Наркомания — одна из самых серьезных проблем общества, связанная с незаконным употреблением наркотических средств. Распространение наркотиков оказывает сильное негативное влияние на повседневную жизнь и простых обывателей, так как эти социальные недуги приводят к обострению других болезней общества. Будучи тесно взаимосвязанными друг с другом, они создают благоприятную среду для развития бытовой преступности [1, 2]. Употребление наркотиков никогда не проходит бесследно. Помимо заболеваний психического типа, которые являются неотъемлемой частью употребления наркотических веществ, у наркозависимых лиц выявляется множество соматических поражений, одним из которых является остеонекроз челюсти [3].

Остеонекроз челюсти у наркозависимых лиц, использующих кустарно изготовленный метамфетамин (КМ), полученный путем переработки эфедрина с использованием красного фосфора (на основе метода Нагаи), — это заболевание, описанное более 15 лет назад, носит эндемический характер, ограниченный странами СНГ [3—5]. Единичный случай, зафиксированный в берлинской клинике и освещенный в публикации журнала «Oral and Maxillofacial Surgery», касался эмигранта, выходца из Восточной Европы, который использовал ту же технологию кустарного синтеза метамфетамина [6, 7].

Мы на синтезированном модельном препарате, лишенном наркотической составляющей, экспериментально доказали бисфосфонатную природу исследуемых веществ, по качественным и количественным признакам уточнены специфические особенности изменения структуры челюстей под действием примесей, образующихся при кустарном изготовлении метамфетамина, что позволило объединить их с группой бисфосфонатассоциированных остеонекрозов челюстных костей [8, 9]. Однако выявленные специфические структурные признаки поражения челюстных костей пациентов с остеонекрозами челюстей, отягощенных наркоманией, обусловленной приемом КМ, носят гипотетический характер, так как были построены на экспериментальных моделях. Морфологические исследования послеоперационного материала (секвестры и резецированные участки челюстей), в результате которых выявлены явления гнойно-некротического воспаления, остеосклероза и фиброза костной ткани, не вносят дополнительной информации о характерных морфологических преобразованиях, возникающих в челюстных костях пациентов с остеонекротическими поражениями, которые формируются на фоне использования КМ и позволили бы с помощью патогистологического исследования определить характерные качественные и количественные признаки, позволяющие разделить эти заболевания [4, 5].

Цель работы — определить характерные особенности в структуре челюстных костей пациентов с остеонекрозами челюстей, вызванных приемом КМ.

Материал и методы

Материалом для исследования явились секвестры и резецированные участки челюстей 60 пациентов, находившихся на лечении в отделениях челюстно-лицевой хирургии Симферополя и Севастополя, взятые во время проведения санирующих операций по поводу хронического одонтогенного остеомиелита (1 группа, n=30, группа сравнения) и остеонекроза челюстей (2 группа, n=30). Все пациенты 2-й группы при сборе анамнеза подтверждали использование КМ на протяжении не менее 2 лет. Последний прием препарата до осуществления оперативного вмешательства варьировал от 1 мес до 14 дней. Для исследования отбирали материал только тех пациентов, у которых не было выявлено врожденных или приобретенных иммунодефицитных состояний и явлений полиорганной недостаточности.

В каждом наблюдении было отобрано по 1 фрагменту нижнечелюстной кости. Всего было изучено 60 фрагментов нижней челюсти, полученных в результате оперативного вмешательства. Материал фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине более 72 ч, декальцинировали в 14% растворе трилона Б, забуференного до pH 7,0. Далее осуществляли проводку с использованием изопропанола и минерального масла, заливали ткани парафином [10]. Парафиновые срезы толщиной 3 мкм резали на ротационном микротоме Leica RM2245 лезвиями Surgipath DB80LX. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином и по Массону—Голднеру. Микроморфометрическое исследование проводили при увеличении 100, 400, 1000 на компьютерном морфометрическом комплексе, в состав которого входят: микроскоп Olympus CX-31, цифровая камера Olympus C5050Z.

