Влияние селективного опиоидного агониста тафалгина на риск тошноты и рвоты после операций на щитовидной железе у молодых некурящих женщин

Послеоперационная тошнота и рвота (ПОТР) относится к самым распространенным неблагоприятным побочным явлениям хирургического вмешательства. Частота ПОТР в различных областях хирургии составляет от 30% в общей популяции до 80% в группах высокого риска. Помимо крайне неприятных субъективных ощущений ПОТР связывают со значительным увеличением времени пребывания пациента в палате постнаркозного пробуждения, частоты повторной госпитализации в стационар и затрат на лечение [1]. После операций на щитовидной железе данная проблема имеет особое значение, поскольку в отсутствие профилактики частота ПОТР может достигать 84%. Кроме того, ПОТР является важной причиной развития таких специфических осложнений, как расхождение краев послеоперационной раны, геморрагическое пропитывание мягких тканей, формирование напряженной гематомы с компрессией верхних дыхательных путей [2]. Факторы риска ПОТР хорошо известны и могут быть связаны с анестезией, операцией и индивидуальными особенностями пациента. Если первые два фактора доступны модификации, то женский пол, статус некурящего, возраст до 50 лет и подверженность укачиванию в транспорте обусловливают максимальный риск развития ПОТР [1, 3].

Современной тенденцией в периоперационном обезболивании является снижение применения наркотических анальгетиков (НА), что целесообразно в том числе и для уменьшения частоты ПОТР [4, 5]. Несмотря на это, НА сохраняют свое место в схемах анальгезии — во многом благодаря созданию новых препаратов с улучшенным профилем безопасности.

Особый интерес представляет недавно созданный в России пептидный анальгетик тафалгин, обладающий высокоселективным агонизмом в отношении μ₁-опиодиных рецепторов (MOR1) [6].

При операциях средней травматичности доказана сопоставимая эффективность данного препарата с тримеперидином [7], который по-прежнему широко применяется в нашей стране, в том числе в схемах премедикации. Логично предположить, что высокая селективность тафалгина к MOR1 способна оказать позитивное влияние на частоту ПОТР у пациентов высокого риска, но данный вопрос ранее предметно не изучался.

Цель исследования — выполнить сравнительную оценку влияния премедикации тримеперидином и тафалгином на риск тошноты и рвоты после операций на щитовидной железе у молодых некурящих женщин.

Проведено открытое нерандомизированное исследование, одобренное этическим комитетом МРНЦ им. А.Ф. Цыба — филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России (протокол № 815 от 21.06.2023).

Критерии включения пациентов: информированное добровольное согласие, выполнение операции по поводу рака щитовидной железы (тиреоидэктомия, гемитиреоидэктомия, селективная шейная диссекция), женский пол, возраст 18—50 лет, статус некурящего.

Критерии исключения: интраоперационная кровопотеря более 500 мл, потребность в вазопрессорах во время операции, отказ пациента от дальнейшего сотрудничества.

Всего в исследование включены 70 пациенток. Операции выполнены под комбинированной общей анестезией с искусственной вентиляцией легких: индукция — пропофол, поддержание — севофлуран, миорелаксация — цисатракурия безилат, интраоперационная анальгезия — фентанил. Всем пациентам проведена комплексная профилактика ПОТР: дексаметазон 8 мг внутривенно после индукции в анестезию, ондансетрон 4 мг внутривенно перед зашиванием операционной раны.

Во всех случаях за 40 мин до индукции в анестезию выполнена премедикация. Первым поступавшим последовательно 35 пациенткам с этой целью введены тримеперидин 20 мг внутримышечно (в/м), сибазон 10 мг в/м (1-я группа). Следующим 35 пациенткам — тафалгин 4 мг подкожно, сибазон 10 мг в/м (2-я группа). Утром первых суток после операции фиксировали частоту ПОТР. При наличии тошноты пациентку просили оценить ее выраженность по 10-балльной цифровой рейтинговой шкале (ЦРШ).

Статистическая обработка данных проведена с помощью программ Statistica 10.0 и MedStat. Поскольку данные имели распределение, отличное от нормального, они представлены в виде медианы (Me) и квартилей (Q₁—Q₃). Использовали непараметрические критерии χ² Пирсона и Манна—Уитни. Различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05. Для 1-й и 2-й групп рассчитаны абсолютный риск (АР) ПОТР, снижение абсолютного риска (САР) и отношение рисков (ОР), а также число пациентов, которых необходимо пролечить (Number Need to Treat — NNT) для предотвращения одного случая ПОТР, и 95% доверительные интервалы (ДИ).

