Классификация опухолей органов грудной локализации, впервые изданная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1981 г., неоднократно пересматривалась с учетом полученных новых данных о пато- и морфогенезе опухолей. В создании последней редакции классификации (2021 г.) приняли участие более 200 специалистов из ведущих научно-исследовательских институтов США, Европы, Азии. Опубликованные данные были подготовлены при сотрудничестве с Международной ассоциацией по изучению опухолей легких (IASLC), Международной группой по изучению злокачественных новообразований тимуса (ITMIG) и Международной группой по изучению мезотелиомы (IMP).

Новое издание включает 10 глав. В основу выделения глав классификации положен топографический принцип. Наиболее заметным изменением в новой классификации является то, что сведения о гистологически однородных опухолях разных органов объединены в отдельные главы. Авторы подробно описывают широкий спектр онкологической патологии и не ограничиваются только характеристикой эпителиальных опухолей легких, тимуса, плевры, но рассматривают также мезенхимальные опухоли, герминоклеточные и лимфопролиферативные опухоли, опухоли эктопированных щитовидной и паращитовидных желез, метастатические опухоли и генетические синдромы, при которых поражаются органы грудной локализации. Международная классификация онкологических заболеваний (ICD-0), классификация опухолей по принципу TNM, а также особенности стадирования ходжкинских и неходжкинских лимфом грудной полости выделены в отдельные главы. Наряду с классическими данными о различных новообразованиях (эпидемиология, этиология, патогенез, локализация и клинические особенности, макроскопические особенности, гисто-, цитопатология, прогностические и предиктивные факторы) в описание каждого типа и подтипа опухолей авторами включено 2 новых раздела: «Молекулярно-генетическая диагностика» и «Основные и дополнительные диагностические критерии» — резюмирующий раздел, призванный оказать помощь в повседневной практике клинического патолога. Каждый тип опухоли рассмотрен на основе таксономической классификации, позволяющей унифицировать терминологию. Термин «вариант опухоли» был заменен на «подтип опухоли» во всех разделах. В этом издании авторы стандартизировали использование единиц длины, приняв соглашение, используемое Международным сотрудничеством по статистике онкологических заболеваний и Королевским колледжем патологов Великобритании. Размер опухолей рекомендуется указывать в миллиметрах (мм), а не в сантиметрах (см). По мнению авторов, это позволяет избежать использования десятичных знаков — частого источника медицинских ошибок. Другим важным изменением в этом издании является преобразование оценки количества митозов из традиционного показателя 10 в 10 полях зрения при увеличении 200 в определенную площадь, выраженную в мм². Это позволяет стандартизировать истинную площадь ткани опухоли, в которой проводится подсчет митозов, поскольку разные микроскопы имеют различный размер поля зрения большого увеличения. Эти изменения также призваны облегчить морфологическую диагностику опухолей с использованием цифровых систем.

Опухоли легких

В главе «Опухоли легких» авторами подробно охарактеризованы доброкачественные и злокачественные эпителиальные новообразования. Среди них выделены следующие группы новообразований [1]:

1. Папилломы.

2. Аденомы.

3. Прекурсоры аденокарцином.

4. Аденокарциномы.

5. Прекурсоры плоскоклеточных карцином.

6. Плоскоклеточные карциномы.

7. Крупноклеточная карцинома.

8. Аденосквамозная карцинома.

9. Саркоматоидные карциномы.

10. Другие эпителиальные опухоли, включающие NUT-карциному и торакальную недифференцированную опухоль с дефицитом SMARCA4.

11. Опухоли по типу опухолей слюнных желез.

12. Нейроэндокринные опухоли (НЭО) легких.

В новой классификации, как и в издании 2015 г., сохраняется принципиально разный подход к морфологической диагностике биопсийного/цитологического материала и операционного материала, что определяет тактику лечения пациента [2]. При исследовании биоптатов патоморфологическое заключение должно содержать данные о гистогенезе и гистологическом типе опухоли с учетом ее иммунофенотипа. Авторы делают акцент на необходимости бережного обращения с биоптатами для обеспечения возможности проведения молекулярно-генетического исследования на дооперационном этапе. При сложности диагностики гистологического типа опухоли в комментариях к заключению также предлагается определять дифференциально-диагностический ряд из возможных нозологических форм. Помимо этого, в комментариях рекомендуется отмечать предпочтительный гистологический блок или фрагмент ткани для молекулярно-генетического исследования, а также достаточность количества материала для данного теста в целом.

