Механизмы реализации синдрома ишемии-реперфузии при чрескожном коронарном вмешательстве (аналитический обзор)

Больным с ишемической болезнью сердца (ИБС) в мире выполняется не менее 5 000 000 чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) ежегодно [1], более 200 000 из них — в Российской Федерации [2].

При этом первичное ЧКВ является доминирующей стратегией реперфузии и проводится в 60,6% случаев. Фармакоинвазивная тактика, подразумевающая тромболитическую терапию с последующей ранней ангиографией и при необходимости с механическим вмешательством, применяется в 20,9% случаев. Изолированно этот метод используется в 7,4% случаев [3]. Внедрение реканализации при инфаркте миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST (ИМпST) на электрокардиограмме значительно снизило госпитальную летальность — с 20% до 5—7% [4], однако дальнейшее снижение замедлилось. Текущая 30-дневная летальность после ЧКВ/тромболизиса составляет 7—9%, а годовая летальность/госпитализация по поводу сердечной недостаточности после ЧКВ — 8,6% [5]. Синдром ишемии-реперфузии (СИР) вносит существенный вклад в неблагоприятный прогноз, увеличивая зону инфаркта и обусловливая ремоделирование сердца [6].

Реперфузия миокарда, направленная на реканализацию, может вызывать дополнительное повреждение, что подтверждено исследованиями. Интраоперационное ишемическое повреждение наблюдается в 30—40% случаев успешных ЧКВ [7].

Цель исследования — выполнить анализ актуальной информации о синдроме ишемии-реперфузии при чрескожном коронарном вмешательстве и систематизацию знаний о механизмах его развития.

Несмотря на то что данный обзор изначально планировался как исследование современных тенденций, он не сосредоточен на конкретных узких темах. Мы провели поиск источников и описали его в соответствии с международными стандартами отчетности PRISMA (Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses). Поиск проведен в базах данных данных PubMed, Google Scholar и eLibrary.ru, а также CyberLeninka, Frontiersir и SemanticScholar. Для отбора статей использован метод поиска по ссылкам на источники. При этом стратегия поиска не включала ограничения по языку, типу и дате публикации.

Поисковый запрос в базе данных PubMed: ((ischemic reperfusion syndrome) OR (reperfusion ischemia syndrome) OR (reperfusion syndrome)) AND ((percutaneous transluminal coronary angioplasty) OR (percutaneous coronary intervention)) AND ((pathophysiology) OR (pathogenesis)). Для поиска в базе данных Google Scholar использовали запрос: reperfusion ischemia syndrome, ischemic reperfusion syndrome, reperfusion syndrome, percutaneous transluminal coronary angioplasty, percutaneous coronary intervention, pathophysiology, pathogenesis. Поисковый запрос в базе данных eLIBRARY.RU: синдром ишемии-реперфузии, чрескожное коронарное вмешательство, патофизиология, патогенез.

Критерии исключения: тезисы, протоколы заседаний, клинические случаи и серии случаев, технические статьи и рекомендации (рисунок).

Блок-схема алгоритма поиска литературы.

В процессе поиска литературы в базах данных PubMed, Google Scholar и eLibrary.ru идентифицировано 4268 публикаций. После применения критериев исключения в данный обзор включено 70 статей.

Итак, после ЧКВ могут развиваться одновременно или последовательно проявления СИР, которые отягощают течение ИБС, а именно [8—10]:

1. Оглушение миокарда.

2. Гибернация миокарда.

3. Ремоделирование миокарда и аневризматические изменения миокарда.

4. Тромбоз стента и/или дистально расположенного русла.

5. Феномен no-reflow.

6. Аритмии различной тяжести.

7. Продолжение некробиотических изменений в миокарде.

Рассмотрим ключевые составляющие данных проявлений СИР на макроклеточном, микроклеточном и субклеточном уровнях, уделяя особое внимание эндотелиальной дисфункции, нарушениям энергообмена кардиомиоцитов и роли системной воспалительной реакции.

