Инфузионная терапия и ацинарный компонент поджелудочной железы — предикторы образования панкреатической фистулы при панкреатодуоденальной резекции

Несмотря на значительные успехи хирургического лечения пациентов с заболеваниями поджелудочной железы [1], единых протоколов инфузионной терапии нет. M.L. DeOliveira и соавт. отмечают, что наиболее частыми осложнениями панкреатодуоденальной резекции (ПДР) являются послеоперационные панкреатические фистулы (ПОПФ), задержка опорожнения желудка, желчные свищи и кровотечения [2]. Согласно данным P. Sánchez-Velázquez и соавт., у 30% пациентов после ПДР отмечены послеоперационные осложнения III степени и выше по классификации Clavien—Dindo [3]. Вопрос инфузионной тактики при операциях на поджелудочной железе дискуссионный: ограничение инфузии может стать предиктором неблагоприятных исходов, избыток — привести к осложнениям со стороны желудочно-кишечного тракта, сердца и легких [4]. Поскольку ПДР — частое оперативное вмешательство с высоким риском осложнений [5], инфузионная терапия, сопровождающая ее, представляет актуальный клинический интерес. Обзоры, выполненные S. Connor [6], C.M. Cuthbertson и C. Christophi [7], показали, что «мягкая» ткань поджелудочной железы чувствительна к ишемическим воздействиям, гипоперфузии и нарушению микроциркуляции. Согласно результатам работы S. Andrianello и соавт. [8], риск образования ПОПФ при «мягкой» поджелудочной железе выше при ограничительной инфузионной терапии и составляет 52,8% (p=0,03). Понятия «мягкая» и «плотная» ткань поджелудочной железы субъективны. C.B. Nahm и соавт. [9] повышенный риск возникновения ПОПФ связывают с количеством ацинарных структур ≥55% по данным ROC-кривой 0,744 (95% ДИ 0,623—0,866, p=0,003), I. Mintziras и соавт. [10] — с количеством ацинарных структур >70% (p<0,001), а Д.С. Горин и соавт. [11] рассматривают количество ацинарных структур ≥40% в качестве предиктора развития данного осложнения.

В обзоре литературы, представленном Д.В. Подлужным и соавт. [12], также показано, что подсчет ацинарных структур помогает выявить пациентов высокого риска появления ПОПФ.

Цель исследования — оценить влияние параметров инфузии в течение первых суток и количества ацинарных структур поджелудочной железы на частоту возникновения клинически значимых послеоперационных панкреатических фистул и осложнений после панкреатодуоденальной резекции у пациентов онкологического профиля.

В исследование ретроспективно включили пациентов, которые перенесли ПДР по поводу рака поджелудочной железы и периампулярной зоны в НИИ клинической онкологии им. Н.Н. Трапезникова в 2024 г.

Критерии включения: возраст от 18 до 75 лет, морфологически подтвержденный рак панкреатобилиарной зоны.

Критерии исключения: необходимость комбинированной ПДР, интраоперационные осложнения с показаниями к смене инфузионной тактики.

Диаметры вирсунгова протока и гепатикохоледоха предоперационно определяли методами лучевой диагностики, интраоперационно — визуально. Долю ацинарных структур поджелудочной железы оценивали по данным интраоперационного морфологического исследования. Во время операции инфузионную терапию пациентам обеих групп проводили персонализированно, исходя из клинической ситуации.

Все вмешательства выполняли в условиях сочетанной анестезии на основе введения ропивакаина 2 мг/мл эпидурально и комбинированной общей анестезии (инсуффляция севофлурана и внутривенно фентанил 2 мкг/мл). Использовали режим искусственной вентиляции легких PCV-VG (pressure-regulated volume controlled ventilation) с объемом 7 мл на 1 кг массы тела, PEEP 5 см вод.ст. Из растворов кристаллоидов применяли изотонический стерофундин, из растворов коллоидов — альбумин 20% и сукцинилированный желатин 4%. Данные инфузионные среды использованы и интраоперационно, и в отделении реанимации и интенсивной терапии. Среднее артериальное давление >65 мм рт. ст. поддерживали растворами инфузионной терапии и прибегали к продленной инфузии раствора норэпинефрина, если не было признаков гиповолемии. Протокол ускоренного восстановления пациентов ERAS (Enchanced Recovery After Surgery) не использовали. Все пациенты соблюдали ограничительный питьевой режим и отмену питания за 12—16 ч до оперативного вмешательства. Предоперационную подготовку кишечника препаратами на основе макрогола проводили всем пациентам за 10—12 ч накануне дня операции.

