Используемая в 5-м издании Классификации ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей (ВОЗ ГЕМ-5) классификационная структура отражает меняющуюся в профессиональном сообществе диагностическую парадигму: на смену клинико-морфологическому принципу установления диагноза приходит многоуровневая спецификация опухоли, включающая клинические, патоморфологические, гистогенетические и молекулярно-генетические характеристики [1].

Основные три параметра, позволяющие классифицировать миелоидные новообразования: гистогенез опухоли, доминирующий клинический признак, доминирующий биологический признак. Гистогенез опухоли рассматривают через фенотип с использованием методов проточной цитометрии и/или иммуногистохимии. Доминирующий клинический признак отражает преобладающие у нелеченого заболевания проявления: например, цитопении при миелодиспластических неоплазиях, цитозы при миелопролиферативных. Биологический признак обычно связан с генетическими мутациями. Согласно данным, указанным во всей серии книг 5-го издания ВОЗ, классификация миелоидных и гистиоцитарных/дендритных новообразований соответствует рекомендациям Комитета по номенклатуре генов Организации генома человека, включая новое обозначение слияний генов с использованием двойных двоеточий (::).

Клональный гемопоэз

В ВОЗ ГЕМ-5 охарактеризовано новое понятие: «клональный гемопоэз» — предопухолевое состояние, обусловленное появлением популяции клеток, возникшей из мутировавшей мультипотентной стволовой клетки или клетки-предшественника. Клональный гемопоэз в большинстве случаев рассматривается в контексте старения и связан с возникновением селективных мутаций в клетках, не элиминирующихся организмом, выявляется у пациентов без необъяснимых цитопений, онкогематологических или других клональных заболеваний. Это состояние редко встречается у лиц моложе 40 лет, но его частота резко увеличивается после 65 лет и обнаруживается у 10–40% пожилых людей [2].

При обнаружении у пациента клональной экспансии гемопоэтических стволовых клеток или других предшественников клеток крови, ассоциированных с лейкозами при отсутствии признаков гемобластоза (дисплазии или цитопении) говорят о клональном гемопоэзе с неопределенным потенциалом [3].

Клональная цитопения неопределенного значения — наличие однолинейной или многолинейной стойкой цитопении, которая не соответствует диагностическим критериям миелоидных новообразований и которую нельзя объяснить гематологическими или негематологическими состояниями.

Для диагноза клонального гемопоэза необходимы: 1) соматические мутации с частотой вариантных аллелей (VAF) 2% и более (4% и более для X-сцепленных генных мутаций у мужчин); 2) отсутствие необъяснимых цитопений; 3) отсутствие диагностических критериев миелоидных новообразований. Критерии клональной цитопении неопределенного значения: 1) соматические мутации с VAF 2% и более (4% и более для X-сцепленных мутаций у мужчин) или клональные хромосомные аномалии в миелоидных клетках; 2) одно- или многолинейная цитопения, сохраняющаяся более 4 мес; 3) отсутствие в костном мозге патоморфологических изменений, характерных для миелоидных новообразований.

Миелопролиферативные новообразования

В ВОЗ ГЕМ-5 в группу миелопролиферативных новообразований добавлен ювенильный миеломоноцитарный лейкоз. Характеристика ранее включенных нозологических форм, по сравнению с предыдущим изданием, осталась практически без изменений. У пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями, помимо диагностически значимых драйверных мутаций (JAK2, CALR, MPL), обнаружены мутации в других генах, в частности TET2, ASXL1 и DNMT3A, встречающиеся более чем у ¹/₂ больных. Мутации в генах, ответственных за сплайсинг (SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2), встречаются реже. Мутации в генах, контролирующих сигнальные пути, эпигенетическую регуляцию генома и структуру хроматина (EZH2, IDH1, IDH2, CBL, KRAS, NRAS, STAG2, TP53), также обнаруживают нечасто [4]. У пациентов с первичным миелофиброзом перечисленные выше генетические аномалии обнаруживают чаще, чем у больных с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией. Доказана прогностическая значимость мутаций EZH2, IDH1, IDH2, SRSF2, U2AF1 и ASXL1 при первичном миелофиброзе [5].

Согласно Классификации ВОЗ 2017 г., в морфогенезе хронического миелоидного лейкоза выделяли три фазы: хроническую, акселерации и бластного криза. В ВОЗ ГЕМ-5 фазу акселерации не выделяют.