Восстанавливаемое макрокоронарное кровообращение является как самым изученным виновником, так и жертвой СИР и поэтому представляет собой первый предмет повествования.

Тромбоз стента — это сложный клеточно-молекулярный процесс, возникающий в стенте и окружающей артериальной стенке в ответ на повреждение. Он проявляется механическим повреждением сосуда из-за материала стента, его покрытия и баллонной травмы. Этот процесс приводит к разрушению и дисфункции эндотелия, возможному разрыву бляшки, а также к воспалению и взаимодействию с клетками крови (лейкоцитами, тромбоцитами). Результатом являются эластическое сужение сосуда, негативное ремоделирование стенки, тромбоз и гиперплазия неоинтимы [11, 12].

Осложнения терапии тромбоза стента сопоставимы с таковыми при ЧКВ: местные повреждения (ушибы, гематомы, псевдоаневризмы), аритмии, контраст-индуцированная нефропатия, тромбозы, инфекции, ишемический инсульт и ИМ [5]. Ретромбоз стента критичен: летальность 25% и почти всегда повторный ИМ. Срочное повторное ЧКВ необходимо, однако обеспечивает оптимальную реперфузию только у 67% пациентов. Рецидивы развиваются часто — в 24% случаев [13].

Периоперационная эмболизация дистального русла. При ЧКВ, несмотря на восстановление эпикардиального кровотока и устранение атеротромбоза, есть риск дистальной эмболизации. Коронарный кровоток дистальнее стеноза зачастую уже скомпрометирован эндотелиальной дисфункцией, вызванной факторами риска (возрастом, артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сахарным диабетом) и патологическими паттернами хронически затрудненного течения [14]. Дистальное коронарное русло подвергается двойному удару: атеротромботические частицы из эпикардиальных очагов вызывают микроэмболизацию, микроинфаркты и воспаление, а параллельно высвобождающиеся вещества, такие как серотонин, тромбоксан А2 и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) ведут к вазоспазму и тромбообразованию. Это синергичное воздействие критически истощает резерв коронарных сосудорасширяющих механизмов. К сожалению, поскольку микротромбы следуют по кровотоку в жизнеспособный миокард, дистальная эмболия способна повредить потенциально здоровую ткань сердца [5, 15, 16].

Нарушения микроциркуляции, вызванные эндотелиальной дисфункцией, усугубляемой утечкой циркулирующих клеток в интерстициальное пространство, играют не менее важную роль в формировании СИР миокарда [17]. Окклюзия микроциркуляторного русла (МЦР) может внезапно развиться после реперфузии, сохраняясь до недели [18]. Чаще поражая зону инфаркта, она также затрагивает пограничные области, где причинами служат рефлекторная вазоконстрикция и микроэмболизация. В эндокарде же высокое внутримиокардиальное давление и отек оказывают негативное влияние на МЦР [19].

Наиболее наглядно обструкция микроциркуляции проявляется феноменом no-reflow (феноменом невосстановления кровотока), влияющим на конечный размер ИМ и являющимся независимым предиктором летальности [20]. Феномен no-reflow наблюдается у 10—30% пациентов с реперфузией при ИМпST, несмотря на успешную реканализацию коронарных артерий [18, 21].

Нарушение коронарного кровотока и остановка аэробного метаболизма неизбежно приводят к накоплению метаболитов — лактата, протонов, аммония и продуктов распада нуклеотидов и гликогена, вызывая клеточный и интерстициальный отек [22]. Этот отек после реперфузии катастрофически ухудшает кровоток в МЦР, снижая перфузию. В период ишемии осмотический отек грозит разрывом сарколемм и гибелью клеток, причем гиперосмотическая реперфузия способна облегчить его и уменьшить очаг инфаркта, но первая волна отека спадает по мере вымывания метаболитов, а за ней следует вторая, обусловленная возросшей сосудистой проницаемостью [22, 23].