В статье использованы показатели и их аббревиатуры, предложенные American Society of Bone and Mineral Research Histomorphometry Nomenclature Committee (Комитет по гистоморфометрической номенклатуре Американского общества по исследованию костей и минералов) [11]. Определяли параметры, характеризующие собственно микроархитектонику трабекулярной кости: объем губчатого вещества (Cn-BV/TV) — содержание (в %) костного вещества между кортикальными слоями, толщину трабекул (Tb.Th., мкм), сепарацию трабекул (Tb.Sp., мкм), количество трабекул (Tb.N., в пересчете на 1 мм²). Также проводили оценку состояния костного вещества по следующим параметрам: OS/BS — поверхность остеоида; процентная часть общего периметра губчатого вещества, покрытого остеоидом; OV/BV — объем остеоида; процентная часть губчатого вещества, которая не подверглась кальцификации; BDS — процент поверхности костного вещества, подверженного некрозу, который в данном исследовании был разделен на 2 дополнительных показателя: BDSa в асептической (участки с пустыми лакунами в зонах OOL и AOS см. ниже) и BDSi в воспалительной зонах (участки гнойно-некротичекого воспаления). Также были введены и исследованы 2 показателя для оценки целостности исследуемых костных фрагментов — N.fp (Foramen perforated), количество перфорационных отверстий в 1 мм²; N.eol (Empty osteocytic lacunae), количество пустых остеоцитарных лакун в 1 мм². Для удобства интерпретации полученных данных введено их соотношение N.fp/N.eol, названное коэффициентом порозности Coef.p (Coefficient porosity).

Помимо этого были использованы 4 показателя оценки метаболических процессов, освоенных в более ранних исследованиях, которым мы присвоили следующие аббревиатуры: OOL (osteocytic osteolysis, остеоцитарный остеолиз) — процент поверхности костного вещества, покрытого остеоцитарными лакунами с признаками литических процессов; FBM (fibrosis of the bone marrow, фиброз костного мозга) — процент поверхности костно-мозговой полости, подверженной фиброзу; FN (fibrinoid necrosis, фибриноидный некроз) — процент поверхности костно-мозговой полости, занятой фибриноидом с частью коллагеновых волокон, подвергшихся дезорганизации, и AOS (area of osteosclerosis, площадь остеосклероза) — процент поверхности костного вещества, подверженного склерозу. Для суммарной оценки степени сцепленности трабекул в губчатом веществе определяли звездчатый объем костно-мозговых полостей V* [12]. В каждом образце измерения проводили в 30 полях зрения.

Статистическую обработку результатов исследования осуществляли с использованием методов параметрической статистики в среде программы Statistica 10.0 (StatSoft, США) на предмет выявления различий между группами. Вычисляли среднее арифметическое значение каждого показателя в каждой группе и его среднюю квадратичную ошибку . Анализ соответствия вида распределения признаков закону нормального распределения проводили с использованием критерия Шапиро—Уилка (p≥0,05). Однородность дисперсий оценивали с помощью критерия Левена. Несмотря на то что распределение значений признаков в группах соответствовало нормальному, была выявлена неоднородность дисперсий, значимость различий оценивали по непараметрическому критерию Манна—Уитни. Различия в группах признавали значимыми при p≤0,05.

Результаты

На микропрепаратах нижней челюсти группы лиц, оперированных по поводу хронического одонтогенного остеомиелита челюстей гистоархитектоника костного матрикса представляла собой практически полностью деструктурированный девитальный тканевый комплекс. Редкие участки с сохранившимся ветвлением костных балок переходили в зоны дискомплексации. Исследуемая область костного матрикса характеризовалась наличием редких, пустых остеоцитарных лакун на фоне большого количества перфоративных отверстий неправильной формы, частично заполненных слабобазофильным и светло-коричневым серозно-гнойным экссудатом. Это расценивалось как некроз участка кости, сформировавшийся в результате воздействия гнойно-воспалительных процессов (рис. 1, а). В отдельных участках по краю трабекул при окраске гематоксилином и эозином визуализировалась тонкая базофильная кайма, которая при увеличении 1000 просматривалась в виде волокнистой ленты с темно-сиреневыми вкраплениями, которые расценивались как зоны вымываемого естественным путем фосфорнокислого кальция костной ткани под действием раневого экссудата (рис. 1, б).

Рис. 1. Структура костного секвестра нижней челюсти больного, страдающего одонтогенным хроническим остеомиелитом.

