В последнюю классификацию опухолей женских репродуктивных органов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2014 г. была введена новая категория новообразований, получившая название «серомуцинозные опухоли яичников» (СМОЯ). Как и другие эпителиальные опухоли яичников (ЭОЯ), СМОЯ подразделяются на аденомы, атипические пролиферирующие (пограничные) опухоли и инвазивные карциномы. Распространенность серомуцинозных аденом составляет 1% от всех доброкачественных эпителиальных неоплазий яичников, пограничных форм — 25% от всех атипических пролиферирующих опухолей, а эпидемиология серомуцинозного рака не изучена из-за его редкой встречаемости [1]. Именно поэтому группа СМОЯ до сих пор остается terra incognita для исследователей.

Происхождение понятия СМОЯ и его отличие от серозных и муцинозных опухолей яичников

История изучения этих новообразований началась в 1976 г., когда H. Fox и F. Langley [2] ввели термин «серомуцинозная опухоль» для описания неоплазий яичников, состоящих из муцинозного эпителия эндоцервикального типа и клеток серозной дифференцировки. В 1988 г. J. Rutgers и R. Scully [3, 4] описали два типа пограничных опухолей яичников: мюллеровскую муцинозную папиллярную пограничную опухоль (ММППО) и смешанно-эпителиальную папиллярную пограничную опухоль мюллеровского типа (СЭППОМТ). СЭППОМТ отличалась от ММППО наличием двух и более клеток мюллеровского типа (эндоцервикальные, серозные, эндометриоидные, переходные и плоские эпителиоциты), доля которых составляла от 10 до 60%, в то время как ММППО преимущественно состояла из клеток эндоцервикального типа. В 2003 г. ВОЗ включила в классификацию опухолей женских репродуктивных органов ММППО в качестве муцинозной пограничной опухоли эндоцервикального типа, а СЭППОМТ определила в категорию смешанных эпителиальных опухолей [5]. Однако еще в 2002 г. H. Shappell и соавт. [6] обнаружили, что между ММППО и СЭППОМТ не было никаких клинически значимых различий, что позволило их объединить под общим названием «серомуцинозные опухоли». В новой классификации ВОЗ два типа СМОЯ (ММППО и СЭППОМТ) окончательно объединены в одну категорию. Однако до сих пор понятие «серомуцинозная опухоль» — объект дискуссии среди онкогинекологов [7], поскольку зачастую трактуется так, как будто СМОЯ состоят из смеси серозной и муцинозной опухолей, что в корне неверно [8]. СМОЯ представляют собой отдельный тип ЭОЯ, отличный от муцинозного и серозного вариантов (табл. 1).

Таблица 1. Сравнение клинических и молекулярно-генетических характеристик серомуцинозных, муцинозных и серозных опухолей яичников на примере их пограничных типов [1, 9—12]

СМОЯ обладают собственным иммунофенотипом, отличающимся от серозного и муцинозного вариантов опухолей яичника. Детально иммуногистохимическая характеристика СМОЯ представлена в табл. 2.

Таблица 2. Иммуногистохимическая характеристика пограничных серомуцинозных опухолей яичников [13, 14]

В практике иммуногистохимически различают серозные и серомуцинозные опухоли. Серозные опухоли практически всегда экспрессируют WT-1, в то время как в СМОЯ WT-1 не экспрессируется даже в области эпителия «серозного» типа [14]. Иногда в СМОЯ могут быть идентифицированы субэпителиальные кубические клетки, положительные на p63 и высокомолекулярный цитокератин. Они напоминают резервные клетки шейки матки [15], что имеет значение в понимании гистогенеза данных новообразований.

Молекулярно-генетические особенности серомуцинозных опухолей яичников и их связь с эндометриозом

В начале изучения СМОЯ была замечена их тенденция к ассоциации с эндометриозом. В своих исследованиях J. Rutgers и R. Scully [3, 4] отмечали, что в 30% ММППО и 53% СЭППОМТ выявляется эндометриоз как сопутствующее заболевание. По данным J. Rutgers [9], усредненный показатель ассоциации СМОЯ с эндометриозом составляет 48%. Этот клинический феномен требовал молекулярно-генетических обоснований.

