Дифференциальная диагностика диффузных паренхиматозных заболеваний легких с развитием фиброза является актуальной и наиболее сложной проблемой в практике патологоанатомов. Эта задача зачастую представляет трудности даже для патологоанатомов-экспертов в диагностике заболеваний легких. Патологоанатомы общего профиля, как правило, не обладают глубокими знаниями о природе этих заболеваний, этиологических факторах, их вызывающих, патогенезе. В связи с этим интерпретация выявленных гистологических изменений сложна, а дифференциальная диагностика невозможна. Наиболее частой задачей является дифференциальная диагностика идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) и фиброзного гиперчувствительного пневмонита (ФГП) [1—3].

Цель настоящей публикации — ознакомить читателей с современными взглядами на два этих заболевания, характеризующихся прогрессирующим характером фиброза легких, а также с диагностическими критериями, разработанными мультидисциплинарными рабочими группами.

Различные варианты фиброза легких в настоящее время представляют определенные трудности для клиницистов, рентгенологов и патологоанатомов [4]. Дифференциальная диагностика между ИЛФ (синонимы — фиброзирующий альвеолит, обычная интерстициальная пневмония) и ФГП (гиперсенситивный пневмонит, экзогенный аллергический альвеолит) остается актуальной и сложной проблемой для патологоанатомов, и ей посвящается настоящая статья. Диагнозы ИЛФ и ФГП могут быть поставлены только коллегиально при непременном участии клинициста, рентгенолога и патологоанатома с обязательным учетом компьютерной томографии, исследованием бронхоальвеолярного лаважа, хирургической (видеоторакоскопической) биопсии легкого, трансбронхиальных биопсий и криобиопсий [1, 5].

Идиопатический легочный фиброз — хроническая прогрессирующая интерстициальная пневмония неизвестной этиологии. Заболевание развивается преимущественно у лиц старше 60 лет, ограничивается поражением только легких и соответствует гистопатологическим и рентгенологическим критериям обычной интерстициальной пневмонии (ОИП). Болезнь характеризуется развитием прогрессирующей одышки при физической нагрузке, кашлем, двусторонними крепитирующими хрипами, выявляемыми при аускультации, а также изменениями концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» при отсутствии данных, подтверждающих мультисистемное поражение [1].

В 2018 г. был опубликован консенсус по диагностике ИЛФ, составленный Американским торакальным обществом (ATS), Европейским респираторным обществом (ERS), Японским респираторным обществом (JRS) и Латиноамериканским торакальным обществом (ALAT) [1]. В этом совместном документе приведены критерии постановки диагноза ИЛФ, при гистологическом исследовании — ОИП. Впервые после 2011 г. введены понятия «определенная ОИП», «вероятная ОИП» и «неопределенная ОИП». При отсутствии полного набора признаков определенной ОИП для постановки диагноза рекомендовано проведение междисциплинарной дискуссии. Использование рекомендаций, изложенных в консенсусе, помогает при правильной постановке клинико-рентгеноморфологического диагноза.

Этиология ИЛФ неизвестна, заболевание в настоящее время считается идиопатическим. Существуют рабочие гипотезы, позволяющие понять суть происходящих изменений. Вероятно, заболевание начинается с повреждения альвеолоцитов, при этом воспалительный сигнал приводит к трансформации и пролиферации фибробластов и миофибробластов в миксоидной строме и репарации с формированием фибробластических фокусов. Описаны эпителиально-мезенхимальная трансформация альвеолоцитов в миофибробласты, а также участие мезенхимальных стволовых клеток в этом процессе [6]. При созревании фибробластических фокусов происходит отложение коллагена, что в итоге приводит к фиброзу стенок альвеол и бронхиол. Это в свою очередь вызывает обструкцию терминальных бронхиол с кистозной перестройкой оставшихся периферических долек и формированию изменений по типу «сот» [7].

Для диагностики интерстициальных заболеваний легких с развитием фиброза рекомендовано проведение компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР). Типичными рентгенологическими признаками ИЛФ, выявляемыми при КТВР, являются «сотовые» структуры, тракционные бронхо- и бронхиолоэктазы, а также нежные ретикулярные изменения в сочетании с уплотнениями по типу «матового стекла». При наличии таких изменений, располагающихся преимущественно в базальных и субплевральных зонах, характеризующихся также мозаичностью (т.е. сочетанием измененных и сохранных зон), диагноз ОИП считается убедительным — определенная ОИП. В таких ситуациях при условии характерной клинической картины заболевания диагностика ИЛФ не представляет существенных трудностей и в настоящее время не требует морфологической верификации [1] (рис. 1).