а — деструктурированный девитальный тканевый комплекс: 1 — гнойный детрит; 2 — пустые остеоцитарные лакуны; 3 — перфоративные отверстия неправильной формы, частично заполненные серозно-гнойным экссудатом, ×400; б — 1 — тонкая базофильная кайма по краю трабекул; 2 — участок расслоения базофильной каймы (волокнистая структура), ×1000; в — актиномицеты в виде множественных округлых и дольчатых базофильных образований с радиальной структурой в грануляционной ткани (стрелки), ×1000. а—в — окраска гематоксилином и эозином.

Fig. 1. The structure of a mandibular bone sequester in a patient with chronic odontogenic osteomyelitis.

В межбалочных пространствах определялись обширные очаги лимфолейкоцитарных инфильтратов, участки распадающейся ретикулярной стромы и клеток миелоидного ряда с явлениями кариолизиса и кариопикноза (гнойное расплавление и некроз костного мозга) с переходом в зоны бесклеточного детрита, среди которого выявлялись фрагменты лизируемого костного матрикса. В части межтрабекулярных пространств определялись участки грануляций с переходом в рыхлую соединительную ткань, содержащую резко расширенные полнокровные сосуды с периваскулярным отеком, которые чередовались с сосудами с явлениями периваскулярного склероза и гипертрофией интимы. В грануляциях и зонах гнойного расплавления ткани обнаруживались множественные округлые и дольчатые базофильные образования с радиарной структурой, расцененные как друзы актиномицетов (рис. 1, в). Результаты гистоморфометрического анализа представлены в таблице.

Гистоморфометрические показатели секвестрированных участков челюстей (±)

Примечание. — среднее арифметическое значение показателя выборки, — средняя квадратическая ошибка среднего выборочного значения; * — p<0,05 в сравнении 1-й группой.

В микропрепаратах нижней челюсти группы лиц, употреблявших КМ, часть исследуемой поверхности была представлена резко утолщенными трабекулами, которые, сливаясь между собой, формировали зоны сплошного костного матрикса с небольшим количеством средних и мелких костно-мозговых полостей. На этой поверхности выявлялись участки с множественными пустыми остеоцитарными лакунами (рис. 2, а), незначительным числом перфоративных отверстий, большая часть из которых также была заполнена серозным и серозно-гнойным содержимым. Коэффициент порозности, определяющий целостность костного матрикса, в 3 раза превышает аналогичный сравниваемый показатель. В этих участках по краю костного матрикса, прилегающего к костно-мозговым пространствам, выявлялись участки интенсивного базофильного окрашивания костной ткани в виде широкой каймы с явлениями продольного расслаивания кости и обнажением подлежащего коллагенового каркаса, что расценивалось как зоны растворенной кости с присутствием солей фосфорнокислого кальция (их наличие обусловлено кислой pH), избыточный объем которых вызван гиперминерализирующими процессами (рис. 2, б) [13]. Значительную плотность костного матрикса в этой зоне подтверждает высокое значение коэффициента остеопорозности, величина которого в 16 раз превышает аналогичный показатель сравниваемой группы (см. таблицу).

Рис. 2. Структура участка нижней челюсти больного с остеонекрозом челюсти, развившимся на фоне наркомании, обусловленной приемом кустарного метамфетамина.

а — пустые остеоцитарные лакуны (стрелки), ×400; б — участки интенсивного базофильного окрашивания костной ткани в виде широкой каймы с явлениями продольного расслаивания кости и обнажением подлежащего коллагенового каркаса (стрелки), ×1000; в — зона вторичного гнойно-некротического воспаления, друзы актиномицетов (стрелки), ×1000; г — гиперостозный функционально неполноценный костный матрикс: 1 — гипертрофированные остеоцитарные лакуны; 2 — зоны ячеистых структур с аморфным эозинофильным содержимым, ×200; д — миелофиброз в межтрабекулярных пространствах (стрелки), ×100; е — участки фибриноидного некроза на стадии реорганизации (стрелка), ×1000. а—г — окраска гематоксилином и эозином; д, е — окраска по Массону—Голднеру.

Fig. 2. The structure of a mandibular area in a patient with jaw osteonecrosis that developed in the presence of homemade methamphetamine-induced abuse.