Известно, что в нерандомизированных исследованиях введение ограничений по критериям включения позволяет снизить вероятность систематических ошибок, связанных с набором пациентов [8], поэтому дизайн нашей работы предусматривал формирование групп с изначально высоким риском ПОТР. Фактор укачивания в транспорте не учитывался из-за его значительной субъективности, но во всех случаях применялись НА (фентанил). Таким образом, риск ПОТР по шкале C.C. Apfel и соавт. (1999) оценивали как 3 балла с прогнозируемой частотой 60% [1, 3]. Пациентки 1-й и 2-й групп оказались сопоставимы по продолжительности операции и возрасту, но выявлены статистически значимые различия по суммарной дозе фентанила (табл. 1).

Таблица 1. Возраст пациенток, длительность операции и интраоперационная доза фентанила

Из 70 пациенток, включенных в исследование, тошнота зафиксирована у 36 (51,4%), рвота — у 25 (35,7%), а в 34 (48,6%) и 45 (64,3%) случаях указанные неблагоприятные явления не выявлены. Для оценки влияния дозы фентанила как фактора ПОТР мы сравнили его интраоперационные дозы в группе пациенток с наличием данного осложнения и без него — статистически значимые различия не выявлены (табл. 2).

Таблица 2. Интраоперационная доза фентанила в группах пациенток с послеоперационной тошнотой и рвотой и без нее

Показатели частоты ПОТР различались статистически значимо — они были ниже во 2-й группе по сравнению с 1-й группой (табл. 3). Это сделало целесообразным проведение дальнейших расчетов САР, ОР и значения показателя NNT при применении тафалгина (табл. 4).

Таблица 3. Абсолютный риск послеоперационной тошноты и рвоты у обследованных пациенток

Таблица 4. Влияние тафалгина на снижение риска послеоперационной тошноты и рвоты

Примечание. NNT — число пациентов, которых необходимо пролечить для предотвращения одного случая послеоперационной тошноты и рвоты.

У пациенток с развившейся ПОТР оценка тяжести тошноты по ЦРШ не различалась. Она составила 4 (3—6) балла и 4 (2—4) балла у женщин 1-й и 2-й групп соответственно (p=0,359). Течение анестезии и раннего послеоперационного периода, в том числе частота других осложнений, между группами не различались.

Проблема ПОТР в хирургии щитовидной железы остается актуальной, даже на фоне мультимодальной профилактики ее частота остается на уровне от 16,1% до 28,7% [2]. В нашем исследовании этот показатель оказался выше. Несмотря на профилактическое применение дексаметазона и ондансетрона, послеоперационная тошнота выявлена у 51,4%, а рвота — у 35,7% пациенток. Это может быть обусловлено как фактором анестезии — применением севофлурана и НА, так и дизайном исследования, предусматривающим включение пациентов с максимальным набором факторов риска (женский пол, молодой возраст, статус некурящего). На общую частоту ПОТР не повлияли ни возраст, ни длительность операции, ни суммарная доза фентанила (см. табл. 1, 2), но при сравнении данного показателя в 1-й и 2-й группах выявлены существенные различия (см. табл. 3). Замена в схеме премедикации тримеперидина тафалгином позволила снизить АР послеоперационной тошноты на 40%, а рвоты на 25,7% (см. табл. 4). Показатель NNT 2,5 для тошноты и 3,9 для рвоты свидетельствует о том, что подобная замена позволит предотвратить один случай послеоперационной тошноты у каждого третьего пациента, а рвоты у каждого четвертого пациента. Если послеоперационная тошнота все же развилась, то ее интенсивность существенно не различалась в зависимости от препарата, использованного в премедикации (тримеперидин или тафалгин).

Основным механизмом действия НА является взаимосвязь с различными типами опиоидных рецепторов: MOR, δ-(DOR), κ-(KOR) и ноцицептин/орфаниновыми (NOR). Они широко представлены в разных отделах центральной нервной системы и периферической нервной системы, а также в других органах. Опиоидные рецепторы регулируют многие физиологические функции, в том числе участвуют в формировании ощущения тошноты и рвоты на различных уровнях, таких как внутреннее ухо, головной мозг, стенка желудка и кишечника. Известно, что морфин и синтетические опиоиды повышают чувствительность MOR вестибулярного аппарата внутреннего уха, откуда сигналы напрямую поступают в рвотный центр — хеморецепторную триггерную зону, локализованную в дне IV желудочка головного мозга. Здесь представлены MOR и DOR, и их чувствительность при первом контакте с НА также повышается. Стимуляция MOR висцеральных афферентов желудка и кишечника приводит к дискоординации моторной функции гладких мышц, перерастяжению стенки, замедлению пассажа и дополнительной стимуляции хеморецепторов и механорецепторов n. vagus, что усугубляет ощущение тошноты [9].