Критерии диагностики хронического эозинофильного лейкоза: 1) как минимум двукратное подтверждение гиперэозинофилии с интервалом не менее 4 нед; 2) наличие клональности опухолевых клеток; 3) признаки дисплазии одного или нескольких ростков гемопоэза в костном мозге при цитологическом исследовании; 4) отсутствие критериев ВОЗ, характерных для других миелоидных и лимфоидных новообразований [6]. По сравнению с Классификацией ВОЗ 2017 г. из диагностических критериев исключено количество бластов в периферической крови и костном мозге.

Миелопролиферативное новообразование без дополнительных уточнений остается «мусорной корзиной» для случаев зрелоклеточных миелоидных опухолей, которые по совокупности клинических, лабораторных, морфологических и молекулярных особенностей нельзя отнести к определенной нозологической форме [7].

В ВОЗ ГЕМ-5 подчеркивается большое диагностическое значение мутаций в генах сигнального пути RAS (KRAS, NRAS, PTPN11, NF1, CBL), так как они встречаются более чем в 90% случаев ювенильного миеломоноцитарного лейкоза [8]. Анализ перестроек 7-й хромосомы у этой группы пациентов позволил исключить моносомию 7-й хромосомы из диагностических критериев. Диагноз ювенильного миеломоноцитарного лейкоза требует выполнения молекулярно-генетических тестов для подтверждения отсутствия у пациента транслокации t(9;22)(q34;q11) с образованием гена BCR::ABL, а также перестроек гена KMT2A.

При гистологическом исследовании биопсий костного мозга у пациентов с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом обнаруживается гиперплазия миелоидной ткани за счет гранулоцитарного ростка, хотя у этой группы больных описаны случаи и эритроидной гиперплазии. Мегакариоцитарный росток сужен, без выраженных признаков дисплазии.

Мастоцитозы

В ВОЗ ГЕМ-5 критерии диагностики системных форм мастоцитозов были дополнены. В качестве малых диагностических критериев добавлены аберрантная экспрессия тучными клетками CD30 и мутация в гене KIT.

Список B-признаков мастоцитоза («burden of disease» — отражают выраженность инфильтрации тканей тучными клетками) был расширен: в качестве нового B-признака следует расценивать мутацию в гене KIT D816V с VAF 10% и более. Подверглись коррекции C-признаки («cytoreduction-required» — позволяют оценить органные повреждения, обусловленные инфильтрацией тканей тучными клетками). Например, для выделения в качестве C-признака остеолитических поражений необходимо учитывать размеры очага (диаметр >2 см), клинические проявления (переломы) и наличие болевого синдрома.

В качестве самостоятельного клинического варианта выделен изолированный мастоцитоз с поражением костного мозга (ранее — разновидность индолентного мастоцитоза). Этот вариант характеризуется отсутствием поражения кожи, B-признаков и базальной концентрации триптазы в сыворотке крови <125 нг/мл.

Гистологическое описание дополнено морфологическим вариантом: высокодифференцированным системным мастоцитозом (Well-differentiated systemic mastocytosis — WDSM), который встречается при любом подтипе системного мастоцитоза. Тучные клетки имеют округлую форму и содержат в цитоплазме большое количество гранул. При гистологическом исследовании на большом протяжении обнаруживается замещение миелоидной ткани пролифератами из опухолевых клеток. При иммуногистохимическом исследовании в опухолевых клетках выявляют экспрессию Mast cell tryptase, CD117 и аберрантную экспрессию CD30. Опухолевые клетки не экспрессируют CD2 и CD25. У большинства пациентов с WDSM мутации в 816-м кодоне гена KIT не определяются [9].

Внекожная мастоцитома — одиночное опухолевое образование без признаков кожного или системного мастоцитоза. Отличается ростом опухоли без признаков деструкции. Внекожная мастоцитома считается чрезвычайно редкой локализованной доброкачественной опухолью, состоящей из зрелых тучных клеток без признаков инвазивного роста. В литературе описано менее 10 случаев. Из-за своей редкости внекожная мастоцитома была исключена из классификации ВОЗ в 2017 г. и не включена в ВОЗ ГЕМ-5 2022 г.