Рис. 1. КТВР. Обычная интерстициальная пневмония.

Фиброз в нижних долях легких с подплевральными «сотами», тракционными бронхоэктазами, ретикулярными изменениями.

В консенсусе по диагностике ИЛФ описаны гистологические признаки, характерные для разных вариантов ОИП.

Определенная ОИП — диффузный гетерогенный фиброз (рис. 2) с нарушением структуры легких преимущественно субплеврально и в базальных отделах (деструктивные рубцовые изменения и/или «сотовая» дегенерация (рис. 3); мозаичное фиброзное поражение с чередованием пораженных и сохранных участков легочной паренхимы; наличие фибробластических фокусов, как правило, в стенках «сот» (рис. 4) и отсутствие признаков, характерных для альтернативного диагноза.

Рис. 2. Обычная интерстициальная пневмония.

Чередование участков фиброза и неизмененной ткани легкого. Окраска гематоксилином и эозином, ×25.

Рис. 3. Обычная интерстициальная пневмония.

Плоскоклеточная метаплазия эпителия «сот». Окраска гематоксилином и эозином, ×200.

Рис. 4. Обычная интерстициальная пневмония.

Участок фиброза легкого с множественными «сотами», фибробластический фокус в стенке одной из «сот». Окраска гематоксилином и эозином, ×25.

Вероятная ОИП — часть признаков, характерных для определенного варианта ОИП при отсутствии проявлений, типичных для альтернативного диагноза, или наличие только «сот».

Неопределенная ОИП — фиброз с нарушением или без нарушения архитектоники легких при наличии признаков, характерных для других вариантов идиопатических интерстициальных пневмоний, либо признаков ОИП, связанной с другими причинами (например, системными заболеваниями соединительной ткани); некоторые изменения, присущие определенной ОИП, при наличии признаков, свидетельствующих в пользу альтернативного диагноза.

Гиперчувствительный пневмонит (ГП) (синонимы — гиперсенситивный пневмонит, экзогенный аллергический альвеолит) — заболевание, носящее воспалительный и/или фиброзный характер, при котором процесс затрагивает мелкие дыхательные пути и интерстиций, развивается под действием ингаляционных факторов в результате иммунного ответа у лиц с наличием предрасположенности. Болезнь может развиваться в разном возрасте, в том числе у детей.

Этиологические факторы могут быть как профессиональные, бытовые, так и внешней среды. К ним относят в основном белковые антигены, производные микроорганизмов, грибов, животных, птичьи антигены, а также полисахариды и низкомолекулярные небелковые химические вещества (например, изоцианаты) [8]. Характер течения заболевания зависит от экспозиции (концентрации, продолжительности действия, размера вдыхаемых частиц и их растворимости), но не коррелирует с ней напрямую. Заболевание может развиваться в ответ на действие одного или нескольких факторов, кроме того, сенситизация к одному фактору может приводить к гиперчувствительности ко многим другим факторам [9].

Ингаляционный антиген приводит к повреждению прежде всего эпителия бронхиол с развитием иммунного клеточного (T-хелперы 1-го типа (Th1)) и гуморального (антигенспецифические IgG-антитела) ответа. При этом воспалительная реакция характеризуется преимущественно лимфоцитарным и гранулематозным воспалением. Нейтрофильное воспаление играет роль в ранней фазе заболевания, а также при формировании фиброза, тогда как нарушение функции T-регуляторных клеток может способствовать усилению иммунного ответа. Учитывая ингаляционный путь поступления антигена, изменения носят бронхиолоцентричный характер [2, 3].

Долгое время не проводилось международных консенсусов по диагностике ГП, в 2020 г. был опубликован совместный документ, разработанный ATS/JRS/ALAT [2], в 2021 г. — другой группой авторов — второй консенсус по диагностике и лечению ГП [3]. В этих документах, так же как в консенсусе по ИЛФ, были выделены типичный и вероятный ГП. В настоящее время в соответствии с консенсусами по диагностике ГП по варианту выявленных изменений, а также учитывая разный прогноз течения заболевания и подход к лечению, заболевание подразделяют на нефиброзный (НФГП) и фиброзный (ФГП) варианты. ФГП зачастую имеет как рентгенологическое, так и во многом гистологическое сходство с ОИП, развивающейся при ИЛФ. Это вариант будет рассмотрен ниже.

