Злокачественные новообразования (ЗНО) почек занимают 10-е место в структуре онкологических заболеваний в России [1]. Наличие опухоли почки является показанием к проведению оперативного лечения, в части случаев — к выполнению нефрэктомии. Среди новообразований почек наиболее распространенной является светлоклеточная почечно-клеточная карцинома (СПКК) [2]. Нефрэктомия может выполняться также при доброкачественных опухолях почек, опухолях чашечно-лоханочной системы и мочеточника. Несколько десятилетий изучается связь между ЗНО и гломерулярным поражением почек. Некоторые авторы предлагают разделить поражения почек, связанные со ЗНО, на несколько групп [3]. К первой группе относят поражения, обусловленные механическим воздействием опухоли [3—6]. Вторая группа поражений связана с химиотерапией ЗНО [3, 4, 7—10]. В эту группу входит такое грозное состояние, как синдром лизиса опухоли. Третья группа представлена гломерулопатиями (ГП) паранеопластического генеза, например, мембранозной нефропатией, фокальным сегментарным гломерулосклерозом (ФСГС), болезнью минимальных изменений и др. [3, 4, 11—16]. Четвертая группа — ГП, вызванные нарушениями обмена веществ, такими как гипергликемия, гиперурикемия, гиперкальциемия и др. [3, 4, 14, 17—20]. При карциномах почек ГП могут быть первичными, паранеопластическими, а также обусловленными нарушением углеводного обмена с развитием микроангиопатий [3, 4, 14]. Независимо от происхождения ГП характеризуются двусторонним поражением, часто протекают бессимптомно или малосимптомно, в связи с чем пациенты редко обращаются за медицинской помощью. Длительно протекающие гломерулярные поражения зачастую приводят к нефросклерозу с необходимостью проведения гемодиализа или трансплантации почки. Для установления диагноза ГП требуется специальная оценка морфологических изменений ткани почки. В случаях, когда диагноз ГП не был диагностирован при нефрэктомии, требуется выполнение нефробиопсии. Одним из возможных осложнений нефробиопсии, ограничивающим ее выполнение у пациентов с единственной почкой, является кровотечение. Следует учитывать, что паранеопластические и первичные ГП не имеют морфологических отличий, в связи с чем в 2013 г. были предложены критерии паранеопластического синдрома [4].

Цель настоящего исследования — оценка частоты встречаемости и структуры ГП у пациентов с новообразованиями почки.

Материал и методы

Исследован 141 образец почек с опухолью после нефрэктомии, выполненной в КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановского». Все процедуры исследования соответствуют стандартам этического комитета организации, Хельсинкской декларации 1964 г. и ее последующим изменениям. От каждого пациента, включенного в исследование, получено добровольное информированное согласие. Диагноз опухоли был верифицирован морфологически согласно международной классификации опухолей мочевыделительной системы и мужских половых органов [2]. Характеристика исследуемой группы по полу, возрасту и диагнозу представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика пациентов

Для гистологического исследования, проведения реакции иммунофлюоресценции и просвечивающей электронной микроскопии материал забирали из участков паренхимы почки, расположенных на расстоянии не менее 4 см от границы роста опухоли. Гистологические препараты окрашивали гематоксилином и эозином, Конго красным, проводили PAS-реакцию, импрегнирование метенамин-серебром и использовали трихромную окраску по Массону. Реакция иммунофлюоресценции выполнена с применением антител (DBS) к IgA — FITC, clone poly, IgG — FITC, clone poly, IgM — FITC, clone poly, C3c — FITC, clone poly, C1q — FITC, clone poly, Kappa lightc hain — FITC, clone poly и Lambda light chain — FITC, clone poly. Оценку препаратов проводили с применением флюоресцентного микроскопа Zeiss AxioImager Z2 (Германия). Фиксацию и проводку материала для электронной микроскопии осуществляли по стандартной методике с контрастированием срезов 0,1% цитратом свинца. Электронно-микроскопическое исследование образцов выполняли с помощью просвечивающего электронного микроскопа Zeiss Libra 120 PLUS (Германия) в режиме TEM при различном увеличении, а также проводили картирование изображения для формирования обзорных снимков. Оценке подлежали снимки, полученные камерой TRS Dualspeed 220V 50-60Hz SN 441/13 с применением программного обеспечения Olympus iTEM.