Работа соответствует этическим стандартам Хельсинкской декларации и не противоречит законодательству Российской Федерации. Протокол локальной этической комиссии №12 от 19 декабря 2024 г.

Статистическую обработку данных выполнили с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics 10.0 (IBM Corporation, США). Для оценки типа распределения признаков использовали критерий Колмогорова—Смирнова (p<0,05). Непрерывные переменные оценивали с помощью U-критерия Манна—Уитни. Непрерывные переменные выражены в виде медианы с указанием 25—75% квартилей. Категориальные переменные сравнивали с помощью точного критерия Фишера. Логистическую регрессию использовали для оценки однофакторного и многофакторного анализа. Коэффициент корреляции Спирмена использовали для определения взаимосвязи между непрерывными переменными.

Включены 79 пациентов. Медиана скорости внутривенной инфузии в первые сутки после ПДР составила 4,5 мл на 1 кг массы тела в час. Пациентам 1-й группы (n=38) в первые операционные сутки проведена внутривенная инфузия со скоростью ≥4,5 мл на 1 кг массы тела в час, пациентам 2-й группы (n=41) — внутривенная инфузия со скоростью менее 4,5 мл на 1 кг массы тела в час. Медиана ацинарных структур поджелудочной железы в общей группе пациентов достигла 65%. Доля пациентов 1-й группы с количеством ацинарных структур ≥65% составила 42,1% (n=16) и была несколько меньше, чем доля пациентов 2-й группы — 61,0% (n=25), но различие статистически незначимо (p=0,117). Предоперационная характеристика пациентов и интраоперационные данные указаны в табл. 1.

Таблица 1. Предоперационная характеристика пациентов и интраоперационные данные

Примечание. Данные представлены в виде медианы с указанием 25—75% квартилей, а также в виде абсолютных и относительных частот — n (%). ECOG — шкала оценки функционального состояния и качества жизни пациентов с онкологическими заболеваниями; БДС — большой дуоденальный сосочек; NRS (Nutritional Risk Screening) — система оценки нутриционного риска.

У пациентов 1-й группы медиана индекса массы тела (ИМТ) составила 21,05 кг/м², у пациентов 2-й группы — 27,75 кг/м² (p=0,001). Показатели по системе NRS ≥2 отмечены у 15 (39,4%) человек 1-й группы и у 4 (9,75%) человек 2-й группы (p=0,031). Не было статистически значимых различий между 1-й и 2-й группами в назначении неоадъювантной химиотерапии (p=0,419) и в стадии онкологического процесса (2В и более) (p=0,447).

Тромбоцитарно-лимфоцитарный индекс у пациентов 1-й группы был выше, чем у пациентов 2-й группы (p=0,001), что предполагало более частое развитие осложнений, в том числе воспалительных, у пациентов 1-й группы.

В табл. 2 представлены данные о пациентах в течение первых операционных суток, включающие параметры проводимой инфузионной терапии.

Таблица 2. Показатели первых операционных суток

Примечание. Данные представлены в виде медианы с указанием 25—75% квартилей.

У пациентов с 1-й группы статистически значимо выше был объем интраоперационной инфузионной терапии (p=0,024) за счет применения кристаллоидов (p=0,004), что привело к более высоким значениям объема суточной инфузионной терапии (p=0,003) и суточного баланса (p=0,001).

Медиана кровопотери у пациентов обеих групп была менее 500 мл (p=0,902). Однако медиана объема инфузионной терапии у пациентов обеих групп в интраоперационном периоде составила более 4000 мл с учетом длительности оперативного вмешательства более 400 мин, дооперационного ограничительного питьевого режима (12—16 ч), подготовки кишечника препаратами макрогола в предоперационные сутки, невозможности полноценной энтеральной гидратации у ряда пациентов ввиду распространенности онкологического процесса. Таким образом, волемическая нагрузка была направлена в первую очередь на коррекцию исходной гиповолемии у пациентов в клинической ситуации, сложившейся к моменту оперативного вмешательства. В табл. 3 отражены данные о послеоперационных осложнениях, летальности и длительности пребывания в стационаре пациентов обеих групп.