ФГП характеризуется сочетанием фиброза и признаков бронхиолярной обструкции. К рентгенологическим признакам ФГП, выявляемым при КТВР, относят нежные или грубоволокнистые ретикулярные изменения с нарушением легочной архитектоники, иногда с утолщением септ, возможно также их сочетание с наличием зон уплотнения по типу «матового стекла» и тракционных бронхоэктазов [10, 11]. «Сотовые» изменения обычно минимальны, однако могут быть весьма выражены при тяжелом течении ФГП. Фиброзные изменения наиболее выражены в средних или средненижних отделах легких или же во всех отделах легких с относительным преобладанием в базальных зонах, могут располагаться в центральных и субплевральных зонах [12]. Признаки бронхиолярной обструкции могут быть представлены центролобулярными узелками или мозаичной плотностью [13]. Как правило, признаки бронхиолярной обструкции характеризуются наличием паттерна трех плотностей (уплотнение по типу «матового стекла», повышенная воздушность и нормальная ткань). Этот паттерн также носит название «головка сыра» и выявляется на срезах КТВР, выполненных на вдохе. При проведении исследования на выдохе в этих зонах могут быть обнаружены «воздушные ловушки», свидетельствующие о выраженной бронхиолярной обструкции [11] (рис. 5).

Рис. 5. КТВР. Фиброзный вариант гиперчувствительного пневмонита.

Участки фиброза во всех отделах легких, мозаичная воздушность, ретикулярные изменения и тракционные бронхоэктазы.

Для типичной картины (определенного) ФГП необходимо наличие как минимум одного из рентгенологических признаков, свидетельствующих о фиброзе (иррегулярные линейные уплотнения или груборетикулярные изменения с нарушением архитектоники легких при наличии или отсутствии «сот» и тракционных бронхо- и бронхиолоэктазов), а также как минимум одного из признаков бронхиолярной обструкции (нечеткие центролобулярные узелки и/или уплотнения по типу «матового стекла», мозаичная воздушность, воздушные ловушки или паттерн трех плотностей), распределенных диффузно [2].

Гистологические признаки ГП описаны в двух консенсусах по диагностике [2, 3]. Основные признаки в первом и втором консенсусах практически неотличимы друг от друга, однако во втором консенсусе были выделены большие и малые признаки ФГП, поэтому мы попытались соединить оба консенсуса с выделением этих признаков.

Типичный вариант ФГП характеризуется наличием больших и малых признаков.

Большие признаки:

1. Хроническая интерстициальная пневмония с нарушением архитектоники. При этом могут присутствовать один или несколько паттернов: фиброзный вариант неспецифической интерстициальной пневмонии (рис. 6); ОИП, возможно, с наличием «сот» (рис.7); неклассифицируемый фиброз. Фиброз, как правило, представлен нежной соединительной тканью (рис. 8), что отличает его от фиброза при ИЛФ (см. рис. 4).

Рис. 6. Фиброзный вариант гиперчувствительного пневмонита.

Перибронхиолярный фиброз в сочетании с фиброзной неспецифической интерстициальной пневмонией. Окраска гематоксилином и эозином, ×40.

Рис. 7. Фиброзный вариант гиперчувствительного пневмонита.

Нежный фиброз с «микросотами», по периферии фиброза расширение респираторных бронхиол и альвеолярных ходов. Окраска гематоксилином и эозином, ×25.

Рис. 8. Фиброзный вариант гиперчувствительного пневмонита.

Нарушение архитектоники ткани легкого, «кисетный» бронхиолит с фибробластическими фокусами в стенке терминальной бронхиолы. Окраска гематоксилином и эозином, ×100.

2. Бронхоцентрическое распределение фиброза, мостовидный фиброз (рис. 9) с наличием фибробластических фокусов в стенках терминальных бронхиол («кисетный» облитерирующий бронхиолит) (см. рис. 8, 10) и перибронхиолярной гладкомышечной метаплазией (рис. 11).

Рис. 9. Фиброзный вариант гиперчувствительного пневмонита.

Мостовидный перибронхиолярный фиброз, расширение части альвеолярных ходов. Окраска гематоксилином и эозином, ×40.

Рис. 10. Фиброзный вариант гиперчувствительного пневмонита.

«Кисетный» бронхиолит с фибробластическими фокусами в стенке терминальной бронхиолы. Окраска гематоксилином и эозином, ×100.

Рис. 11. Фиброзный вариант гиперчувствительного пневмонита.

Перибронхиолярная гладкомышечная метаплазия в зоне фиброза с лимфоидным инфильтратом, гигантские многоядерные клетки с игольчатыми холестериновыми структурами в цитоплазме, мускуляризация стенок артериол. Окраска гематоксилином и эозином, ×40.

3. Плохо очерченные гранулемы (рис. 12), обнаруживаемые в фиброзе и/или наличие гигантских многоядерных клеток (см. рис. 11).