Миелодиспластические новообразования

В ВОЗ ГЕМ-5 миелодиспластические синдромы переименованы в миелодиспластические новообразования. Изменение в терминологии подчеркивает неопластическую природу этой группы заболеваний и «гармонизирует» название с другими нозологическими формами в группе миелопролиферативных новообразований. Реализовано таксономическое деление миелодиспластических новообразований на основе мутационного статуса или патоморфологических изменений. Реорганизация призвана повысить строгость классификации путем привлечения внимания к генетически определенным типам и отказа от используемого ранее акцента на таких признаках, как процент бластных клеток, кольцевых сидеробластов, количество ростков гемопоэза с признаками дисплазии, в пользу более комплексных схем стратификации риска, включающих следующие переменные: возраст, тяжесть цитопении и результаты цитогенетического анализа. Дополнительным изменением стало уточнение терминологии для проведения различий между миелодиспластическим новообразованием с низким количеством бластов и миелодиспластическим новообразованием с повышенным количеством бластов при сохранении давно принятых границ.

Миелодиспластические новообразования с определяющими генетическими аномалиями включают: миелодиспластическое новообразование с низким количеством бластов и изолированной 5q-делецией, миелодиспластическое новообразование с низким количеством бластов и мутациями гена SF3B1 и миелодиспластическое новообразование с биаллельной формой инактивации TP53.

Критерии диагностики миелодиспластического новообразования с низким количеством бластов и изолированной 5q-делецией остались прежними. Наличие у пациента мутаций генов SF3B1 или TP53 считается прогностически значимым, но не отменяет поставленный диагноз. Если у больных миелодиспластическими новообразованиями доля кольцевых сидеробластов 5% и более, то мутацию в гене SF3B1 обнаруживают более чем в 90% случаев [10]. Следует использовать термин «миелодиспластическое новообразование с низким количеством бластов и кольцевыми сидеробластами», если анализ мутации гена SF3B1 недоступен, а в миелоидной ткани 15% и более кольцевых сидеробластов.

В группе миелодиспластических новообразований, морфологически охарактеризованных, выделяют: гипопластический вариант миелодиспластического новообразования, миелодиспластическое новообразование с низким количеством бластов и миелодиспластическое новообразование с повышенным количеством бластов.

Гипопластический вариант миелодиспластического новообразования может быть ассоциирован с T-клеточно-опосредованным иммунным воздействием на клетки-предшественники и характеризуется олигоклональной экспансией CD8+ цитотоксических T-лимфоцитов. Для диагностики гипоклеточного варианта миелодиспластического новообразования необходимо гистологическое исследование костного мозга вместе с цитологическими и молекулярно-генетическими методами.

Гипоплазия миелоидной ткани может встречаться у пациентов с генетической предрасположенностью (мутации в генах GATA2, DDX41, анемия Фанкони и др.). Как правило, эти врожденные состояния ассоциированы с повышенным риском развития миелодиспластического новообразования или острого миелоидного лейкоза.

Понятие «миелодиспластическое новообразование с низким количеством бластов» следует использовать в случае отсутствия определяющих генетических аномалий, обнаружения при исследовании костного мозга диспластических изменений в миелоидной ткани и <5% бластов (в периферической крови доля бластов <2%).

Основные диагностические критерии миелодиспластического новообразования с повышенным количеством бластов — наличие в периферической крови 2—19% бластов и/или 5—19% бластов в миелоидной ткани, дисплазия хотя бы одного ростка гемопоэза (при отсутствии определяющих генетических аномалий, признаков острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического новообразования с биаллельной формой инактивации TP53).

Порог, разделяющий миелодиспластические новообразования и острые миелоидные лейкозы при гистологическом исследовании биопсий костного мозга, остался прежним — 20% бластов. Это пороговое значение упразднено для большинства типов острого миелоидного лейкоза с генетическими аномалиями.

Миелодиспластические новообразования детского возраста — группа клональных новообразований, которые возникают у детей и подростков (младше 18 лет), сопровождаются диспластическими изменениями клеток миелоидной ткани и периферической крови, цитопенией (цитопениями) и ассоциированы с повышенным риском прогрессирования в острый миелоидный лейкоз. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, миелоидные пролиферации, связанные с синдромом Дауна, и миелодиспластические новообразования после цитотоксической терапии исключены из этой группы и отнесены к другой рубрике. Уточнение «детского возраста» подчеркивает, что эта категория миелоидных новообразований биологически отличается от тех, которые наблюдаются у взрослых [11].