Неравномерность повреждения тканей миокарда при СИР — одна из причин реперфузионных аритмий. Субэндокардиальные волокна Пуркинье, более устойчивые к ишемии, могут инициировать электрические импульсы, приводящие к реципрокной желудочковой аритмии. Региональная неоднородность реполяризации, возникающая при ишемии и реперфузии, легла в основу разработки неинвазивных маркеров аритмогенного субстрата (например, альтернации волны T, дисперсии QT) [24]. Однако основным патофизиологическим механизмом реперфузионных аритмий являются электролитные нарушения в миокарде. Восстановление кровообращения в эпикардиальной области вызывает стремительные клеточные электрофизиологические и биохимические изменения, ключевую роль в формировании аритмий после реперфузии играет нарастающая внутриклеточная перегрузка Ca²⁺ [25].

Рассматривая макроуровень СИР, нельзя не уделить внимание вазоспазму коронарных артерий. Многие авторы рассматривают дисфункцию системы синтаз оксида азота (NO), а также снижение чувствительности коронарных сосудов к дилатационным стимулам как основной инструмент возникновения вазоспазма при СИР [26].

Аргинин — основа для синтеза NO, ключевого для сосудистого тонуса и микроциркуляции, что поддерживает сердечно-сосудистый гомеостаз. Нарушение этого деликатного баланса ведет к эндотелиальной дисфункции, усугубляющей СИР [26]. Однако фермент аргиназа конкурирует за аргинин, метаболизируя его в мочевину и L-орнитин. Последний, преобразуясь в полиамины или пролин, стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток и коллагенообразование, необратимо изменяя структуру сосудов и формируя неоинтиму, то есть процессы, независимые от NO. При ишемии миокарда активность аргиназы возрастает, что подтверждает ее участие в повреждении при СИР. Ингибирование аргиназы обещает перспективу кардиопротекции [27].

Дефицит L-аргинина и избыток супероксида истощают содержание NO, усугубляя СИР. Аргинин защищает, поддерживая синтез NO и снижая нейтрофильный тромбоз. Максимальный эффект — в синергии с антиоксидантами: эта комбинация оберегает микроциркуляцию, стимулируя эндогенный синтез NO для предотвращения капиллярного спазма и постреперфузионного отека [27].

Поддержание оптимального уровня аргинина и NO в эндотелиальных клетках критично для предотвращения вазоспазма и обеспечения адекватной перфузии миокарда, что, в свою очередь, способствует улучшению функционального состояния сердечной ткани и снижению вероятности дальнейших патологических процессов [26].

На микроуровне повреждение при СИР в кардиомиоцитах обусловлено сложными метаболическими и электролитными нарушениями.

При ишемии дефицит кислорода приводит к быстрому истощению содержания аденозинтрифосфата (АТФ), прекращению сократительной активности и переключению на анаэробный метаболизм. Это вызывает накопление лактата и протонов, но не генерирует достаточно АТФ для поддержания ионных градиентов и митохондриального мембранного потенциала (МПМ). Более того, F0F1-АТФаза работает в обратном направлении, пытаясь сохранить МПМ, что вызывает дополнительный расход АТФ [6, 28]. При восстановлении кровотока происходит массивное образование активных форм кислорода (АФК) из различных источников: активированная цепь переноса электронов, ксантиноксидаза из эндотелия и никотинамидадениндинуклеотидфосфоксидаза (НАДФН-оксидаза) из нейтрофилов. Показано, что АФК играют центральную роль в повреждении, вызывая открытие митохондриальных переходных пор, привлекая нейтрофилы и нарушая функцию саркоплазматического ретикулума. Эти процессы приводят к избыточному накоплению внутриклеточного кальция (Ca²⁺), повреждению клеточных мембран, денатурации ферментов и прямому окислительному повреждению ДНК. В то же время активируется натрий-водородный насос, способствующий вымыванию молочной кислоты и быстрому восстановлению физиологического уровня pH [29].