Традиционно развитие анальгезии связывают преимущественно со стимуляцией MOR1, в то время как воздействие на другие подтипы (MOR2 и MOR3) в большей мере обусловливает неблагоприятные побочные эффекты. Тримеперидин является производным меперидина, относится к группе преимущественных (чистых) агонистов MOR и, как считается, стимулирует все его подтипы. Препарат хорошо проникает в центральную нервную систему, и для него характерен ряд побочных эффектов, в том числе тошнота и рвота. В результате его глюкуронизации в печени образуется нормеперидин, который обладает слабым обезболивающим эффектом, высокотоксичен для центральной нервной системы и имеет время полураспада 8—12 ч. Нормеперидин нарушает транспорт норадреналина и дофамина, что может усиливать стимуляцию дофаминовых и серотониновых рецепторов рвотного центра [10, 11]. Тафалгин (тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицинамида ацетат) является инновационным анальгетиком пептидной природы, обладает свойствами высокоселективного агониста MOR1. В результате основным эффектом от введения препарата является именно обезболивающий эффект без возникновения клинически значимых неблагоприятных явлений, связанных со стимуляцией других опиоидных рецепторов. Тафалгин не кумулируется в организме, и его биотрансформация в отличие от тримеперидина не связана с образованием токсичных метаболитов [12]. Являясь достаточно крупной молекулой, тетрапептидом, препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер, что теоретически уменьшает возможность его прямого влияния на опиоидные рецепторы, локализованные в центральной нервной системе [7].

Приведенные выше объяснения выявленных различий в частоте ПОТР являются в значительной степени упрощенными и с точки зрения современных представлений должны быть уточнены. Дело в том, что MOR кодируется одним геном — OPRM1, а все его подтипы являются результатом альтернативного сплайсинга (с одной матричной РНК синтезируются белки, имеющие структурные различия), и в настоящее время идентифицированы 29 сплайс-вариантов MOR с неодинаковой чувствительностью к морфину [13]. Для данного типа рецепторов описан феномен смещенного агонизма (biased agonism), или лигандного смещения, когда первичный контакт с опиоидом вызывает обезболивающий эффект, но сам комплекс опиоид-MOR, в свою очередь, становится мишенью для внутриклеточного мессенджера β-аррестина, в результате чего последующая стимуляция приводит к развитию неблагоприятных явлений [14]. Поэтому не все специалисты придерживаются мнения о целесообразности выделения в современной фармакологической номенклатуре подтипов MOR (1, 2 и т.д.) до более глубокого изучения данного вопроса [15].

Возможность контакта тафалгина с опиоидными рецепторами рвотного центра также может стать предметом для обсуждения. Проницаемость гематоэнцефалического барьера хеморецепторной триггерной зоны значительно выше, чем других отделов центральной нервной системы, что делает ее доступной для большинства лекарственных препаратов, метаболитов и токсинов. Какие сплайс-варианты MOR здесь преобладают, еще только предстоит установить, поэтому выявленное снижение частоты ПОТР может быть связано с тем, что благодаря высокой селективности тафалгин не взаимодействует с DOR, широко представленными в рвотном центре [9].

Безопасность и эффективность тафалгина подтверждены исследованиями I и II фазы [12], накоплен значительный опыт его клинического применения, в том числе описаны некоторые побочные явления [7, 16]. В нашем исследовании у пациенток, получавших тафалгин, в 10 (28,6%) случаях отмечены ощущения общей слабости, чувства «прилива», в 9 (25,7%) случаях зафиксирована эритема в месте инъекции, отмечен 1 (2,8%) случай шума в ушах. Перечисленные явления были легкими и быстропреходящими, описаны в инструкции к препарату и относятся к ожидаемым. Дополнительные вмешательства не потребовались [17].

Приведенные выше данные литературы и собственные данные свидетельствуют, что необходимо продолжить клинические и лабораторные исследования обезболивающего эффекта и других эффектов тафалгина. Несмотря на это, результаты нашей работы уже сейчас могут иметь определенное научно-практическое значение. В первую очередь они свидетельствуют о целесообразности замены тримеперидина тафалгином в схемах премедикации у пациентов с высоким риском ПОТР. Полученные данные также могут быть использованы для расчета числа пациентов в группах при проведении рандомизированного клинического исследования: по 28 и 68 пациентов для тошноты и рвоты соответственно [18], а также открывают широкие перспективы для дальнейшего изучения влияния тафалгина на развитие ПОТР у пациентов других групп.

С целью снижения риска послеоперационной тошноты и рвоты в группах пациентов, включающих некурящих женщин в возрасте до 50 лет, тримеперидин в схеме премедикации целесообразно заменять селективным опиоидным агонистом тафалгином.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.