По периферии костного матрикса определялись грануляции и тяжи зрелой фиброзной ткани, окружавшие гнойный экссудат с остатками пенообразной некротизированной кости красно-малинового цвета. В отдельных местах отмечалась узурация краев костных балок, прилегающих к грануляционной ткани. В части исследуемых костных образцов грануляционная ткань, расположенная в зонах вторичного гнойно-некротического воспаления, также содержала актиномикотические друзы в окружении полиморфно-ядерных лейкоцитов, лимфоцитов (рис. 2, в). Выявленные признаки свидетельствуют о развитии гнойно-некротического воспаления исследуемой зоны.

Структура костной ткани в других участках представлена резко утолщенными костными балками, образующими обширные костные массивы с небольшим количеством средних и мелких костно-мозговых полостей.

Качественные характеристики, говорящие об избыточном объеме костной ткани, подтверждались морфометрическими показателями в виде увеличения толщины трабекул (Tb.Th.) в 3,9 раза, объема губчатого вещества (Cn-BV/TV) в 3 раза, уменьшения их количества (Tb.N.) в 4 раза, расстояния между ними (Tb.Sp.) в 4,7 раза и звездчатого объема в 3,1 раза в сравнении с аналогичными показателями сравниваемой группы (см. таблицу).

В костном матриксе выявлялись зоны с пустыми лакунами, по периферии которых находились гипертрофированные лакуны с краевым расположением остеоцитов с признаками кариопикноза и кариолизиса, и лакуны, содержащие зернисто-белковые массы, формирующие зоны ячеистых структур по типу лакунарных сот (vid d’abeilles), что оценивалось как формирование участков асептического некроза в результате процессов остеоцитарного остеолиза (пазушная резорбция) [13, 14]. Сами зоны асептического остеонекроза были представлены участками с пустыми лакунами и апоптозными остеоцитами. К этим зонам примыкали участки минерализующегося остеоида в виде неравномерных полос красного цвета (окраска по Массону—Голднеру) и участки бесклеточного костного матрикса с хаотично идущими линиями цементации и различной степенью интенсивности прокрашивания, что свидетельствует о разбалансированности процессов физиологической перестройки исследуемой кости. Поверхность этих участков содержала остеоцитарные лакуны, мелкие костномозговые пространства и гаверсовы каналы, облитерированные базофильными пластинками, рыхло спаянные с окружающим их пластинчатым костным матриксом, что в комплексе указывало на формирование бесклеточных остеосклеротических зон (рис. 2, г) [15].

Межбалочные пространства характеризовались наличием фиброзной ткани с рыхлым расположением волокон и очень низким содержанием клеток миелоидного ряда, что соответствовало картине миелофиброза (рис. 2, д). Костно-резорбтивные клетки не определялись. Отмечались множественные паретически расширенные запустевшие сосуды с некрозом и десквамацией эндотелия, а также обширный периваскулярный отек, что позволяет говорить о явлениях токсической васкулопатии. В участках гнойного расплавления определялись фибриновые тромбы. Также вокруг сосудов выявлялись очаги бесструктурной массы красно-розового цвета, среди которой просматривались участки фиброзной ткани зеленого цвета (окраска по Массону — Голднеру), расцениваемые как участки фибриноидного некроза на стадии замещения соединительной тканью (рис. 2, е). Выявленные морфологические признаки этих участков соответствуют картине асептического хронического оссифицирующего остита [15].

Обсуждение

В результате проведенного сравнительного исследования микропрепаратов челюстных костей пациентов с хроническими одонтогенными остеомиелитами и пациентов с остеонекротическими поражениями челюстей, принимающих КМ, выявлены выраженные характерные качественные и количественные различия, обусловленные разницей в этиологии и патогенезе развития этих заболеваний.