В новой классификации более подробно описан патогенез карцином легких в зависимости от локализации, гистологического типа, ассоциации с курением или различными активирующими мутациями. Опухоли центральной локализации развиваются из эпителия бронхов, обычно имеют плоскоклеточный или мелкоклеточный гистотип и связаны с курением. С другой стороны, периферические опухоли развиваются из терминальной респираторной единицы и, как правило, не связаны с курением. В их развитии играют роль другие, до конца неясные патологические факторы, приводящие к активирующим мутациям в генах EGFR, ROS, BRAF и др. Гистологически данные опухоли чаще всего представлены аденокарциномами. Следует отметить, что часть аденокарцином с мутацией в генах KRAS ассоциирована с курением. Данные опухоли отличаются более центральной локализацией.

Определение подтипов инвазивной немуцинозной аденокарциномы легких на основе преобладающей гистологической картины в настоящее время является стандартом диагностики аденокарциномы легкого, поскольку это имеет прогностическое значение. Опухоли с преобладанием «стелющегося» паттерна роста имеют лучший прогноз, опухоли с превалированием папиллярных или ацинарных структур характеризуются промежуточным прогнозом, а микропапиллярные и солидные опухоли имеют худший прогноз [3]. Однако есть дополнительные особенности опухолей, которые традиционно определяют прогноз, — ядерная атипия, митотическая активность, очаги некроза и учитывающееся в последнее время распространение по воздухоносным путям (STAS). В исследовании, проведенном Комитетом патологии IASLC, установлено, что наличие в опухолевой паренхиме 20% или более дополнительных паттернов высокой степени злокачественности (микропапиллярный, солидный, криброформный), помимо основного паттерна, может увеличить риск рецидива или смерти пациента [4]. На основе этих результатов была предложена система дифференциации IASLC для инвазивной немуцинозной аденокарциномы легких (табл. 1). Эта система классификации улучшает стратификацию прогноза у пациентов с немуцинозной аденокарциномой в сравнении с прогнозированием, основанным только на преобладающем паттерне.

Таблица 1. Оценка резецированной на ранней стадии немуцинозной аденокарциномы легких по степени дифференцировки

Примечание. * — сливающиеся между собой железы или отдельные клетки/группы клеток, инфильтрирующие десмопластическую строму.

В новой классификации лимфоэпителиомоподобная карцинома, ассоциированная с вирусом Эпштейна—Барр и не связанная с курением, переименована в лимфоэпителиальную карциному и на основе иммунофенотипа опухолевых клеток классифицирована как подтип плоскоклеточной карциномы. Как и в классификации 2015 г., ВОЗ по-прежнему не определяет критерии степени дифференцировки плоскоклеточной карциномы легкого. Подразделение плоскоклеточной карциномы на опухоль с кератинизацией, без кератинизации и базалоидный тип не отражает степень злокачественности и не является определяющим прогностическим фактором.

В группе злокачественных эпителиальных новообразований выделена новая торакальная недифференцированная опухоль с дефицитом SMARCA4 — опухоль высокой степени злокачественности с эпителиальным или рабдоидным фенотипом, обычно поражающая легкое с вовлечением плевры и тканей грудной клетки, средостения у молодых людей (средний возраст 48 лет), чаще мужчин, с выраженной ассоциацией с курением [5].

Особенностью опухолевых клеток является дефицит белка SMARCA4 (BRG-1) в результате мутации в соответствующем гене, участвующем в ремоделировании хроматина в составе комплекса BAF, что может быть выявлено при иммуногистохимическом исследовании. Гистологически опухоль построена из солидных полей и гнезд крупных мономорфных округлых клеток с везикулярным хроматином ядер и ядрышками. Характерно обилие фигур митозов и очагов некроза (рис. 1).

Рис. 1. Торакальная недифференцированная опухоль с дефицитом SMARCA4 [12].