Таблица 3. Послеоперационные исходы, стратифицированные по скорости внутривенной инфузии в первые операционные сутки

Примечание. Данные представлены в виде медианы с указанием 25—75% квартилей. * — степени гастростаза по классификации, предложенной в 2007 г. Международной исследовательской группой по хирургии поджелудочной железы (ISGPS): A — легкая; B — средняя; C — тяжелая. ** — характеристика панкреатических фистул в соответствии с классификацией, предложенной в 2017 г. Международной рабочей группой по изучению панкреатических фистул (ISGPF): A — биохимическая несостоятельность; B — послеоперационная панкреатическая фистула без органной недостаточности; C — послеоперационная панкреатическая фистула с органной недостаточностью.

Частота осложнений у пациентов 1-й группы достигла 50,0% (n=19), 2-й группы — 68,3% (n=28), p=0,122. В 1-й и 2-й группах частота легочных осложнений статистически значимо не различалась (p=1,000). Сердечно-сосудистые и почечные осложнения у пациентов обеих групп не отмечены. Частота послеоперационных осложнений III—V степени по классификации Clavien—Dindo в 1-й группе составила 26,3% (n=10), во 2-й группе — 58,5% (n=24) (p=0,022). Выявлено, что ПОПФ развились у 23,7% (n=9) пациентов 1-й группы и у 53,7% (n=22) пациентов 2-й группы (p=0,021). Частота образования ПОПФ типа B у пациентов 1-й группы составила 21,0% (n=8), 2-й группы — 51,2% (n=21) (p=0,033).

Повторная операция потребовалась 1 (2,63%) пациенту 1-й группы и 3 (7,31%) пациентам 2-й группы (p=0,620). Во всех случаях показанием к операции было позднее внутрибрюшное аррозивное кровотечение в связи с несостоятельностью билиодигестивного анастомоза. Летальность между группами не различалась — в каждой группе умер один пациент. Причиной смерти пациента 2-й группы явилась несостоятельность гепатико-энтероанастамоза, пациента 1-й — пансинусит, менингит. Продолжительность пребывания в стационаре пациентов 1-й группы составила 18 (15—22) дней, 2-й группы — 19 (15—26) дней (p=0,337). Для выявления факторов риска образования ПОПФ типа B и послеоперационных осложнений III степени и выше по классификации Clavien—Dindo осуществлен однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ (табл. 4).

Таблица 4. Результаты однофакторного и многофакторного анализа для определения факторов риска образования панкреатической фистулы типа B и развития послеоперационных осложнений III степени и выше по классификации Clavien—Dindo

Примечание. ОФА — однофакторный анализ; МФА — многофакторный анализ; ОШ — отношение шансов; 95% ДИ — 95% доверительный интервал; NRS — система оценки нутриционного риска.

Однофакторный анализ риска развития послеоперационных осложнений III степени и выше по классификации Clavien—Dindo и образования ПОПФ типа B выявил ряд факторов, влияющих на оба показателя. При многофакторном анализе выявлено, что скорость суточной инфузионной терапии <4,5 мл на 1 кг массы тела в час (p=0,025) и количество ацинарных структур ≥65% (p=0,001) являются независимыми предикторами формирования ПОПФ типа B, а количество ацинарных структур ≥65% — независимым предиктором риска развития послеоперационных осложнений III степени и выше по классификации Clavien—Dindo (p=0,003).

Корреляционный анализ показал, что скорость суточной инфузионной терапии ≥4,5 мл на 1 кг массы тела в час привела к уменьшению уровня послеоперационных осложнений III степени и выше по классификации Clavien—Dindo (коэффициент Спирмена r=–0,349, p=0,0016), а ацинарный компонент ≥65% увеличил риск развития послеоперационных осложнений III степени и выше по классификации Clavien—Dindo (коэффициент Спирмена r=0,437, p=0,0005). Оба полученных коэффициента имеют умеренную степень корреляции согласно шкале Чеддока (рисунок).

Коэффициент корреляции Спирмена между скоростью внутривенной инфузии в первые операционные сутки, содержанием ацинарной ткани в поджелудочной железе и индексом хирургических осложнений III степени и выше по классификации Clavien—Dindo.