Хронический одонтогенный остеомиелит трансформируется из острого, одним из главных факторов развития которого является инвазия одонтогенными микроорганизмами, и следующего за этим мощного каскада антигенных реакций, вызывающих «микроцикуляторный коллапс» и, как следствие, — реактивный некроз кости, захватывающий всю образовавшуюся аваскулярную зону [16]. После стихания острых воспалительных явлений процесс завершается секвестрацией пораженного участка, полностью лишенного характерных клеточных элементов, качественно и количественно определяющих морфологию костной ткани (см. таблицу и рис. 1). В результате чего имеется девитальный участок костного матрикса с выраженными признаками деструктуризации и серозно-гнойной инфильтрации. Итогом этих процессов явились участки кости, имеющие некоторую специфическую «остеопорозность», определяемую в исследуемых гистологических препаратах пациентов 1-й группы (множественные перфорационные отверстия), гистоморфометрически подтверждаемую более высоким значением коэффициента остеопорозности, величина которого в 16 раз ниже аналогичного сравниваемого показателя у наркозависимых лиц (см. таблицу и рис. 1, а).

В патогенезе остеонекроза челюстей у наркозависимых лиц, использующих КМ, инфекционный фактор, как видно из проведенного исследования, играет вторичную роль, а поражения костной ткани челюстей, вызываемые аминофосфоновыми примесями, содержащимися в КМ, первичны и обусловлены нарушением костного метаболизма. Это подтверждается как морфометрически в виде изменения всех показателей, характеризующих структуру костного матрикса (см. таблицу), так и качественно в виде наличия гиперостозного массива с обильным количеством пустых остеоцитарных лакун и участков остеосклероза в зоне гнойно-некротического воспаления, что говорит о предшествующей остеопролиферативной активности, которая была приостановлена внедрением инфекционного агента. Выявленные патоморфологические изменения вне зоны гнойно-некротического поражения в виде участков остеосклероза и миелофиброза, а также зоны в стадии формирования этих поражений (участки витальной кости), происхождение которых является результатом нерегулируемого остеоцитарного ремоделирования и гипоксии, дополняемых токсической васкулопатией и фибриноидным некрозом, первичны, полностью соотносятся с нашими экспериментальными исследованиями и должны рассматриваться как морфологическая картина нулевой стадии остеонекроза челюстей в классификации, предложенной American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons [17]. Выявленные патоморфологические изменения вне зоны гнойно-некротического поражения в виде участков остеосклероза и миелофиброза, наличие зон в стадии формирования этих поражений (участки витальной кости, происхождение которых является результатом нерегулируемого остеоцитарного ремоделирования и гипоксических явлений); явлениями токсической васкулопатии и фибриноидного некроза являются первичными. Они полностью соотносятся с нашими экспериментальными исследованиями и должны рассматриваться как морфологическая картина нулевой стадии остеонекроза челюстей по классификации, предложенной American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons [17]. Установленные изменения вписываются в теорию развития остеонекротических повреждений, предложенную E. Marx в 1983 г. [18] для радиационных остеонекротических поражений челюстей. Эта теория предусматривает обязательное первичное формирование гипоксично-гиповаскулярно-гипоцеллюлярной ткани, которая при определенных условиях может подвергаться инфицированию. В настоящем исследовании эти преобразования обусловлены гиперминерализирующим, антирезорбтивным, остеопролиферативным и антиангиогенным эффектами, которые присущи, по всей видимости, всем аминофосфоновым кислотам, представителями которых являются бисфосфонаты, широко используемые в онкологии [19—21].

Выявленные характерные морфологические особенности, не определяемые другими авторами при описании морфологической картины классических бисфосфонатассоциированных остеонекрозов челюстей, видимо, связаны с тем, что количество и частота употребления КМ, полученного с использованием красного фосфора, у обследуемых пациентов во много раз превышают дозы классических веществ бисфосфонатной группы, используемых в медицине [22, 23].

Заключение

Таким образом, характерной морфологической картиной остеонекротических повреждений челюстей лиц с наркоманией, обусловленной КМ, позволяющей подтвердить клинический диагноз, является одновременное выявление двух видов поражения: первичного, соответствующего асептическому оссифицирующему оститу, и вторичного — гнойно-некротическому воспалению.

Наличие явлений токсической васкулопатии и фибриноидного остеонекроза может служить одним из критериев, подтверждающих активный регулярный прием КМ на момент обращения в клинику.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования С.О. Мостовой

Сбор и обработка материала С.О. Мостовой, М.В. Пешков

Статистическая обработка данных С.О. Мостовой

Написание текста С.О Мостовой

Редактирование С.А. Кутя.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.