а — фрагмент ткани опухоли из солидных скоплений эпителиоидных клеток с округлыми ядрами и ядрышками; окраска гематоксилином и эозином, ×200; б — иммуногистохимическое исследование с антителами к белку BRG-1: отсутствие экспрессии в опухолевых клетках при положительном внутреннем контроле, ×200.

В случае выявления опухоли с подобной гистологической картиной авторы советуют проводить дифференциальную диагностику с лимфопролиферативными заболеваниями, NUT-карциномой, герминоклеточными опухолями, нейроэндокринными карциномами, меланомой и разными типами низкодифференцированных сарком. Следует учитывать, что мутация в гене SMARCA4 иногда (до 5% случаев) выявляется в немелкоклеточных карциномах легких; в этих случаях необходимо ориентироваться на морфологические данные: наличие характерных признаков железистой или плоскоклеточной дифференцировки (в том числе при иммуногистохимическом исследовании) [6]. Поскольку опухоли с аналогичной мутацией могут метастазировать в ткани грудной клетки из других органов (например, из матки, яичника, желудка, почек и поджелудочной железы), корреляция с клиническими данными является обязательной. При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки могут фокально экспрессировать цитокератины и синаптофизин. Ввиду агрессивного поведения опухоли, неэффективности химиотерапевтического лечения «классическими» препаратами прогноз для пациентов остается неблагоприятным: медиана выживаемости составляет 4—7 мес [7].

Среди НЭО легких по-прежнему принято выделять карциноиды (типичный и атипичный) и нейроэндокринные карциномы (мелко- и крупноклеточную). Классификационными критериями для дифференциальной диагностики между ними являются количество митозов/ 2 мм² и наличие очагов некроза (табл. 2). Данные критерии рекомендуется применять только для первичных НЭО легкого, а не для метастатических. Точные пороговые значения индекса пролиферативной активности Ki-67 для НЭО не установлены, поэтому данный показатель носит дополнительный факультативный характер; он может использоваться при дифференциальной диагностике карциноидов (он составляет до 5% у типичных и до 30% у атипичных карциноидов) с низкодифференцированными нейроэндокринными карциномами (Ki-67 >30%) в материале биопсий.

Таблица 2. Морфологические диагностические критерии нейроэндокринных опухолей легких

Авторами выделена также нейроэндокринная опухоль/карциноид с высокой митотической активностью, высоким индексом Ki-67. Морфологически она обычно представлена атипичным карциноидом с большим количеством митозов в опухолевых клетках (>10/2 мм²) и Ki-67 >30%. При этом отсутствуют потеря белка RB1, мутация в гене TP53 и типична низкая общая мутационная нагрузка, что нехарактерно для нейроэндокринных карцином.

При гистологической диагностике биоптатов с признаками высокодифференцированных НЭО рекомендуется использовать заключение «карциноид, БДУ», в комментариях необходимо указывать наличие очагов некроза и фигур митозов в опухолевых клетках. Таким образом, полноценная дифференцировка типичного карциноида от атипичного возможна только на материале резектатов.

При анализе резектатов метастатических карциноидов легких из предшествующего карциноида легкого или НЭО других локализаций в заключении рекомендуется использовать формулировку «метастатическая нейроэндокринная опухоль, БДУ». Следует учитывать, что для метастазов НЭО описан феномен повышения пролиферативной активности (Ki-67 >30%) и количества митозов в опухолевых клетках, однако это не должно быть поводом для интерпретации данного новообразования как нейроэндокринной карциномы.

В главе «Опухоли легких по типу слюнных желез» фигурирует новая нозологическая единица: гиалинизирующая светлоклеточная карцинома — редкая (описано 11 случаев) карцинома низкой степени злокачественности с преимущественно «центральной» локализацией в легких, имеющая небольшой (9—35 мм) размер. Гистологическое строение аналогично известной опухоли слюнных желез: построена из тяжей, трабекул и гнезд клеток с оптически пустой и/или эозинофильной цитоплазмой и разделенных фиброзной стромой с участками миксоматоза и гиалиноза. Прогноз для пациентов после радикального удаления опухоли благоприятный, рецидивы не описаны [8].