Современные хирургические методы лечения онкологических заболеваний поджелудочной железы улучшили исходы и прогнозы пациентов, перенесших операции ПДР, но роль инфузионной терапии в развитии послеоперационных исходов изучена мало. Результаты немногочисленных исследований противоречивы. В работе L. Weinberg и соавт. показано, что интраоперационное введение жидкости ≥5,4 л (2,5—12,3) приводило к большему числу осложнений, чем инфузия ≤5,0 л (1,0—10,6), p=0,047 [13]. Однако M. Melis и соавт., сравнивая группы пациентов с интраоперационной инфузией <6000 мл и более 6000 мл, отметили равную частоту общих осложнений: в 1-й группе— 44,2%, во 2-й группе — 47,1% (p=0,07) [14]. Метаанализ, выполненный A. Messina и соавт., не обнаружил различий в частоте возникновения осложнений III степени и выше по классификации Clavien—Dindo между подгруппами с ограничительными и либеральными методами (95% ДИ=0,009, p=0,62) [15]. P. Peltoniemi и соавт. сообщают о большем риске возникновения ПОПФ при скорости интраоперационной инфузии 8,3 мл на 1 кг массы тела в час, чем при скорости 12,0 мл на 1 кг массы тела в час (p<0,001) [16]. В нашем исследовании также более низкая скорость инфузии в первые операционные сутки (менее 4,5 мл на 1 кг массы тела в час) увеличила риск образования ПОПФ (p=0,025). В работе Д.Н. Проценко и соавт. также отражено, что скорость суточной инфузионной терапии ≥5 мл на 1 кг массы тела в час приводит к лучшим исходам лечения пациентов с острыми воспалительными заболеваниями поджелудочной железы [17]. Активной инфузионной тактики придерживаются А.В. Марухов и соавт., рекомендуя проведение инфузионной терапии в объеме не менее 40 мл на 1 кг массы тела в сутки для улучшения течения заболевания при остром панкреатите [18].

В статье E. Bannone и соавт. отмечено, что у пациентов с «мягкой» поджелудочной железой при выполнении ПДР интраоперационное введение жидкости в объеме ≤3 мл на 1 кг массы тела в час привело к увеличению числа ПОПФ (p=0,05) [19]. В нашей работе доля ацинарного компонента ≥65% и скорость суточной инфузионной терапии <4,5 мл на 1 кг массы тела в час оказались связаны с увеличением количества ПОПФ типа B после ПДР, что подтверждено данными многофакторного анализа. В исследовании V. Teränen и соавт. авторы доказали, что ацинарный компонент >40% связан с большим числом послеоперационных осложнений III степени и выше по классификации Clavien—Dindo после выполнения ПДР (p=0,033) [20]. Нами показано, что при ацинарном компоненте ≥65% (медиана числа ацинусов в нашем исследовании) осложнения III степени и выше по классификации Clavien—Dindo после ПДР развивались чаще (p=0,001). При этом такие факторы, как диаметр панкреатического протока, морфология опухоли, ИМТ, которые часто используются для прогнозирования риска образования ПОПФ после резекции поджелудочной железы [21], в нашем исследовании на риск развития осложнений ≥III степени или появления ПОПФ типа B не повлияли.

Полученные нами результаты показывают, что при ограничительной тактике инфузионной терапии увеличивается частота образования ПОПФ типа B, а также отмечается тенденция к повышению количества развития серьезных осложнений — III степени и выше по классификации Clavien—Dindo. На наш взгляд, это связано как с особенностями строения самой ткани поджелудочной железы, ее чувствительностью к ишемии, гипоперфузии и нарушению микроциркуляции, так и с нюансами предоперационной подготовки пациентов. Либеральная тактика инфузионной терапии в таком случае представляется нам более выгодной, так как не приводит к увеличению хирургических осложнений.

Суточная инфузия <4,5 мл на 1 кг массы тела в час (p=0,025) и доля ацинарных структур ≥65% (p=0,001) увеличивают количество послеоперационных панкреатических фистул типа B у пациентов после панкреатодуоденальной резекции. Наличие ≥65% ацинарных структур увеличивает частоту осложнений III степени и выше по классификации Clavien—Dindo (p=0,003).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Поляков А.Н., Кудашкин Н.Е., Егенов О.А., Подлужный Д.В., Сытов А.В.

Сбор и обработка материала — Власенко О.С., Матвеева С.О., Салькова В.Ю.

Статистический анализ данных — Власенко О.С., Матвеева С.О.

Написание текста — Власенко О.С., Матвеева С.О.

Редактирование — Сытов А.В., Поляков А.Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.