Миелодиспластическое новообразование детского возраста с низким количеством бластов заменило «рефрактерную цитопению детского возраста» в Классификации ВОЗ 2017 г. и включает два подтипа: миелодиспластическое новообразование детского возраста с низким количеством бластов, гипоклеточный вариант, и миелодиспластическое новообразование детского возраста с низким количеством бластов без дополнительных уточнений [12].

Миелодиспластическое новообразование детского возраста с повышенным количеством бластов характеризуется наличием 5—19% бластов в костном мозге и/или 2—19% бластов в периферической крови. При этом заболевании чаще обнаруживают приобретенные цитогенетические аномалии и мутации генов RAS-пути [13].

Миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования

Болезни, включенные в группу миелодиспластических/миелопролиферативных новообразований, перечислены в табл. 1.

Таблица 1. Миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования

В новой редакции термин «миелодиспластическое/миелопролиферативное новообразование с нейтрофилией» используют вместо «атипический хронический миелоидный лейкоз».

Миелодиспластическое/миелопролиферативное новообразование с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом переименовано в миелодиспластическое/миелопролиферативное новообразование с мутацией гена SF3B1 и тромбоцитозом. В случае отсутствия у пациента мутации в гене SF3B1 и при обнаружении 15% и более кольцевых сидеробластов допустимо использовать термин «миелодиспластическое/миелопролиферативное новообразование с кольцевыми сидеробластами и тромбоцитозом». Изменилось название категории, предусмотренной для случаев, не удовлетворяющих диагностическим критериям ни одной из нозологических форм; вместо понятия «миелодиспластическое/миелопролиферативное новообразование неклассифицируемое» предложено использовать обозначение «миелодиспластическое/миелопролиферативное новообразование без дополнительных уточнений».

В ВОЗ ГЕМ-5 выделяют два подтипа хронического миеломоноцитарного лейкоза: миелодиспластический (абсолютное количество лейкоцитов периферической крови <13·10⁹/л) и миелопролиферативный (абсолютное количество лейкоцитов периферической крови 13·10⁹/л и более) варианты. Миелодиспластический вариант ассоциирован с активацией RAS-сигнальных путей и характеризуется неблагоприятным характером течения.

Пороговое значение абсолютного моноцитоза для диагностики хронического миеломоноцитарного лейкоза в ВОЗ ГЕМ-5 снижено до 0,5·10⁹/л, при этом показатель относительного моноцитоза остался прежним (10% и более) [14]. В случае абсолютного моноцитоза в интервале 0,5—1,0·10⁹/л необходим поиск цитогенетических или молекулярных аномалий, а также морфологическое подтверждение признаков дисплазии хотя бы одного ростка гемопоэза в миелоидной ткани. Аномальные субпопуляции моноцитов в периферической крови расцениваются в качестве нового вспомогательного критерия диагностики [15].

Ввиду отсутствия доказанной прогностической значимости из ВОЗ ГЕМ-5 удалена подгруппа «хронический миеломоноцитарный лейкоз-0», характеризующаяся наличием <2% бластов в крови и <5% бластов в костном мозге [16].

Острый миелоидный лейкоз

В ВОЗ ГЕМ-5 в связи с достижениями молекулярной генетики выделена новая подгруппа — острые миелоидные лейкозы с определенными генетическими аномалиями, для которых диагноз не требует превышения порогового значения доли бластов в миелоидной ткани (>20%). Диагностический порог в 20% бластов сохранен только для двух типов острого миелоидного лейкоза со следующими генетическими аномалиями: химерный ген BCR::ABL1, мутация в гене CEBPA [17]. Типы острых миелоидных лейкозов перечислены в табл. 2.

Таблица 2. Классификация острых миелоидных лейкозов

Для постановки диагноза острого миелоидного лейкоза, связанного с миелодисплазией, важно сопоставлять патоморфологические изменения в костном мозге (20% и более миелобластов) с цитогенетическими аномалиями (комплексный кариотип, делеция 11q, моносомия 7, изохромосома 17q и др.) и соматическими мутациями SRSF2, SF3B1, U2AF1, ZRSR2, ASXL1, EZH2, BCOR, STAG2, которые обнаруживают более чем у 95% больных с миелодиспластическим/миелопролиферативным новообразованием в анамнезе [18]. Должны быть исключены другие острые миелоидные лейкозы с определенными генетическими аномалиями и миелоидные новообразования, связанные с цитотоксической терапией в анамнезе.