Статистический анализ данных выполнен методами вариационной статистики для непараметрических величин. Значения приведены в медианах с указанием 25-го и 75-го перцентиля.

Результаты и обсуждение

При исследовании 141 образца почек с опухолью ЗНО были диагностированы в 130 случаях, доброкачественные — у 11 пациентов, что составило 92,2 и 7,8% соответственно. Наиболее частым новообразованием явилась СПКК, что согласуется с эпидемиологией этой опухоли, приведенной в Международной классификации опухолей ВОЗ [2]. Другие опухоли встречались много реже (см. табл. 1).

У 59 пациентов с опухолями почек были выявлены ГП, что составило 41,8%. Все случаи ГП были диагностированы в сочетании с карциномами почек и почечной лоханки (табл. 2). У 44 пациентов установлена диабетическая нефропатия, у 15 выявлены иные ГП, что составило 31,2 и 10,6% соответственно.

Таблица 2. Распределение гломерулопатий при опухолях почек

Среди ГП диабетическая нефропатия была диагностирована в 74,6% случаев (рис. 1). Возраст пациентов составил 66 (58; 72) лет, соотношение мужчин и женщин было 1:1,2. В 36 (81,8%) случаях диабетическая нефропатия выявлена при СПКК. Диабетическая нефропатия обнаружена у пациентов с хромофобной, папиллярной почечно-клеточной карциномой и инвазивной уротелиальной карциномой лоханки по 2 (4,6%) случая и по 1 (2,2%) у пациентов с плоскоклеточной карциномой почечной лоханки и неинвазивной папиллярной уротелиальной карциномой почечной лоханки. Среди клинических проявлений у 34 (77,3%) пациентов с диабетической нефропатией имелся гипергликемический синдром, а у 10 ранее был диагностирован сахарный диабет 2-го типа. При гипергликемическом синдроме был выявлен класс 2a диабетической нефропатии, тогда как при сахарном диабете — классы 2a и 2b.

Рис. 1. Диабетическая нефропатия.

Мезангий резко расширен за счет увеличения количества мезангиального матрикса, мезангиальная клеточность увеличена незначительно. PAS-реакция, ×200.

IgA-нефропатия (рис. 2) была обнаружена у 7 (11,9%) пациентов исследуемой группы. Из них в 6 случаях диагностирована СПКК, в 1 случае — папиллярная почечно-клеточная карцинома (85,7 и 14,3% соответственно). Возраст пациентов составил 63 (52; 71) года, соотношение женщин и мужчин 1:2,5.

Рис. 2. Морфологическая картина IgA-нефропатии.

а — пролиферация мезангиальных клеток с умеренным увеличением количества мезангиального матрикса; окраска гематоксилином и эозином, ×200; б — мезангиальное свечение в реакции с антителами к IgA; окраска IgA — FITC, clone poly, ×400.

Мембранозная нефропатия (рис. 3) наблюдалась у 1 (1,6%) мужчины в возрасте 60 лет при СПКК. Наряду с типичными морфологическими изменениями в этом случае отмечено отложение IgA в субподоцитарных депозитах иммунных комплексов.

Рис. 3. Морфологическая картина мембранозной нефропатии.

а — формирование шипиков на эпителиальной стороне базальной мембраны; окраска метенамин-серебром, ×400; б — мембранное гранулярное свечение при реакции с антителами к IgG; окраска IgG — FITC, ×200; в — мембранное гранулярное свечение при реакции с антителами к IgA; окраска IgA — FITC, clone poly, ×200.

Болезнь минимальных изменений (рис. 4) диагностирована в 2 (3,4%) случаях у мужчин с СПКК 48 и 58 лет.

Рис. 4. Ультраструктурная картина болезни минимальных изменений.

Электронно-микроскопический снимок, контрастирование уранил ацетатом и цитратом свинца, ×1540.

ФСГС выявлен у 5 (8,5%) пациентов (рис. 5). Из них в 4 случаях ФСГС обнаружен у пациентов при СПКК и в 1 при неклассифицированной карциноме почки. Все 5 случаев диагностированы у мужчин в возрасте от 40 до 67 лет, медиана 63 года.

Рис. 5. Фокальный сегментарный гломерулосклероз.