Эндотелиальные клетки коронарных сосудов относительно устойчивы к ишемии и выдерживают гипоксию in vitro в течение нескольких дней. При этом в основном они погибают путем апоптоза, вызванного геном — супрессором опухолей p53, и, как отмечают авторы, гибель эндотелиальных клеток после кратковременной гипоксии с последующей реперфузией выше, чем при более длительной гипоксии [30].

Однако в естественных условиях прерывание антеградного пульсирующего кровотока и напряжения сдвига вызывают отек и набухание эндотелиальных клеток при СИР. Фактическому разрушению эндотелия и последующей экстравазации клеток после реперфузии способствует дестабилизация плотных контактов между ними [30].

При реперфузии в эндотелиальных клетках нарушается гомеостаз Ca²⁺: его повышенное содержание в цитозоле активирует сократительные элементы эндотелия, что приводит к расширению межклеточных щелей и увеличению проницаемости сосудов для крупных молекул. Активированные эндотелиальные клетки и тромбоциты продуцируют молекулы адгезии, способствуя оседанию тромбоцитов и образованию тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов в коронарном МЦР [30]. Высвобождение цитокинов дополнительно увеличивает проницаемость сосудов, приводя к отеку сердечной ткани. Активация инфламмасом NLRP3 в эндотелиальных клетках запускает процесс клеточной гибели посредством каспазы 1 [30]. Воспалительные процессы в эндотелии, усиленные некрозом кардиомиоцитов, привлекают иммунные клетки и способствуют высвобождению провоспалительных медиаторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), матриксные металлопротеазы, тромбин, миелопероксидаза и фактор активации тромбоцитов [31]. Эти факторы повышают проницаемость сосудов и создают условия для отека миокарда. При этом ангиопоэтин-1 и ангиопоэтиноподобный пептид 4-го типа оказывают защитное действие, стабилизируя связи между эндотелиальными клетками [22].

Перициты, известные способностью сужать церебральные микрососуды и вызывать феномен no-reflow после ишемии, могут играть схожую роль и в коронарном русле. Несмотря на их многочисленность в сердце, точная функция перицитов в синдроме ишемии-реперфузии остается неясной. Тем не менее данные указывают на их возможное участие в обструкции коронарных капилляров и снижении кровотока после ИМ, вероятно, путем стойкого спазма прекапиллярных сфинктеров. Примечательно, что аденозин, выступая релаксантом перицитов, способствует расширению капилляров, уменьшая обструкцию и значительно повышая перфузию [32]. Таким образом, сердечные перициты предстают как перспективная терапевтическая мишень для защиты коронарного микроциркуляторного русла при реперфузионном повреждении.

Перициты и эндотелиальные клетки покрыты матричной структурой — гликокаликсом. Коронарный гликокаликс чувствителен к ишемии, а его разрушение ведет к развитию отека, адгезии лейкоцитов и тромбоцитов [32].

При СИР миокарда субклеточные пути гипоксии и реперфузии сходятся, вызывая воспаление и отек. Возвращение кровотока запускает губительный каскад: активацию воспалительных клеток, образование свободных радикалов, высвобождение цитокинов, углубляя миокардиальный урон. Эндогенные сукцинаты выступают ключевыми модуляторами. Накапливаясь, они действуют как внутренний «алармин», стимулируя интерлейкин (IL)-1β, и стабилизируют фактор, индуцируемый гипоксией (HIF-1α), снижая активность окислительного фосфорилирования [33, 34].

Пусковой механизм СИР — гибель кардиомиоцитов и эндотелиоцитов, высвобождающая «молекулы опасности» (DAMPs). Эти DAMPs активируют ключевые воспалительные пути (NLRP3-инфламмасома, Toll-подобный рецептор 9 — TLR9), пробуждая транскрипционный фактор NF-κB, что ведет к выбросу мощных цитокинов (IL-1β, TNF-α) и пироптозу [35]. В ранние часы нейтрофилы, привлеченные в очаг инфаркта, усугубляют повреждение с помощью АФК и нейтрофильных ловушек. Одновременно DAMPs активируют систему комплемента, усиливая этот разрушительный воспалительный вал СИР [36].