При отсутствии у пациента известных генетических аномалий следует использовать классификацию острых миелоидных лейкозов по линии их дифференцировки с помощью иммуногистохимических методов фенотипирования и/или проточной цитофотометрии.

Опухоль из миелобластов в любой анатомической области, кроме костного мозга, которая нарушает строение пораженной ткани, называют миелоидной саркомой. Цитогенетические и молекулярно-генетические исследования не обязательны, но нужны для оценки прогноза и подбора таргетной терапии [19].

Вторичные миелоидные новообразования

Группа опухолей, объединяющая миелоидные новообразования, которые возникают вторично в результате воздействия цитотоксической терапии или в связи с наследственной предрасположенностью. В этот раздел также помещены миелоидные пролиферации, связанные с синдромом Дауна. Миелоидные новообразования после цитотоксической терапии включают острый миелоидный лейкоз, миелодиспластические новообразования, а также миелодиспластические/миелопролиферативные новообразования, которые возникают у пациентов на фоне цитотоксической терапии и/или лучевой терапии, связанной с другим онкологическим заболеванием. Появление новых схем химиотерапии приводит к тому, что список цитотоксических агентов, на фоне которых может возникнуть вторичное миелоидное новообразование, уточняется. Так, в ВОЗ ГЕМ-5 исключен метотрексат и добавлены ингибиторы PARP1. Когда это возможно, рекомендуется уточнять тип миелоидного новообразования, дополнив его словами «после цитотоксической терапии», например острый миелоидный лейкоз после цитотоксической терапии [20].

Большинство миелодиспластических новообразований после цитотоксической терапии или острых миелоидных лейкозов после цитотоксической терапии связано с мутациями гена TP53. Наличие биаллельных (мультихитовых) альтераций (2 мутации TP53 и более или наличие сопутствующей делеции 17p/TP53), копий-нейтральной потери гетерозиготности — факторы плохого прогноза. Реже мутации затрагивают такие гены, как PPM1D и гены системы репарации ДНК, что может потребовать дополнительного обследования пациента для выявления наследственной предрасположенности.

У лиц с врожденными генетическими аномалиями (синдром Дауна, нейрофиброматоз 1-го типа, синдром Нунан, анемия Фанкони, синдром Швахмана—Даймонда, мутации генов CEBPA, DDX41, TP53, RUNX1, ANKRD26, ETV6, GATA2 и др.) повышен риск развития миелоидных новообразований, ассоциированных с герминальной предрасположенностью. Эту нозологическую форму классифицируют с использованием формульного подхода, который связывает фенотип миелоидного новообразования с генотипом пациента, например острый миелобластный лейкоз с изолированной молекулярной перестройкой RUNX1::RUNX1T1 [21].

Миелоидные пролиферации, ассоциированные с синдромом Дауна, обычно связаны с соматической мутацией второго или третьего экзона GATA1. Выделяют два подтипа заболевания: транзиторный аномальный миелопоэз, ассоциированный с синдромом Дауна, и миелоидный лейкоз, ассоциированный с синдромом Дауна.

Патогномоничные морфологические признаки у миелоидных новообразований с герминальной предрасположенностью отсутствуют. Эти нозологические формы следует выделять с учетом анамнестических данных. Прогноз зависит как от конкретной наследственной предрасположенности, так и от характеристик самого миелоидного новообразования.

Миелоидные/лимфоидные новообразования с эозинофилией и определяющими генетическими аномалиями

Объединяющими признаками этой группы заболеваний служат мутации, приводящие к нарушениям регуляции генов тирозинкиназы, и большое количество эозинофильных гранулоцитов разной степени зрелости в биопсиях костного мозга. Описаны клинические наблюдения, где эозинофилия миелоидной ткани не была обнаружена. Миелоидные/лимфоидные новообразования с эозинофилией и определяющими генетическими аномалиями патоморфологически разнообразны и могут иметь сходство с миелопролиферативными новообразованиями, миелодиспластическими новообразованиями, острым миелоидным лейкозом, острым лимфобластным лейкозом из B-/T-клеток и др. [22]. Список генетических аномалий, ассоциированных с миелоидными/лимфоидными новообразованиями с эозинофилией и слиянием генов тирозинкиназы, представлен в табл. 3.