Рис. 12. Фиброзный вариант гиперчувствительного пневмонита.

Участок фиброза с «микросотами», «кисетный» бронхиолит, гранулемы с гигантскими многоядерными клетками с игольчатыми холестериновыми структурами в цитоплазме, эндогенная липидная пневмония (внизу среза справа). Окраска гематоксилином и эозином, ×40.

Малые признаки: очаговая клеточная интерстициальная пневмония, клеточный бронхиолит, организующаяся пневмония, наличие пенистых макрофагов, телец Шаумана, холестериновых телец.

Вероятный диагноз ФГП основан на наличии двух первых признаков при отсутствии признаков, характерных для альтернативного диагноза, хотя бы в одном участке биопсии.

Таким образом, в руководствах по диагностике ИЛФ и ГП достаточно четко определены гистологические признаки, характерные для этих заболеваний. Однако учитывая сложности в их дифференциальной диагностике, мы проанализировали собственный архив материала видеоторакоскопических биопсий от 105 больных ИЛФ и 111 — ФГП. Средний возраст больных ОИП составил 65,0±8,9 года, ФГП — 48,9±12,3 года. Продолжительность заболевания при ИЛФ до момента постановки диагноза колебалась от 1 до 18 мес, при ФГП — от 35 до 79 сут.

По результатам этого анализа мы определили гистологические признаки, которые позволяют проводить дифференциальную диагностику этих заболеваний (см. таблицу).

Патолого-анатомическая дифференциальная диагностика ОИП и ФГП

Обсуждение

Следует отметить, что при выборе тактики биопсии для диагностики фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких по-прежнему «золотым стандартом» считают хирургическую (открытую/видеоторакоскопическую биопсию) [14, 15]. Однако все более широкое распространение получает новый метод криобиопсии легкого [16]. Вероятнее всего, при широком внедрении этого метода в ближайшем будущем он может быть рекомендован для дифференциальной диагностики этих заболеваний. Результативность трансбронхиальных биопсий при этих болезнях не превышает 15—25% [17, 18].

При ФГП имеются разные варианты развития фиброза, что усложняет постановку правильного диагноза [19, 20]. Особенно это важно учитывать при исследовании малых биопсий.

Появление фибробластических фокусов в стенках терминальных бронхиол в настоящее время признается экспертами началом прогрессирования ФГП с плохим прогнозом и более быстрым развитием фиброза легких [21]. В отличие от ФГП при ИЛФ фибробластические фокусы появляются в месте перехода респираторной бронхиолы в альвеолярный ход, при прогрессировании процесса их находят в стенках «сот» [22]. В поздней стадии ФГП изменения в легких напоминают обычную интерстициальную пневмонию с центролобулярным интерстициальным фиброзом [20, 23] и формированием «сотовых» структур, однако прогноз течения заболевания более благоприятный [19, 24—26].

J. Morisset и соавт. [4] проанализировали результативность диагностики при ФГП. При наличии истории (анамнеза) экспозиции, вызывающей это заболевание, КТ-признаков (мозаичного поражения легких, фиброза), а также гистологических изменений в виде хронического бронхоцентрического воспаления, рыхлых ненекротических гранулем, гигантских клеток, бронхоцентрического фиброза и при отсутствии оснований для альтернативного диагноза правильная постановка диагноза ГП составила 97,5%. С другой стороны, при наличии истории экспозиции признака, вызывающего заболевание, КТ-признаков в виде комбинации мозаичных изменений, «матового стекла» в сочетании с нормальной картиной легких, а также повышения доли лимфоцитов в бронхоальвеолярном лаваже >50% правильность постановки диагноза составила только 80%. В то же время при отсутствии данных об экспозиции внешнего агента, но при наличии мозаичных изменений в легких в сочетании с участками фиброза и всех гистологических признаков, указывающих на ГП, в отсутствие альтернативных признаков правильная диагностика ГП составила лишь 40%.

Основным отличием фиброза при ОИП и ФГП является то, что при первом заболевании развитие фиброза происходит в месте перехода респираторных бронхиол в альвеолярные ходы [22], в то время как при ФГП повреждение возникает в стенках бронхиол с развитием фиброза в них и перибронхиолярно [2, 3, 27].

Заключение

Таким образом, приведенные патолого-анатомические критерии дифференциальной диагностики обычной интерстициальной пневмонии (идиопатического легочного фиброза) и фиброзного гиперсенситивного пневмонита в сочетании с клинической картиной заболеваний и компьютерно-томографическими признаками позволяют правильно сформулировать прижизненный диагноз у пациентов с тяжелой легочной патологией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.