При СИР хемокины, например моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (MCP1), привлекают моноциты в две волны. Первая волна: ранние провоспалительные Ly6C(hi)-моноциты дифференцируются в M1-макрофаги. Они активно фагоцитируют и продуцируют АФК, способствуя очищению, но и усиливая повреждение. Вторая волна: поздние противовоспалительные Ly6C(low)-моноциты становятся M2-макрофагами. Они регулируют воспаление, способствуя ремоделированию и восстановлению тканей. Иммунный ответ при СИР — это сложное взаимодействие врожденного и адаптивного иммунитета. В этом процессе M1-макрофаги, нейтрофилы (N1-фенотип), а также T-лимфоциты и B-лимфоциты играют ключевую роль в усугублении тканевого повреждения [36].

Митохондриальная дисфункция начинается при ишемии, продолжается после реперфузии и является центральным событием в инициации гибели клеток при СИР, ключевой аспект которой — открытие митохондриальной поры перехода проницаемости (МППП) [37—39]. При ишемии дефицит кислорода ведет к истощению АТФ, деполяризации мембран и снижению уровня pH, что парадоксально препятствует открытию МППП [38]. При реперфузии восстановление мембранного потенциала и нормализация pH на фоне массивного внутриклеточного накопления Ca²⁺ индуцируют открытие МППП. Открытие МППП полностью останавливает окислительное фосфорилирование, нарушает выработку АТФ и вызывает осмотический отек, что ведет к повреждению митохондрий и некрозу клеток [39]. Результатом и причиной митохондриальной дисфункции при СИР у пациентов, перенесшших ЧКВ, также считается окислительный стресс. Чрезмерная выработка АФК при реперфузии усугубляет митохондриальную дисфункцию, повреждает клеточные структуры и обусловливает гибель клеток, замыкая порочный круг [38, 40].

Важнейшим из последствий митохондриальной дисфункции при СИР является нарушение энергообмена в миокарде. Из-за недостатка кислорода и изменения доступности субстратов сердце переключается на анаэробный гликолиз для обеспечения своих потребностей в энергии [41]. Этот механизм позволяет сердцу быстро адаптироваться к дефициту кислорода. Более того, повторные нефатальные эпизоды гипоксии могут даже повышать толерантность миокарда к дальнейшим кислородным ограничениям — этот принцип лежит в основе медицинского «прекондиционирования», заимствованного из спорта. При этом лактат, продукт анаэробного гликолиза, является не только важным источником для быстрого восполнения запасов глюкозы (глюконеогенез), но и важной сигнальной молекулой для клеток [42, 43].

Человеческое сердце требует постоянного и быстрого снабжения АТФ, поскольку его запасенных резервов хватает всего на несколько секунд работы. В здоровом сердце этот энергетический запрос удовлетворяется преимущественно за счет окислительного метаболизма в митохондриях, где основным топливом служат жирные кислоты [44]. Однако при СИР происходит метаболическая перестройка: сердце начинает в большей степени полагаться на уровень гликолиза, при этом окисление жирных кислот подавляется. Усиление гликолиза является временной адаптацией для поддержания энергоснабжения и признается неэффективным способом удовлетворения энергетических потребностей [41].

Поддержание энергетического баланса в миокарде критически зависит от системы фосфокреатина (ФК), которая служит буферным запасом АТФ, и от фермента митохондриальной креатинкиназы (Mi-CK), регулирующей этот процесс и активность дыхательной цепи. Описаны две формы Mi-CK: высокоактивная октамерная и менее активная димерная. При СИР баланс смещается в сторону димерной формы, что нарушает способность сердца компенсировать высокое потребление АТФ за счет гидролиза ФК [45, 46]. В острых ситуациях, таких как ишемия (легкая или кратковременная тяжелая), активация АМФ-активируемой протеинкиназы является жизненно важной для кардиомиоцитов, поскольку она стимулирует выработку АТФ за счет усиленного гликолиза и ускоренного окисления жирных кислот [45, 47—50].