Таблица 3. Генетические аномалии, определяющие миелоидные/лимфоидные новообразования с эозинофилией и перестройкой или слиянием генов тирозинкиназы

Слияние генов FGFR1, JAK2, FLT3 с различными генами-партнерами, ETV6::ABL1 ассоциированы с агрессивным течением заболевания и могут свидетельствовать о наличии возможной резистентности к используемым ингибиторам тирозинкиназ.

Острые лейкозы смешанной или неоднозначной линейной принадлежности

Острый лейкоз неоднозначной линейной принадлежности и острый лейкоз смешанного фенотипа сгруппированы в одну категорию в связи с их сходными клиническими и иммунофенотипическими признаками (табл. 4). В ВОЗ ГЕМ-5 добавлен острый лейкоз неоднозначной линейной принадлежности с другими определяющими генетическими изменениями, в котором выделяют два подтипа: острый лейкоз смешанного фенотипа и перестройкой гена ZNF384 и острый лейкоз неоднозначной линейной принадлежности с перестройкой гена BCL11B. Острый лейкоз смешанного фенотипа и перестройкой гена ZNF384 встречается у детей и составляет 20% случаев острых лейкозов смешанного фенотипа, из них 48% с B/миелоидным иммунофенотипом [23]. Острый лейкоз неоднозначной линейной принадлежности с перестройкой гена BCL11B более гетерогенен и может выявляться при остром недифференцированном лейкозе, а также в 20—30% случаев T/миелоидных острых лейкозов смешанного фенотипа.

Таблица 4. Острые лейкозы неоднозначной линейной принадлежности

Выявление миелопероксидазы с помощью цитохимии и/или проточной цитофотометрии, иммуногистохимического исследования играет ключевую роль в дифференциальной диагностике острого миелоидного лейкоза с минимальной дифференцировкой с T/миелоидным острым лейкозом смешанного фенотипа и острым лимфобластным лейкозом из ранних T-клеточных предшественников. При проведении проточной цитофотометрии диапазон пороговых значений экспрессии миелопероксидазы бластами четко не определен и варьирует от 3 до 28%, что связано с поиском оптимального порогового значения, имеющего наибольшую чувствительность и специфичность для диагноза [24].

Пороговое значение 3% бластов, экспрессирующих миелопероксидазу, исторически использовавшееся для цитохимии, имеет высокую чувствительность, но низкую специфичность для определения общей линии при остром лейкозе с помощью проточной цитометрии. Порог >10% бластов, позитивных в реакции на миелопероксидазу, по мнению исследователей, несколько увеличивает специфичность, но конечное пороговое значение консенсусом не установлено.

Гистиоцитарные/дендритно-клеточные новообразования

В ВОЗ ГЕМ-5 классификация гистиоцитарных/дендритно-клеточных новообразований претерпела существенные изменения (табл. 5).

Таблица 5. Дендритно-клеточные и гистиоцитарные новообразования

Плазмоцитоидные дендритно-клеточные новообразования

В ВОЗ ГЕМ-5 в качестве новой нозологической формы добавлена пролиферация зрелых плазмоцитоидных дендритных клеток, ассоциированная с миелоидным новообразованием. Морфологическая диагностика этого состояния требует обнаружения скоплений зрелых плазмоцитоидных дендритных клеток, экспрессирующих CD123 и другие специфичные маркеры при наличии в биоптате признаков других миелоидных новообразований [25].

Дендритно-клеточные и гистиоцитарные/макрофагальные новообразования

Саркома из клеток Лангерганса, болезнь Эрдгейма—Честера, ювенильная ксантогранулема, болезнь Розаи—Дорфмана и гистиоцитарная саркома обычно ассоциированы с мутациями в генах MAPK-пути: BRAF, ARAF, MAP2K1, NRAS и KRAS. ALK-позитивный гистиоцитоз связан с каскадом MAPK, который относится к сигнальным путям, опосредующим активацию ALK [26].

В новой редакции Классификации ВОЗ болезнь Розаи—Дорфмана включена в группу гистиоцитарных/макрофагальных новообразований. Важным диагностическим критерием этого заболевания служит обнаружение в тканях скоплений S100-позитивных гистиоцитов с признаками эмпериополеза. Для подтверждения семейной формы болезни Розаи—Дорфмана необходим анализ герминальных мутаций SLC29A3 и TNFRSF6 [27].