Среди доброкачественных опухолей выделена новая нозологическая единица: бронхиолярная аденома/реснитчатая муконодулярная папиллярная опухоль (ICD-O 8140/0) — редкая доброкачественная периферическая опухоль легких диаметром до 45 мм с вовлечением перибронхиолярной легочной паренхимы. Клетки опухоли формируют папиллярные структуры с фиброваскулярной основой или напоминают «стелющийся» характер роста при соответствующем подтипе аденокарциномы. Важным диагностическим признаком служит наличие двухслойности в расположении клеток: выделяют так называемый люминальный слой клеток, представленный реснитчатым или слизьпродуцирующим эпителием, пневмоцитами II типа и клетками Клара. Под ними расположен слой базальных клеток. В отдельных случаях клетки люминального слоя могут формировать микропапиллярные структуры, наличие которых не является признаком злокачественной трансформации. Ядерная атипия и митозы нехарактерны. Строма опухоли может быть выражена в различной степени, но чаще необильная (рис. 2).

Рис. 2. Бронхиолярная аденома/реснитчатая муконодулярная папиллярная опухоль легкого [13].

а — пролиферация опухолевых клеток в альвеолах с очаговым формированием папиллярных и аденоидных структур с обильным внеклеточным муцином; окраска гематоксилином и эозином, ×40; б — люминальный слой опухолевых клеток представлен высоким столбчатым эпителием (черная стрелка), непрерывный базальный слой — из уплощенного эпителия (желтые стрелки); окраска гематоксилином и эозином, ×400.

При иммуногистохимическом исследовании установлено, что клетки люминального слоя экспрессируют TTF-1, клетки базального слоя — p40 и цитокератины 5/6. Интересен тот факт, что клетки опухоли содержат драйверные мутации в таких генах, как BRAF, EGFR, KRAS, HRAS и ALK, также характерные для карцином легких. Тем не менее, по мнению авторов, клинического значения эти мутации не имеют и не должны рассматриваться как предикторы развития карциномы [9].

Опухоли плевры

Среди опухолей плевры выделены следующие группы и нозологические единицы [1]:

1. Доброкачественные и прединвазивные опухоли мезотелия.

2. Аденоматоидная опухоль плевры.

3. Высокодифференцированная папиллярная мезотелиальная опухоль плевры.

4. Мезотелиома плевры: локализованный и диффузный типы.

Мезотелиома in situ — это прединвазивная «однослойная» пролиферация атипичных мезотелиоцитов на поверхности серозных полостей, обычно развивающаяся у предрасположенных пациентов, в первую очередь при воздействии асбестовой пыли и после радиационной терапии. Ввиду сложности диагностики мезотелиома in situ требует тщательного сопоставления клинических, инструментальных и морфологических данных. При торакоскопии опухоль, как правило, не выявляется, однако косвенными признаками могут служить наличие плеврального выпота, спаек, участков утолщения плевры и появление на плевре мелких узелков. Для исключения диагноза «мезотелиома in situ» показана торакоскопия с забором больших по размеру биоптатов (в идеале 100—200 мм²) из нескольких участков плевры у пациентов с нерассасывающимся плевральным выпотом; небольшие биоптаты плевры неинформативны для диагностики. Гистологически мезотелиома in situ представлена слоем уплощенных и/или кубовидных мезотелиоцитов с признаками цитологической атипии (от минимальной до выраженной), наличием ядрышек, без признаков инвазии. В отдельных участках опухолевые клетки могут формировать единичные папиллярные структуры. Необходимо проводить дифференциальную диагностику с реактивной мезотелиальной пролиферацией и высокодифференцированной папиллярной мезотелиальной опухолью. Клетки мезотелиомы in situ, в отличие от реактивной пролиферации мезотелия, характеризуются потерей ядерной экспрессии белка BAP1 и гомозиготной делецией гена CDKN2A (рис. 3).

Рис. 3. Мезотелиома in situ [14].

а — поверхность плевры выстлана монослоем клеток с умеренными признаками ядерной атипии; окраска гематоксилином и эозином, ×200; б — отсутствие ядерной экспрессии BAP1 опухолевыми клетками, иммуногистохимическое исследование, ×200.