В 2012 г. C. Wu и соавт. [16] обнаружили отсутствие экспрессии продукта гена ARID1A, белка BAF250a, в 33% (8 из 24) случаев пограничных СМОЯ, а мутацию гена ARID1A — в двух случаях из двух исследованных. Ген ARID1A является отрицательным регулятором клеточного цикла и геном-супрессором опухолей, расположенным в локусе 1p36.11 [17]. Его продукт, BAF250a, относится к семейству SWI/SNF (SWItch/Sucrose Non-Fermentable), которое играет важную роль в ремоделировании хроматина, изменяя его локальную структуру путем смещения нуклеосом и создания обнаженных участков ДНК для последующей транскрипции [18]. BAF250a взаимодействует с продуктом гена SMARCA4, белком BRG1, АТФазой, которая служит «двигателем» для перемещения комплекса ремоделирования хроматина вдоль нити ДНК [19]. Исследователи считают, что ARID1A опосредованно через два p-53-регулируемых гена CDKN1A и SMAD3 участвует в ингибировании опухолевого роста. Ученые не исключают возможность прямого молекулярного взаимодействия BAF250a с белком p-53. Предполагается, что мутации в ARID1A или TP53 достаточно для инактивации комплекса BAF250a/BRG1/p53 и остановки транскрипции CDKN1A и SMAD3 [18]. Исследование экспрессии ARID1A в СМОЯ, проведенное в 2020 г. H. Ding и соавт. [20], показало, что в 6 (30%) из 20 пограничных СМОЯ и в 2 из 11 серомуцинозных карцином не определялся белок BAF250a.

Изучение мутаций гена ARID1A в ЭОЯ началось в 2010 г., когда две группы исследователей одновременно сообщили о соматических мутациях ARID1A в 57 и 46% случаев светлоклеточного рака яичников соответственно [21, 22]. Также подобные генетические альтерации были обнаружены в 40% маточных эндометриоидных аденокарцином и в 30% овариальных эндометриоидных аденокарцином, но редко присутствовали (10% и менее) при других типах рака [16]. Мутации гена ARID1A и потеря белка BAF250 также выявляются при атипичном эндометриозе, соседствующем со светлоклеточной карциномой [21, 23], в то время как отсутствие экспрессии BAF250a в эндометриоидных кистах, не связанных с опухолями, наблюдалось редко. Это позволило предположить, что мутации гена ARID1A являются ранним событием в канцерогенезе опухолей, связанных с эндометриозом, и выделить группу эндометриозассоциированных опухолей яичников (ЭАОЯ) [24], к которым в современной дуалистической модели канцерогенеза опухолей яичника относится и СМОЯ [25].

Помимо мутаций гена ARID1A, в 2010 г. Kyu-Rae Kim и соавт. [26] обнаружила мутации гена KRAS в 11 (69%) из 16 пограничных СМОЯ. Все мутации были найдены в 12-м кодоне гена, в то время как ни в 1 из 9 экзонов гена PTEN их не обнаружено. Известно, что мутации KRAS определяются в других ЭОЯ, а также в муцинозных опухолях иных локализаций и тесно связаны с муцинозной дифференцировкой эпителиальных клеток в ранних событиях онкогенеза [27]. Мутация PTEN важна в патогенезе опухоли с эндометриоидной морфологией [28] и, возможно, детерминирует дифференцировку клеток по эндометриоидному типу. Отсутствие мутации гена PTEN и частые альтерации KRAS частично объясняют муцинозную природу СМОЯ.

Последнее исследование, проведенное R. Wu и соавт. [29] в 2020 г. на 33 образцах пограничных СМОЯ, показало, что мутации KRAS, PIK3CA и ARID1A были выявлены в 100, 60,7 и 14,3% образцов пограничных СМОЯ соответственно. Учеными установлено, что двусторонние СМОЯ в 25% клонально связаны друг с другом, что подтверждается наличием общих соматических мутаций. Также общие генетические альтерации были обнаружены у трех злокачественных СМОЯ и у связанных с ними пограничных опухолей. Исследователи указывают на то, что мутации PIK3CA встречаются гораздо реже в МОЯ. Активация онкогена PIK3CA характерна для ЭАОЯ [24], что подтверждает связь между СМОЯ и эндометриозом.

