представлены в табл. 2.

Таблица 2. Динамика клинических и лабораторных показателей (клинический случай 2)

Примечание. ОТП — ортотопическая трансплантация печени; ПЗПТ — постоянная заместительная почечная терапия; СРБ — C-реактивный белок; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; МНО — международное нормализованное отношение.

Результаты

Интраоперационное начало ЗПТ с последующим ее проведением в комбинации с CytoSorb в течение 72 ч с целью поддержания изоволемического гидробаланса на фоне анурии обеспечило возможность проведения массивной гемотрансфузии и плазмотрансфузии. После начала иммуносупрессивной терапии 22.10.21 выполнены бактериологические посевы биологических жидкостей, в крови пациентки выявлен Staphilococcus haemoliticus MRS+. Выполнена замена антибактериальной терапии по данным чувствительности (линезолид, тигециклин). Все это в совокупности с экстракорпоральной терапией CytoSorb привело к снижению потребности в вазопрессорах через 48 ч работы и купированию септического шока через 96 ч.

При проведении терапии CytoSorb отмечены снижение показателей острой печеночной недостаточности (билирубина, аммиака) и нормализация параметров цитолиза (АлАТ, АсАТ) как маркеров ранней дисфункции печеночного трансплантата. Через 60 ч от момента начала терапии нормализована коагулограмма.

Дальнейшая история пациентки. На фоне проводимой интенсивной терапии отмечена положительная клинико-лабораторная динамика состояния: через 96 ч — регресс печеночной энцефалопатии и выход пациентки на уровень сознания «умеренное оглушение». Через 120 ч пациентка экстубирована, начата инсуффляция увлажненного кислорода потоком 4—5 л/мин. Продолжена комплексная комбинированная интенсивная терапия, ОПП купировано через 7 сут, в течение 21 сут отмечено постепенное восстановление парциальных функций печеночного трансплантата. Пациентка прошла медицинскую реабилитацию и выписана в удовлетворительном состоянии под наблюдение в профильную медицинскую организацию.

Заключение

Представленные в обзоре данные об эффективности применения CytoSorb при лечении острой печеночной недостаточности в целом согласуются с нашим опытом использования данного устройства. Описанные клинические случаи демонстрируют высокий детоксикационный потенциал гемосорбции на колонке CytoSorb по отношению к основным факторам эндогенной интоксикации, высокая концентрация в крови которых ассоциирована с поражением печени. При рассмотрении первого случая показано, что включение в состав интенсивной терапии гемосорбции с CytoSorb может быть эффективно при лечении острой печеночной недостаточности за счет снижения выраженности эндогенной интоксикации. Данный эффект позволяет обеспечить регрессирование клинических проявлений и, вероятно, способствует достижению компенсации дисфункции печени. Однако следует учитывать, что восстановление функции органа при развитии тяжелой печеночной недостаточности все же менее вероятно по сравнению с возникновением стойкой дисфункции, при которой требуется трансплантация печени. Второй клинический случай демонстрирует успешное применение CytoSorb совместно с продолжительной гемодиафильтрацией у пациентки с необратимым поражением печени. Проведение экстракорпоральной детоксикации в данном случае позволило обеспечить сохранение жизни до проведения ортотопической трансплантации печени, а также создать условия для купирования ранней дисфункции трансплантата.

К настоящему времени не накоплен достаточный объем данных, которые бы однозначно свидетельствовали об улучшении исходов лечения печеночной недостаточности при проведении гемосорбции с устройством CytoSorb, а также ее комбинации с другими методами экстракорпоральной детоксикации. Однако имеющиеся в литературе результаты исследований и представленные нами клинические наблюдения указывают на существенную детоксикационную эффективность CytoSorb по отношению к основным «печеночным» факторам эндогенной интоксикации, а также на значимое снижение выраженности клинических признаков печеночной недостаточности, таких как проявления энцефалопатии, желтуха, диспепсические расстройства, прурит. В совокупности с простотой и относительно невысокой стоимостью по сравнению с другими экстракорпоральными методами поддержки функции печени гемосорбция с использованием CytoSorb представляется перспективным адъювантным средством интенсивной терапии при тяжелой печеночной недостаточности.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Марухов А.В., Захаров М.В., Чубченко Н.В.

Сбор и обработка материала — Марухов А.В., Захаров М.В., Чубченко Н.В.

Написание текста — Марухов А.В., Захаров М.В., Чубченко Н.В.

Редактирование — Марухов А.В., Захаров М.В., Чубченко Н.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.