В ВОЗ ГЕМ-5 добавлен ALK-позитивный гистиоцитоз — гистиоцитарное новообразование без выраженной цитологической атипии и с наличием транслокации гена ALK (чаще всего KIF5B::ALK) [27]. Выделяют мультисистемные формы заболевания с поражением органов гематопоэза, мультисистемные формы с поражением других систем органов (центральной и периферической нервной системы, костей, легких, кожи) и формы с поражением одной системы органов. Мультисистемная форма ALK-позитивного гистиоцитоза с поражением органов гематопоэза обычно диагностируется у младенцев, характеризуется поражением костного мозга, селезенки, печени и клинически проявляется развитием сплено- и гепатомегалии, тяжелой анемии и тромбоцитопении. На фоне химиотерапии обычно наблюдают спонтанный регресс или ремиссию заболевания. Остальные две формы ALK-позитивного гистиоцитоза могут встречаться в любых возрастных группах, хорошо поддаются терапии ингибиторами ALK, имеют благоприятный прогноз [27].

ALK-позитивный гистиоцитоз представлен крупными овальными («эпителиоидными») клетками, пенистыми макрофагами, веретенообразными гистиоцитами, многоядерными клетками, в том числе гигантскими клетками Тутона в разной пропорции. Клетки опухоли характеризуются обширной эозинофильной цитоплазмой с вакуолизацией, отложением гранул гемосидерина, признаками эмпериополеза. Для патоморфологической дифференциальной диагностики с ювенильной ксантогранулемой и болезнью Розаи—Дорфмана, а также в случае обнаружения в тканях скоплений гистиоцитов без выраженной атипии рекомендуется проводить иммуногистохимическое окрашивание с антителами к ALK.

Гистиоцитарные новообразования обычно возникают de novo, но могут манифестировать на фоне диагностированных ранее лимфомы/лейкоза или одновременно с ними. Чаще всего гистиоцитарные новообразования ассоциированы с фолликулярной лимфомой, хроническим лимфоцитарным лейкозом и T- или B-острым лимфобластным лейкозом [28]. Согласно данным литературы [28], дендритно-клеточные и гистиоцитарные новообразования могут иметь те же клональные маркеры, что и ассоциированные или предшествующие лимфома/лейкоз. Причиной этого служит механизм «трансдифференцировки» — новообразования с различной линейной принадлежностью имеют общее клональное происхождение.

Генетические опухолевые синдромы с предрасположенностью к миелоидным новообразованиям

В ВОЗ ГЕМ-5 синдромы с моногенным наследованием выделены в отдельную группу, которая включает следующие заболевания: анемия Фанкони, синдром Блума, атаксия-телеангиэктазия, RAS-патии.

Анемию Фанкони делят на 5 категорий в зависимости от процентного содержания бластов, наличия цитопении и хромосомных аномалий [29]. Наиболее распространенные новообразования, связанные с анемией Фанкони, — миелодиспластическое новообразование, острый миелоидный лейкоз и плоскоклеточный рак головы и шеи.

Термин RAS-патии охватывает разнообразную группу сложных мультисистемных нарушений, связанных с вариантами генов митогенактивирующей протеинкиназы RAS (сигнальный путь MAPK). У пациентов с миелоидными новообразованиями при подозрении на RAS-патию следует выполнять анализ генов NF1, NRAS, KRAS, PTPN11 и CBL, так как их обнаружение может помочь в диагностике ювенильного миеломоноцитарного лейкоза [30].

Трудоемкая работа мультидисциплинарной команды из 420 специалистов позволила разработать упорядоченную и логически организованную классификацию, основанную на молекулярном профиле опухолей, их гистогенетическом происхождении и клинико-морфологической картине. ВОЗ ГЕМ-5 2022 г. подробно отражает фенотипическое и генотипическое многообразие миелоидных опухолей и определяет перспективные направления для будущих исследований. Используемая в ВОЗ ГЕМ-5 концепция молекулярных различий миелоидных новообразований может сопровождаться определенными трудностями при внедрении в практическую деятельность в связи с разным уровнем материально-технического обеспечения медицинских организаций.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.