В 2017 г. P. Rambau и соавт. [30] изучили 32 случая серомуцинозных карцином яичников. Они обнаружили мутации генов: KRAS (70%), PIK3CA (37%), PTEN (19%) и ARID1A (16%). Исследователями были определены сочетанные мутации генов KRAS и PIK3CA в 30% случаев. После интегрального анализа данных морфологии, иммунофенотипа и генотипирования ученые реклассифицировали серомуцинозные карциномы в эндометриоидные (23 случая), серозные высокодифференцированные (8 случаев) и муцинозные (1 случай) опухоли. Это исследование ставит под сомнение самостоятельность категории злокачественной формы СМОЯ.

Гистогенез СМОЯ

Существует несколько теорий гистогенеза ЭОЯ, именно в этом контексте рассматривается происхождение СМОЯ. Теория происхождения неоплазий из покровного эпителия яичника была исторически первой. В последнее время многие ученые отвергают эту теорию, однако исследование раковых столовых клеток, происходящих из покровного эпителия яичника, позволяет предположить, что раковые столовые клетки являются клетками-предшественниками опухоли [31]. В процессе канцерогенеза за счет плюрипотентных свойств они могут давать новообразованию «пеструю» серомуцинозную морфологию. Вероятно, раковые столовые клетки в составе инклюзионных кист проникают глубоко в строму яичника, что способствует формированию толстой оболочки, столь характерной для СМОЯ [32].

Второй вехой в изучении гистогенеза ЭОЯ стала теория их возникновения из вторичной мюллеровой системы. На сегодняшний день многие исследователи считают, что гетеротопии являются источником происхождения большинства опухолей яичников I типа, к которым относят и СМОЯ [33]. Генетический аппарат клеток вторичной мюллеровой системы в процессе постнатального онтогенеза мутирует, что приводит к возникновению опухолевого клона. Возможно, гетеротопии могут дифференцироваться в различные клетки мюллеровой системы, а степень их плюрипотентности обусловливает морфологию двух типов СМОЯ: ММППО или СЭППОМТ. Также эта теория постулирует этапность канцерогенеза ЭОЯ, что объясняет совместное поражение яичника пограничным и инвазивным вариантами СМОЯ [25, 33].

Третья теория, являющаяся основной для низкодифференцированных серозных карцином, предполагает вторичное поражение яичника опухолевыми клетками, происходящими из эпителия фаллопиевых труб [34]. Интерес представляет исследование 2019 г., проведенное G. Karpathiou и соавт. [35], согласно которому патология маточных труб наблюдалась в 83,3% случаев серомуцинозных карцином, что предполагает участие эпителия фаллопиевых труб в процессе канцерогенеза СМОЯ.

Более специфичной для СМОЯ является теория их происхождения из атипичного эндометриоза. Клинические и морфологические данные говорят о прямой связи пограничных СМОЯ с эндометриозом [7]. Однако молекулярно-генетический анализ серомуцинозных карцином ставит под сомнение их существование как отдельного вида опухолей яичников и тем самым отрицает этапность канцерогенеза СМОЯ. При этом исследователи считают, что генотип окончательно не определяет сущность и гистогенез новообразований, поэтому морфологический и терминологический аспекты обязательно должны учитываться при типировании опухоли [8, 30]. Скорее всего истинными серомуцинозными карциномами следует считать только те, которые возникли на фоне пограничного варианта СМОЯ.

Еще интереснее выглядит гипотеза о происхождении СМОЯ из резервных клеток эндоцервикса. Ранее они были признаны клетками-предшественниками рака шейки матки [36]. Кубические эпителиоциты были обнаружены в пограничных СМОЯ, их иммуногистохимический профиль похож на тот, что наблюдается у резервных клеток при раке шейки матки. Эти клетки также были обнаружены в очагах эндометриоза, сосуществующих с пограничной СМОЯ [15].

Таким образом, можно заключить, что гистогенез СМОЯ остается до сих пор неясным. Возможно, возникнет теория, которая объединит вышеперечисленные особенности СМОЯ и уточнит окончательное происхождение этих редких новообразований.

Заключение

Понятие «серомуцинозные опухоли яичников» прошло почти полувековой путь, но до сих пор остается спорным. Редкость заболевания — причина его малой изученности, хотя гистогенез СМОЯ является крайне интересной темой для исследователей, так как выходит за рамки единой, объясняющей все теории. Вполне возможно, что СМОЯ в будущей классификации ВОЗ вновь изменят свое название, а новые многоцентровые исследования прольют свет на эту интересную группу опухолей яичника.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.