В период реперфузии миокард возвращается к окислению жирных кислот, однако ранний гликолиз критически важен для генерации АТФ. Его блокада фатальна, она усугубляет повреждение клеток. Причина — высокое содержание жирных кислот: их окисление накапливает никотинамидадениндинуклеотид (НАДН), парализующий пируватдегидрогеназу [51].

В условиях ишемии миокард переключается на экстренный гликолиз, активно мобилизуя гликоген и поглощая глюкозу. Дефицит кислорода парализует митохондрии, накапливаются НАДН и ацетил-коэнзим А. Это блокирует пируватдегидрогеназу, останавливая окисление глюкозы. В результате пируват превращается в лактат, «затапливающий» цитозоль. Неполноценный гликолиз рождает избыток протонов, губительно нарушающих восстановление внутриклеточного баланса натрия и кальция [51].

В условиях ишемии внутриклеточный pH падает, что активирует обмен Na⁺/H⁺. Это стимулирует рост уровня внутриклеточного Na⁺, который через обменник Na⁺/Ca²⁺ ведет к опасному накоплению Ca²⁺ внутри клетки. Позднее внеклеточный ацидоз приглушает обмен Na⁺/H⁺ [52].

При реперфузии вымывание накопившейся кислоты пробуждает обменник Na⁺/H⁺, провоцируя стремительное восстановление уровня pH и лавинообразный приток Na⁺ и Ca²⁺. Именно этот критический избыток внутриклеточного Ca²⁺ признан ключевой причиной ишемического и реперфузионного повреждения: аритмий, контрактуры, оглушения и некроза миокарда [52].

Как известно, SERCA, или кальциевая АТФ-аза, — это повсеместный мембранный насос, неустанно поддерживающий критически низкий уровень цитозольного Ca²⁺. Эта функция жизненно важна для множества клеточных процессов, включая мышечное расслабление, где SERCA активно возвращает ионы Ca²⁺ в саркоплазматический ретикулум (СР) — основное внутриклеточное депо [53].

В сердце роль SERCA2a неоценима: она является ключевым дирижером миокардиальной сократимости. Виртуозно регулируя динамику кальция между цитозолем и СР, SERCA2a задает темп сокращения и расслабления сердца. Ее активность тонко настраивается фосфоламбаном и сарколипином. При кардиальной патологии часто наблюдаются снижение экспрессии SERCA2a или изменения в ее регуляторах. Эти пагубные изменения приводят к истощению кальциевых депо СР и напрямую способствуют развитию сердечной дисфункции, подчеркивая фундаментальное значение SERCA2a для гомеостаза кальция и здоровья сердца [53].

Центральную роль в адаптации миокарда к энергодефициту при СИР играет сукцинат — важнейший метаболит цикла Кребса, чье содержание растет в условиях ишемии [54]. Его образование многогранно: АФК способствуют неферментативному декарбоксилированию α-кетоглутарата, а при его дефиците источником служат аминокислоты, в первую очередь глутамин и аланин [55].

В условиях прогрессирующей циркуляторной недостаточности запас эндогенного сукцината может выступать донором для дыхательной цепи митохондрий. На фоне компенсаторной активации комплекса II дыхательной цепи это является ключевым механизмом адаптации к циркуляторной гипоксии.

При СИР наблюдается накопление сукцината, чему способствует реверсивная активность сукцинатдегидрогеназы, восстанавливающей фумарат. В матриксе митохондрий он питает комплекс II цепи переноса электронов. Это накопление, усугубленное активацией TLR4, приводит к избыточной генерации митохондриальных АФК и стабилизации HIF-1α [56, 57].