Спайки капиллярной петли с капсулой Боумена—Шумлянского; PAS-реакция, ×400.

В доступной литературе [3, 4, 14] имеются данные о наличии паранеопластических ГП при ЗНО, а также поражений, связанных с нарушением метаболизма. Количество таких работ невелико, что во многом обусловлено особенностями работы врача-патологоанатома, занимающегося диагностикой опухолевых процессов. С одной стороны, врач, исследующий почку с новообразованием, акцентирует внимание на изучении опухоли, упуская гломерулярную патологию из вида, а с другой, — возможности морфолога могут быть ограничены арсеналом диагностических средств. Очевидно, иммунофлюоресцентная и просвечивающая электронная микроскопия не имеет широкого применения в практике онкоморфолога, при этом являясь необходимым условием дифференциальной диагностики неопухолевой патологии почек. Вместе с этим для пациентов, которым была выполнена нефрэктомия, одномоментная морфологическая диагностика неопухолевой гломерулярной патологии может стать единственной возможностью получить адекватную поддерживающую терапию.

В рамках достижения установленной в настоящем исследовании цели проведена диагностика ГП у пациентов с новообразованиями при морфологической оценке почки, полученной после нефрэктомии.

При исследовании образцов почек с новообразованиями у 41,8% пациентов были выявлены различные виды ГП. Полученные данные могут объясняться тем, что клетки опухоли секретируют различные вещества, в том числе антигены, гормоны, факторы роста, цитокины, которые обусловливают развитие паранеопластического синдрома и особенности его течения [3, 4, 11—16]. ЗНО могут приводить к развитию метаболических и электролитных нарушений, при этом может наблюдаться гипергликемический синдром с микроангиопатиями [3, 4, 17—20].

Сахарный диабет и ГП могут представлять собой самостоятельные заболевания. Подавляющее большинство ГП в нашем исследовании представлены диабетической нефропатией, однако с учетом особенностей патогенеза ее обычно не относят к паранеопластическим нефропатиям. У пациентов исследуемой группы отсутствовали данные о сроках возникновения гипергликемического синдрома, в связи с этим невозможно достоверно сказать, связан ли он с опухолью или нет. У 10,6% пациентов были выявлены ГП, не связанные с метаболическими нарушениями, что соотносится с имеющимися в литературе данными.

При лечении пациентов с паранеопластическими ГП ведущую роль играет противоопухолевая терапия [4, 11]. Подтверждением этого является тот факт, что при эффективной противоопухолевой терапии возможно исчезновение или развитие длительной ремиссии ГП. Следует помнить, что при лечении многих первичных ГП применяются системные глюкокортикостероиды, цитостатики, использование которых может сопровождаться прогрессией опухоли. ГП часто протекают без явных симптомов и при отсутствии лечения способны приводить к нефросклерозу с развитием азотемии, что снижает качество жизни пациентов и может стать причиной летального исхода. В связи с этим диагностика ГП важна на ранних стадиях. При распространенных формах ЗНО почек с наличием метастазов проводится химиотерапия. Необходимо учитывать, что некоторые химиотерапевтические препараты следует применять с осторожностью при хронической болезни почек, которая является противопоказанием к применению бевацизумаба. При наличии аутоиммунных заболеваний противопоказан ниволумаб.

Заключение

В исследовании показано, что при новообразованиях почек ГП является достаточно распространенной патологией и встречается в 41,8% случаев. В структуре ГП преобладает диабетическая нефропатия (74,6%), реже встречаются IgA-нефропатия (11,9%), мембранозная нефропатия (1,6%), болезнь минимальных изменений (3,4%), ФСГС (8,5%). Представленная работа демонстрирует важность углубленного исследования неопухолевой ткани почки при ЗНО с применением иммунофлюоресценции и электронной микроскопии. Высокая вероятность развития ГП у пациентов со ЗНО указывает на целесообразность комплексного подхода к их лечению с привлечением как онколога, так и нефролога для подбора адекватной лечебной тактики.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Т.А. Гаркуша, В.А. Хоржевский

Сбор и обработка материала — Т.А. Гаркуша, В.А. Хоржевский

Написание текста — Т.А. Гаркуша

Редактирование — В.А. Хоржевский, Е.С. Столяревич, С.В. Ивлиев

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.