Высокодифференцированную папиллярную мезотелиальную опухоль трудно отличить от мезотелиомы in situ. Выявление зернистой плевральной поверхности или плевральных узелков диаметром несколько миллиметров при торакоскопии служит диагностическим критерием для высокодифференцированной папиллярной мезотелиальной опухоли. В системе стадирования опухолей по TNM в настоящее время отсутствует отдельная категория для мезотелиомы in situ. Прогноз благоприятный, однако при отсутствии лечения опухоль может прогрессировать в инвазивную мезотелиому [10].

Авторами подробно описана диффузная мезотелиома, включающая эпителиоидный, саркоматоидный и бифазный подтипы. В ряде исследований показано, что степень дифференцировки эпителиоидной мезотелиомы выступает важным предиктивным фактором, влияющим на прогноз заболевания [11]. Для эпителиоидной диффузной мезотелиомы предложено использовать следующую систему оценки:

I. Изменения ядер опухолевых клеток

1. Ядерный полиморфизм: слабовыраженный (1 балл: мелкодисперсный хроматин и отсутствие ядрышек), умеренно выраженный (2 балла: промежуточное ядерно-цитоплазматическое соотношение и немногочисленные ядрышки), выраженный (3 балла: низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение и многочисленные ядрышки).

2. Митотическая активность: слабовыраженная — 1 балл (до 1 митоза в 1 мм²), умеренно выраженная — 2 балла (2—4 митоза в 1 мм²), выраженная — 3 балла (>5 митозов в 1 мм²).

3. Сумма показателей ядерной атипии (показатели 1, 2) — 2 или 3 балла — ядерный grade I; 4 или 5 баллов — ядерный grade II; 6 баллов — ядерный grade III.

II. Некрозы: есть/нет.

Степень злокачественности опухоли:

— Опухоль низкой степени злокачественности (low grade) — ядерный grade I или II без некрозов.

— Опухоль высокой степени злокачественности (high grade) — ядерный grade II с некрозами или ядерный grade III независимо от наличия некрозов.

В данной главе подробно охарактеризованы также гистологические признаки, позволяющие отличить мезотелиому от реактивной пролиферации мезотелия. Для последней, в частности, характерны отсутствие стромальной инвазии, возможность формирования единичных папиллярных структур, рост на поверхности и в толще плевры (даже если плевра утолщена за счет фиброза при хроническом воспалении) без инвазии в жировую ткань, если речь идет о париетальной плевре. Кроме того, при реактивной пролиферации мезотелия отсутствуют некрозы. Цитологическая атипия мезотелия может быть выражена в разной степени в участках организации экссудата. Следует отметить, что ведущим методом дифференциальной диагностики доброкачественной и злокачественной пролиферации мезотелия остается иммуногистохимическое исследование с антителами к белку BAP1 и FISH-исследование с выявлением гомозиготной делеции гена CDKN2A.

На основе анализа данных нескольких исследовательских групп авторами выделены основные признаки, которые должны быть отражены в патолого-анатомическом заключении у пациентов с мезотелиомой плевры и перикарда. К ним относятся:

1. Локализация опухоли, тип исследуемого образца.

2. Гистологический тип опухоли: эпителиоидный, бифазный или саркоматоидный/десмопластический.

2. Степень злокачественности (только для эпителиоидной мезотелиомы) низкая или высокая в соответствии с представленными критериями. Следует отметить, что подразделение саркоматоидной мезотелиомы на различные подтипы в соответствии со степенью злокачественности не предусмотрено: опухоль по умолчанию является карциномой высокой степени (high grade).

4. Характеристика основных паттернов роста эпителиоидной мезотелиомы (тубулопапиллярный, трабекулярный, железистый, микропапиллярный, солидный) с указанием примерного их процента в общей массе опухоли. Показано, что прогноз для пациентов наиболее неблагоприятный при преобладании солидного паттерна роста опухоли, составляющего >50%.

Заключение

Таким образом, новая классификация торакальных опухолей более полно отражает основные клинические, морфологические и молекулярно-генетические особенности часто встречающихся доброкачественных и злокачественных новообразований легких и плевры. Лаконичное современное изложение материала делает это руководство незаменимым в практической деятельности врача-патологоанатома.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.