Помимо ключевой роли в энергетическом метаболизме эндогенный сукцинат также действует как сигнальная молекула, соединяясь со своим специфическим G-белок-связанным рецептором, известным как GPR91. Исследователи выявили GPR91 в разных тканях, включая сердечную мышцу [58—60]. Сигнальные каскады, запускаемые GPR91, обеспечивают повышение внутриклеточного уровня Ca²⁺ и циклического аденозинмонофосфата (АМФ), активацию протеинкиназы A (PKA), а также митоген-активируемых протеинкиназ и киназ, регулируемых внеклеточными сигналами 1/2. В кардиомиоцитах сукцинат модулирует глобальные кальциевые транзиенты и выживаемость клеток посредством пути, зависимого от PKA [58, 61]. После активации сигнального каскада GPR91 подвергается интернализации, что подтверждено визуализацией: рецептор локализуется в плазматической мембране, а затем эндоцитируется и десенситизируется в ответ на стимуляцию лигандом [62].

Во время реперфузии резкий всплеск продукции митохондриального супероксида, по-видимому, в значительной степени происходит за счет комплекса I митохондрий [63]. Есть и другие источники АФК, способствующие повреждению при ишемии-реперфузии, включая НАДН-оксидазы и ксантиноксидазу, однако считается, что их активация происходит на более поздних стадиях патологии, поэтому они не рассматриваются в этом обзоре. Комплекс I может производить супероксид двумя основными механизмами. Первый механизм работает при высоком соотношении НАДН/НАД⁺ в матриксе, при котором восстановленный флавинмононуклеотид реагирует с кислородом, формируя супероксид. Этот процесс реализуется при обычном прямом транспорте электронов и усиливается ингибитором участка убихинона комплекса I — ротеноном [64]. Второй механизм осуществляется посредством обратного транспорта электронов, при котором восстановленный пул убихинона в сочетании с максимальным митохондриальным мембранным потенциалом и низкой скоростью синтеза АТФ заставляет электроны двигаться обратно через комплекс I [64]. Примечательно, что это явление наблюдалось в изолированных митохондриях, существующих при высоких концентрациях сукцината, и сопровождалось наивысшей известной скоростью продукции митохондриальных АФК.

После реперфузии в течение первых нескольких минут происходит всплеск продукции АФК [65], следовательно, ишемические метаболиты, способствующие образованию АФК, также быстро окисляются в аналогичные сроки. В соответствии с этой гипотезой содержание сукцината в ткани резко снижается при реперфузии, возвращаясь к доишемическим уровням всего через несколько минут [66]. Это, вероятно, связано с быстрым окислением сукцината в фумарат комплексом II в матриксе митохондрий, что делает сукцинат весьма вероятным кандидатом на роль основного источника АФК при реперфузии. Следует отметить, что сукцинат в митохондриях быстро уравновешивается с сукцинатом в цитозоле через митохондриальный дикарбоксилатный переносчик и может также теряться из клетки в результате нарушения целостности клеточной мембраны. Значительная часть ишемического сукцината доступна для окисления с участием комплекса II при реперфузии. Недавние исследования, в которых ингибирование комплекса II замедляло потерю сукцината при реперфузии, подтверждают это [66].

Парадоксально, но избыток сукцината ингибирует пролилгидроксилазы, обычно разрушающие HIF-1α. Активация этого пути стимулирует секрецию IL-1β, подпитывая воспалительные реакции [67].

Эндогенный сукцинат играет двойственную роль: с одной стороны, участвует в адаптации к гипоксии, с другой — при реперфузии способствует утилизации АФК, интенсификации гликолиза, нормализации пируват/лактатного соотношения, коррекции ацидоза и поддержанию глутатион-церулоплазмин-антиоксидантной активности.

Экзогенно вводимый сукцинат, оптимизируя энергообеспечение доступного к микроциркуляции миокарда, одновременно противодействует реперфузионным повреждениям, стабилизируя содержание HIF-1α [34]. При этом известно, что HIF-1α является важнейшим транскрипционным фактором, регулирующим экспрессию более 100 генов при гипоксии и ишемии. Он контролирует ключевые процессы адаптации кардиомиоцитов к гипоксическим условиям. Защитное действие HIF-1α при реперфузионном повреждении реализуется с помощью нескольких основных механизмов: это оптимизация энергетического метаболизма клеток, активация процессов пролиферации, стимуляция ангиогенеза с ремоделированием сосудистой сети, активация антиапоптотических механизмов [33]. Энергопродукция при участии HIF-1α переключается с оксидативного фосфорилирования на гликолитический путь. Это обеспечивается повышением экспрессии транспортеров глюкозы (GLUT4), увеличением количества транспортеров жирных кислот (CD36), активизацией ферментов энергетического обмена (лактатдегидрогеназы, гидроксиацил-коэнзима A, дегидрогеназы) [56, 57]. Важнейшим механизмом долгосрочной адаптации к гипоксии у HIF-1α является контроль экспрессии генов, ответственных за ангиогенез (VEGF, ангиопоэтин-2), эритропоэз (эритропоэтин), тонус сосудов (гемоксигеназа-1, эндотелин-1), пролиферацию клеток (IGF-2, p21), регуляцию апоптоза (BNIP3, BNIP3L), миграцию клеток (виментин, матриксная металлопротеиназа-2) [33, 34].

В подтверждение сказанного дополнительное введение экзогенного сукцината в ряде клинических исследований продемонстрировало следующие периоперационные эффекты при ЧКВ [68—70]:

1. Улучшение систолической функции левого желудочка (повышение реакции выброса, снижение соотношения конечный диастолический объем/конечный систолический объем).

2. Снижение выраженности и частоты реперфузионных аритмий.

3. Профилактика повышения уровня маркеров повреждения миокарда в сравнении со стандартной терапией (тропонин I, креатинфосфокиназа, кардиоспецифические ферменты).

4. Коррекция реперфузионно обусловленных выраженных процессов перекисного окисления и типичных нарушений кислотно-основного состояния.

Таким образом, экзогенный сукцинат при СИР действует как защитный фактор, активируя компенсаторные механизмы и предотвращая повреждение тканей при реперфузии за счет механизмов модуляции энергетического обмена, контроля образования АФК, стимуляции восстановительных процессов, а также поддержания кислородного баланса.

Ишемия и следующая за ней реперфузия могут инициировать активацию клеточных и молекулярных механизмов повреждения миокарда, из которых ключевую роль играют окислительный стресс, воспалительные реакции и нарушения в энергообмене кардиомиоцита. Развитие понимания патофизиологии повреждения миокарда, успехи фармакологии и внедрение в практику инноваций в этой области способны предотвратить прежде всего скепсис в отношении новых попыток познания и управления возникающими при ишемии-реперфузии процессами.

На наш взгляд, для достижения ближайших клинических результатов особое внимание следует уделить постишемическому вазоспазму коронарных артерий, который является важным фактором в патогенезе синдрома ишемии-реперфузии. Вазоспазм может усугублять ишемические повреждения, ограничивая поступление кислорода и питательных веществ к пострадавшему участку миокарда. И, что более интересно, в ткани, обделенные перфузией, хуже поступают фармакологические препараты, с помощью которых мы безуспешно пытаемся исправить катастрофу. Это состояние преимущественно связано с дисфункцией эндотелия и неминуемо приводит к более выраженному повреждению миокарда в условиях реперфузии.

Понимание перечисленных патофизиологических аспектов является критически важным для разработки новых терапевтических стратегий, направленных на минимизацию повреждений миокарда при чрескожных коронарных вмешательствах. Подобный подход может включать в себя фармакологическую профилактику эндотелиальной дисфункции и поддержание оптимальной перфузии миокарда, воздействие на избыток активных форм кислорода и нарушенный метаболизм, прекондиционирование и посткондиционирование и т.д., что в конечном итоге должно привести к снижению частоты осложнений и улучшению клинических результатов коронарных вмешательств, особенно при своевременном применении в комплексе с реваскуляризацией.

Конфликт интересов: обзор подготовлен при поддержке ООО «Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия.