Колоректальный рак (КРР) — собирательное понятие для злокачественных новообразований (ЗНО) различных отделов ободочной и прямой кишки. КРР является четвертой наиболее часто диагностируемой формой рака в мире, что составляет 11% от всех онкологических заболеваний, и третьей ведущей причиной смерти от рака в мире, его распространенность неуклонно растет в развивающихся странах [1—3]. Пятилетняя выживаемость при КРР I стадии может составлять до 92%, а при IV — всего 12% [1, 4].
В 2021 г. в России зарегистрировано 33 793 новых случая заболевания раком ободочной кишки, ректосигмоидного соединения и прямой кишки у мужчин и 37 208 случаев у женщин, а умерли от рака вышеописанных локализаций в 2021 г. 18 526 мужчин и 20 445 женщин [5].
В Москве по данным 2021 г. рак ободочной кишки установлен у 2875 пациентов: 1320 мужчин и 1555 женщин, рак ректосигмоидного соединения и прямой кишки — у 1599 пациентов: 803 мужчины и 796 женщин. Умерли от рака ободочной кишки 2469 пациентов, из которых 1066 мужчин и 1403 женщины, от рака прямой кишки и ректосигмоидного соединения 1298 пациентов: 663 мужчины и 635 женщин [5].
КРР может быть спорадическим и наследственным. Спорадические случаи возникают под воздействием факторов внешней среды и образа жизни, а соматические мутации в опухолевой ткани не наследуются.
Наследуемые мутации в онкогене или гене-супрессоре могут приводить к развитию наследственных опухолевых (онкологических) синдромов (НОС) — состояниям, связанным с повышенным риском развития ЗНО у нескольких членов семьи из-за унаследованной мутации. Наиболее характерными признаками ЗНО при НОС принято считать ранний возраст манифестации заболевания (до 50 лет), наличие множественного поражения органов, а также кровных родственников со ЗНО [2, 3, 6].
Наследственный КРР, по данным литературы, составляет 5—10% всех случаев, наиболее известными НОС при КРР являются: синдром Линча (ранее — наследственный неполипозный колоректальный рак), аденоматозный полипозный синдром и MUTYH-ассоциированный полипоз. У 30% пациентов с КРР и отягощенным семейным онкологическим анамнезом не выявляются генетические варианты, ассоциированные с распространенными НОС, что может говорить о необходимости более глубокого анализа для поиска редких поломок [7].
Синдром Линча является наиболее распространенным НОС при КРР, на него приходится 2—4% всех случаев КРР [8]. Как и большинство наследственных синдромов КРР, синдром Линча имеет аутосомно-доминантный тип наследования. У людей с этим заболеванием вероятность развития КРР к 50 годам составляет около 20%, к 70 годам — около 50%. У мужчин риск развития заболевания выше, чем у женщин. Помимо КРР, при синдроме Линча возможно развитие и других ЗНО, например эндометрия, яичников, пищевода [9].
Аденоматозный полипозный синдром (АПС) является вторым по частоте НОС при КРР, на его долю приходится около 1% всех случаев заболевания. У пациентов с АПС обнаруживаются множественные (до тысячи) полипы толстой кишки, появляющиеся начиная с 10—12-летнего возраста [10]. По мере увеличения в размерах этих аденом увеличивается и вероятность канцерогенеза, у пациентов с АПС вероятность развития рака прямой кишки к 40 годам близка к 100%.
Еще одним НОС, характеризующимся наличием полипов, является MUTYH-ассоциированный полипоз [11]. MUTYH-ассоциированный полипоз, в отличие от АПС и синдрома Линча, — аутосомно-рецессивное заболевание, клиническая картина при нем бывает довольно смазанной из-за меньшего количества полипов (от 10 до нескольких сотен). Для его развития необходимо носительство биаллельных мутаций (гомозиготных или компаунд-гетерозиготных). Согласно некоторым исследованиям [12], при наличии мутации гена MUTYH в гетерозиготном состоянии тоже может повышаться риск некоторых ЗНО.
Наиболее эффективным методом молекулярной диагностики наследственных форм КРР на сегодняшний день является высокопроизводительное секвенирование (NGS) [13]. Несмотря на увеличение количества публикаций по теме генетических вариантов при предполагаемых наследственных формах КРР, данный вопрос остается актуальным для выборки пациентов из Москвы. В 2021 г. стартовал научный проект для оценки распространенности НОС среди жителей Москвы с диагностированными ЗНО и совершенствования программ их наблюдения и лечения, в рамках которого обследованы в том числе пациенты с КРР.
Цель данного исследования — описание структуры патогенных герминальных вариантов и клинико-анатомических особенностей при колоректальном раке в выборке пациентов Москвы.
Материал и методы
В соответствии с Приказом Департамента здравоохранения города Москвы от 01.02.21 №69 «Об организации онкогенетических исследований в городе Москве» проведено научное исследование «Внедрение в практику инновационных методов лечения злокачественных новообразований, обусловленных наследственными опухолевыми синдромами». Проводился отбор пациентов с КРР на основании следующих критериев: пациенты с первично выявленным КРР, а также не менее одного из критериев: синхронный или метахронный КРР; метастатический КРР; возраст пациента до 50 лет; возраст пациента до 60 лет в сочетании с микросателлитной нестабильностью, установленной в опухолевом образце; пациент любого возраста с диагностированным КРР в сочетании с полипами толстой кишки; пациент любого возраста с КРР, имеющий двух и более родственников I или II степени родства с новообразованиями следующих локализаций: КРР, рак эндометрия, рак желудка, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак мочеточника, рак почки, опухоли билиарного тракта, головного мозга, аденомы сальных желез, кератоакантомы, множественные полипы толстой кишки. Все участники исследования подписали информированное согласие.
Научное исследование включало следующие этапы: отбор пациентов и их родственников в соответствии с критериями включения в научное исследование; забор и транспортировка образцов крови пациентов в лабораторию; полногеномное секвенирование ДНК пациентов с валидацией методом секвенирования по Сэнгеру (при необходимости); подготовка и выдача заключения, консультирование. Методика полногеномного секвенирования, валидационного секвенирования по Сэнгеру и обработки данных молекулярно-генетических исследований описана в работе «Возможности молекулярно-генетических методов для эффективного выявления наследственных форм онкологических заболеваний среди лиц с повышенными рисками их развития» [14].
Результаты
За период с 01.02.21 по 07.04.23 проведены молекулярно-генетические исследования методом полногеномного секвенирования ДНК 238 пациентов с диагностированным КРР, проживающих в Москве. Из них у 41 пациента выявлено 44 патогенных варианта (3 сочетанных носительства), ассоциированных с НОС или повышенным риском развития злокачественных новообразований (табл. 1). У 197 пациентов не выявлено каких-либо онкоассоциированных генетических вариантов либо установлены варианты с неопределенной клинической значимостью.
Таблица 1. Структура выявленных патогенных герминальных вариантов у пациентов с колоректальным раком
| Ген (группа генов) | Количество выявленных патогенных вариантов | Доля от всех патогенных вариантов, % |
| Гены синдрома Линча: | ||
| MLH1, MLH3, MSH2, PMS2 | 19 | 43,2 |
| Гены HRR (homologous recombination repair): ATM, BRCA1, BRCA2, RAD51C, CHEK2 | 10 | 22,7 |
| Гены группы анемии Фанкони: | ||
| FANCA, FANCI, FANCL, FANCM | 6 | 13,6 |
| APC | 4 | 9,1 |
| RAD50 | 2 | 4,5 |
| CDKN2A | 1 | 2,3 |
| FLCN | 1 | 2,3 |
| SEC23B | 1 | 2,3 |
| Всего | 44 | 100 |
Среди выявленных патогенных вариантов наибольшее количество ассоциировано с синдромом Линча — 19 из 44, или 8% от всех обследованных пациентов (19/238). Патогенные мутации гена APC, ассоциированные с АПС, диагностированы в 4 случаях, что составляет 1,7% от всех обследованных пациентов. Случаев с биаллельными патогенными мутациями MUTYH или NTHL1 и ассоциированных с ними полипозов не выявлено (см. табл. 1, 2).
Таблица 2. Спектр всех выявленных патогенных генетических вариантов у пациентов с диагностированным колоректальным раком
| Ген | Ассоциированное заболевание (OMIM) | Изменение ДНК (hg38) | rs | N |
| APC | Аденоматозный полипозный синдром (175100) | c.2805C>A (p.Tyr935Ter) | rs137854575 | 1 |
| APC | c.-399C>T | rs587781392 | 1 | |
| APC | c.4666dup (p.Thr1556AsnfsTer3) | rs587783031 | 1 | |
| APC | c.2929C>T(p.Gln977Ter) | — | 1 | |
| ATM | ATM-ассоциированный риск ЗНО (114480) | c.8565T>G (p.Ser2855Arg) | rs780905851 | 1 |
| ATM | c.4642_4645del (p.Asp1548ThrfsTer14) | rs876659535 | 1 | |
| ATM | c.895G>T (p.Glu299Ter) | — | 1 | |
| BRCA1 | Наследственный рак молочной железы и яичников (604370; 612555) | c.5329dup (p.Gln1777ProfsTer74) | rs80357906 | 1 |
| BRCA2 | c.3751dup (p.Thr1251AsnfsTer14) | rs397507683 | 1 | |
| BRCA2 | c.4409_4410del(p.Ile1470LysfsTer11) | rs80359446 | 1 | |
| CDKN2A | Предрасположенность к развитию меланомы (155755; 155601; 606719) | c.307_308del (p.Arg103AlafsTer16) | rs886041162 | 1 |
| CHEK2 | CHEK2-ассоциированный риск ЗНО (114500) | c.1100del (p.Thr367MetfsTer15) | rs555607708 | 2 |
| CHEK2 | c.1263del (p.Ser422ValfsTer15) | rs587780174 | 1 | |
| FANCA | FANC-ассоциированный риск ЗНО | c.2638C>T (p.Arg880Ter) | rs762804216 | 1 |
| FANCI | c.3853C>T (p.Arg1285Ter) | rs121918164 | 1 | |
| FANCL | c.1066_1067del (p.Ser351PhefsTer2) | rs750871999 | 1 | |
| FANCM | c.5791C>T (p.Arg1931Ter) | rs144567652 | 1 | |
| FANCM | c.5101C>T (p.Gln1701Ter) | rs147021911 | 1 | |
| FANCM | c.1972C>T (p.Arg658Ter) | rs368728266 | 1 | |
| FLCN | Синдром Берта—Хога—Дьюба (135 150) | c.1285del (p.His429ThrfsTer39) | rs80338682 | 1 |
| MLH1 | Синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак) (609310; 614385; 120435; 614337) | c.1852_1854del (p.Lys618del) | rs63751247 | 1 |
| MLH1 | c.546-1G>C | rs587779022 | 2 | |
| MLH1 | c.1877G>C (p.Arg626Pro) | rs63749900 | 1 | |
| MLH1 | c.2041G>A (p.Ala681Thr) | rs63750217 | 1 | |
| MLH1 | c.350C>T(p.Thr117Met) | rs63750781 | 2 | |
| MLH1 | c.784A>G (p.Ser262Gly) | rs63751598 | 1 | |
| MLH1 | c.677G>T (p.Arg226Leu) | rs63751711 | 2 | |
| MLH1 | c.1921dup(p.Leu641fs) | — | 1 | |
| MLH3 | c.1951G>T (p.Glu651Ter) | rs939394807 | 1 | |
| MSH2 | c.2038C>T(p.Arg680Ter) | rs63749932 | 1 | |
| MSH2 | c.1861C>T (p.Arg621Ter) | rs63750508 | 1 | |
| MSH2 | c.989T>C (p.Leu330Pro) | rs63750630 | 1 | |
| MSH2 | c.970_971del (p.Gln324ValfsTer8) | rs63751044 | 1 | |
| MSH2 | c.1288A>T(p.Lys430Ter) | rs63751646 | 1 | |
| MSH2 | c.1857dup (p.Val620CysfsTer24) | — | 1 | |
| PMS2 | c.327del (p.Ala110LeufsTer2) | — | 1 | |
| RAD50 | RAD50-ассоциированный риск ЗНО (604040) | c.2165dup (p.Glu723GlyfsTer5) | rs397507178 | 1 |
| RAD50 | c.1052-2A>C | rs876660957 | 1 | |
| RAD51C | RAD51C-ассоциированный риск ЗНО (613399) | c.93del (p.Phe32SerfsTer8) | rs730881942 | 1 |
| SEC23B | Синдром Коудена, тип 7 (616858) | c.325G>A (p.Glu109Lys) | rs121918221 | 1 |
| Всего | 44 | |||
В табл. 2 представлены выявленные патогенные варианты у пациентов с диагностированным КРР. Помимо вариантов, ассоциированных с синдромом Линча и АПС, чей вклад в развитие КРР давно изучен и не подвергается сомнению, установлены также патогенные варианты генов CHEK2, ATM, BRCA1/2, генов группы анемии Фанкони (FANCA, FANCI, FANCL, FANCM), которые в основном ассоциируются с повышенным риском развития рака молочной железы, вариант гена CDKN2A, ассоциированный с семейной меланомой, и FLCN, предрасполагающий к гамартомам и ЗНО почки.
Варианты генов RAD50 и SEC23B выявлены в сочетании с другими патогенными онкоассоциированными вариантами: 1) RAD50 c.1052-2A>C и MLH1 c.1921dup (p.Leu641fs); 2) RAD50 c.2165dup (p.Glu723GlyfsTer5) и CHEK2 c.1100del (p.Thr367MetfsTer15); 3) SEC23B c.325G>A (p.Glu109Lys) и BRCA2 c.3751dup (p.Thr1251AsnfsTer14).
Среди выявленных патогенных вариантов 5 на момент проведения исследования не описаны в международных базах данных и научной литературе: MLH1 c.1921dup (p.Leu641fs), APC c.2929C>T (p.Gln977Ter), PMS2 c.327del (p.Ala110LeufsTer2), MSH2 c.1857dup (p.Val620CysfsTer24), ATM c.895G>T (p.Glu299Ter).
Следует отметить, что практически все установленные патогенные варианты являются уникальными (не повторяются у разных пациентов), что делает невозможным выделить в исследуемой выборке наиболее «частые» мутации, ассоциированные с КРР.
В табл. 3 приведены данные соотношений гендерной предрасположенности: в группе пациентов, где не выявлено клинически значимых мутаций, незначительно преобладают пациенты мужского пола, в контрольной группе, где установлены значимые патогенные мутации, пациенты мужского и женского полов представлены в равном соотношении, что можно объяснить аутосомно-доминантным типом наследования большинства НОС и онкологических рисков в целом [15].
Таблица 3. Соотношение обследованных пациентов мужского и женского полов в зависимости от мутационного статуса
| Мутационный статус | Мужчины | Женщины | Всего | ρ |
| Выявлены патогенные варианты | 20 (48,8%) | 21 (51,2%) | 41 (100%) | ρ1, 2=0,772 |
| Не выявлены патогенные варианты/клиническая значимость выявленных вариантов не определена | 101 (52,3%) | 96 (48,7%) | 197 (100%) |
Патогенные варианты выявлены у пациентов различных возрастов: от 20 до 74 лет, средний возраст составил 46±12 лет, медиана — 46 лет. Возраст пациентов в группе без установленных мутаций или мутаций с неопределенной клинической значимостью составил от 18 лет до 81 года, средний возраст — 49 лет, медиана — 48 лет.
В табл. 4 представлена структура выявленных патогенных вариантов в различных возрастных группах. Возраст пациента на момент проведения исследования соответствует манифестации заболевания. Следует отметить, что мутации гена APC встречаются в группе пациентов 20—39 лет, а наибольшее количество мутаций, ассоциированных с синдромом Линча, — среди пациентов 30—49 лет. Это согласуется с тем, что манифестация КРР при АПС наблюдается в более молодом возрасте, чем при синдроме Линча.
Таблица 4. Структура выявленных патогенных вариантов в различных возрастных группах
| Возраст, годы | Ген | Количество патогенных вариантов |
| 20—29 | Гены синдрома Линча (MLH1, MLH3, MSH2, PMS2) | 3 |
| APC | 2 | |
| 30—39 | Гены синдрома Линча (MLH1, MLH3, MSH2, PMS2) | 6 |
| Гены HRR (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, RAD51C) | 3 | |
| APC | 2 | |
| RAD50 | 2 | |
| Гены группы Фанкони (FANCA, FANCI, FANCL, FANCM) | 1 | |
| 40—49 | Гены синдрома Линча (MLH1, MLH3, MSH2, PMS2) | 6 |
| Гены группы Фанкони (FANCA, FANCI, FANCL, FANCM) | 3 | |
| Гены HRR (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, RAD51C) | 2 | |
| CDKN2A | 1 | |
| старше 50 | Гены HRR (ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, RAD51C) | 5 |
| Гены синдрома Линча (MLH1, MLH3, MSH2, PMS2) | 4 | |
| Гены группы Фанкони (FANCA, FANCI, FANCL, FANCM) | 2 | |
| FLCN | 1 | |
| SEC23B | 1 | |
| Всего | 44 | |
В табл. 5 представлено распределение карцином по степени злокачественности (grade) и результатам морфологического исследования: низкая степень злокачественности (low grade), к которой относятся аденокарциномы G1 и G2, преобладает в обеих группах (85,4 и 91,4%). Пациенты с категорией pTis исключены из подсчета (рис. 1). В группе пациентов с выявленными патогенными мутациями опухоли высокой степени злокачественности (G3) встречаются чаще: 14,6% против 8,6%.
Таблица 5. Распределение степени злокачественности карцином в группах пациентов с различным мутационным статусом
| Мутационный статус | Аденокарциномы низкой степени злокачественности/Low grade (G1-G2) | Аденокарциномы высокой степени злокачественности/High grade (G3) | Всего | ρ |
| Выявлены патогенные варианты | 35 (85,4%) | 6 (14,6%) | 41 (100%) | ρ1, 2=0,237 |
| Не выявлены патогенные варианты/клиническая значимость выявленных вариантов не определена | 180 (91,4%) | 17 (8,6%) | 197 (100%) |
Рис. 1. Степень дифференцировки опухоли.
а — аденокарцинома сигмовидной кишки низкой степени злокачественности, G1, 96—100% опухоли представлено тубулярными структурами, ×40; б — аденокарцинома нисходящей ободочной кишки низкой степени злокачественности, G2, 50—95% опухоли представлено тубулярными структурами, ×100; в — аденокарцинома восходящей ободочной кишки высокой степени злокачественности, перстневидноклеточный рак, ×100; г — аденокарцинома слепой кишки низкой степени злокачественности, муцинозный рак, более 50% объема опухоли представлено внеклеточной слизью, ×200. Окраска гематоксилином и эозином.
Наибольшую долю КРР у пациентов как с мутациями генов, так и без, составляют опухоли левых отделов кишки (селезеночный изгиб ободочной кишки, нисходящая ободочная кишка, сигмовидная кишка, ректосигмоидное соединение ободочной кишки, прямая кишка) (табл. 6).
Таблица 6. Локализация опухоли в группах пациентов с различным мутационным статусом
| Мутационный статус | Выявлены патогенные варианты | Не выявлены патогенные варианты/клиническая значимость выявленных вариантов не определена | ρ |
| Правые отделы кишки (слепая ободочная кишка, восходящая ободочная кишка, печеночный изгиб) | 8 (19,5%) | 47 (23,9%) | ρ1, 2=0,556 |
| Левые отделы кишки (селезеночный изгиб, нисходящая ободочная кишка, сигмовидная кишка, ректосигмоидное соединение, прямая кишка) | 32 (78%) | 147 (74,6%) | |
| Другие локализации (червеобразный отросток) | 1 (2,5%) | 3 (1,5%) | |
| Всего | 41 (100%) | 197 (100%) |
В табл. 7 представлено распределение категории pT у пациентов в группах с выявленными патогенными вариантами и без них. Показана относительная конкордантность категории глубины инвазии опухоли в обеих группах пациентов (рис. 2). Оценка глубины инвазии опухоли демонстрирует, что этот показатель относительно совпадает в обеих группах, при этом доля ранних стадий (pT1, 2) выше в группе пациентов с выявленными патогенными мутациями и составляет 34% против 25% в группе без клинически значимых вариантов, что может свидетельствовать о более экспансивном характере роста опухоли.
Таблица 7. Оценка глубины инвазии опухоли (категория pT) в группах пациентов с различным мутационным статусом
| Мутационный статус | pTis | pT1 | pT2 | pT3 | pT4 | Всего | ρ |
| Выявлены патогенные варианты | 3 (7,3%) | 4 (9,7%) | 10 (24,3%) | 14 (34,1%) | 10 (24,3%) | 41 (100%) | ρ1, 2=0,143 |
| Не выявлены патогенные варианты/клиническая значимость выявленных вариантов не определена | 3 (1,5%) | 10 (5,1%) | 39 (19,8%) | 112 (56,9%) | 33 (16,7%) | 197 (100%) |
Рис. 2. Глубина инвазии опухоли.
а — инвазия в мышечную оболочку слепой кишки, pT2, ×100; б — колоректальная аденокарцинома в аденоме поперечной ободочной кишки, инвазия в мышечную оболочку, pT2, ×40; в — инвазия в параколическую клетчатку сигмовидной кишки, pT3, ×40; г — инвазия в параколическую клетчатку прямой кишки, pT3, ×40. Окраска гематоксилином и эозином.
При оценке поражения регионарных лимфатических узлов (категория pN) установлено, что в группе пациентов с выявленными патогенными герминальными вариантами относительно меньшая частота поражения регионарных лимфатических узлов, а также меньшее количество пораженных регионарных лимфатических узлов (категория pN2) в сравнении с группой пациентов без выявленных клинически значимых вариантов (табл. 8).
Таблица 8. Поражение лимфатических узлов (категория pN) в группах пациентов с различным мутационным статусом
| Мутационный статус | N0 | N1 | N2 | Всего | ρ |
| Выявлены патогенные варианты | 26 (63,4%) | 26 (26,8%) | 4 (9,8%) | 41 (100%) | ρ1, 2=0,230 ρ1, 3=0,110 |
| Не выявлены патогенные варианты/клиническая значимость выявленных вариантов не определена | 96 (48,7%) | 65 (33%) | 36 (18,3%) | 197 (100%) | ρ2, 3=0,495 |
В группе пациентов с выявленными патогенными вариантами отмечается относительно меньшая встречаемость отдаленного метастатического поражения внутренних органов в сравнении с группой пациентов без выявленных клинически значимых вариантов (табл. 9).
Таблица 9. Оценка категории, отражающей отдаленное метастазирование (категория pM), в группах пациентов с различным мутационным статусом
| Мутационный статус | pM0 | pM1 | Всего | ρ |
| Выявлены патогенные варианты | 36 (87,8%) | 5 (12,2%) | 41 (100%) | ρ1, 2=0,046 |
| Не выявлены патогенные варианты/клиническая значимость выявленных вариантов не определена | 144 (73,1%) | 53 (26,9%) | 197 (100%) |
Обсуждение
По результатам исследования, из 238 пациентов с впервые выявленным КРР у 41 выявлены клинически значимые герминальные варианты, у 197 клинически значимых вариантов не установлено. Таким образом, с выявленными патогенными мутациями было 17,2% пациентов.
По данным литературы [16], у 30% пациентов с КРР есть семейная история заболевания, однако только у 5% выявляется НОС. В нашем исследовании выявляемость герминальных вариантов, ассоциированных с НОС или риском ЗНО, выше, что может быть связано с критериями включения в исследование, а также с применением полногеномного секвенирования, позволяющего анализировать все онкоассоциированные варианты. В целом структура патогенных вариантов, выявленных у пациентов с КРР, выглядит следующим образом: 19/44 (43,2%) вариантов, ассоциированных с синдромом Линча, 10/44 (22,7%) вариантов генов HRR, 6/44 (13,6%) вариантов группы генов анемии Фанкони, 4/44 (9,1%) варианта, ассоциированных с АПС, 2/44 (4,5%) варианта гена RAD50 и по 1/44 (2,3%) генов CDKN2A, FLCN и SEC23B. Таким образом, частота наиболее известных синдромов предрасположенности к КРР — синдрома Линча и АПС: 8% (19/238) и 1,7% (4/238) от всех обследованных пациентов соответственно.
В рамках исследования выявлены патогенные варианты и других генов, ассоциированных с НОС и повышенным риском развития ЗНО: ATM, BRCA1, BRCA2, RAD51C, CHEK2, FANCA, FANCI, FANCL, FANCM, RAD50, CDKN2A, FLCN, SEC23B, всего 21 патогенный вариант у 18 пациентов.
Патогенные гетерозиготные варианты гена ATM прежде всего связывают с повышенным риском ЗНО молочной железы (OMIM 114480), однако есть исследования, свидетельствующие о значительном повышении риска КРР при носительстве патогенных гетерозиготных вариантов ATM [17]. Существуют исследования [18], показывающие возможный вклад генов группы анемии Фанкони (FANCA, FANCI, FANCL, FANCM) в развитие наследственного КРР.
Особый интерес представляют выявленные у пациентов с диагностированным КРР патогенные варианты генов BRCA1 c.5329dup (самая частая патогенная мутация BRCA1 у славян), BRCA2 c.3751dup и c.4409_4410del (редкие патогенные варианты BRCA2), традиционно ассоциированные с высоким риском развития рака молочной железы и яичников (OMIM 604370; 612555). Ассоциация с повышенным риском КРР окончательно не установлена, однако существуют данные о возможной связи с развитием заболевания, а также необходимости скрининга новообразований, характерных при носительстве мутаций BRCA1/2 [19].
Также в рамках исследования выявлено 5 ранее не описанных в научной литературе вариантов генов MLH1, APC, PMS2, MSH2 и ATM.
Патогенных биаллельных вариантов генов MUTYH и NTHL1, ассоциированных с аутосомно-рецессивными НОС, в исследуемой выборке не установлено.
В рамках исследования также приведена клинико-морфологическая структура ЗНО, диагностированных у пациентов с НОС. Наибольшую долю КРР у пациентов во всех группах составляют опухоли, которые возникают в левых отделах кишки, что соответствует данным мировой литературы [20].
В обеих группах пациентов преобладают аденокарциномы с низкой степенью злокачественности (G1-2), однако в группе пациентов с выявленными патогенными мутациями опухоли, имеющие высокую степень злокачественности (G3), встречаются чаще, что бывает характерно для ЗНО, имеющих наследственный фактор.
В группе пациентов с диагностированным КРР и выявленными патогенными вариантами, ассоциированными с НОС, не наблюдается повышенной частоты случаев метастатического рака, а также примерно совпадает распределение по глубине инвазии опухоли в группах пациентов с патогенными мутациями и без них. Возможно, это связано с совершенствованием диагностики ЗНО, когда большинство случаев, включая наследственные формы, выявляется на I—II стадии.
Одной из задач исследования являлась оценка собственных российских частот НОС. Однако по результатам этого этапа невозможно определить наиболее распространенные мутации, характерные для российских пациентов с КРР, поскольку большинство патогенных вариантов выявлено однократно, повторяются только варианты гена MLH1 c.546-1G>C, c.350C>T(p.Thr117Met), c.677G>T (p.Arg226Leu) (по 2 случая) и гена CHEK2 c.1100del (распространенная патогенная мутация у славян) — 2 случая. Не исключено, что исследование большей выборки пациентов с КРР позволит установить наиболее распространенные патогенные варианты и сформировать таргетную скрининговую панель для выявления предрасположенности к КРР среди здорового населения.
Заключение
Таким образом, по результатам проведенного исследования описаны структура патогенных герминальных вариантов и клинико-анатомические особенности при колоректальном раке в выборке пациентов Москвы. Наследственные формы колоректального рака демонстрируют более раннее развитие заболевания и более частую встречаемость карцином высокой степени злокачественности, при этом не отмечено повышения частоты регионарного и отдаленного метастазирования.
Колоректальный рак относится к наиболее распространенным и смертельно опасным новообразованиям. Глубокое понимание генетики наследственных форм колоректального рака имеет важное значение для выявления лиц, подверженных риску, улучшения наблюдения и стратегий профилактики, а также для разработки более эффективных диагностических и лечебных подходов. При этом обнаружение новых патогенных и каузативных вариантов поможет объяснить наследственность колоректального рака в семьях без ранее установленного генетического фактора, что позволит персонализировать подходы к лечению. Преимущество высокопроизводительного секвенирования заключается в анализе нескольких генов одновременно, при этом сокращаются затраты и время, а также повышается чувствительность по сравнению с целенаправленым скринингом одного гена.
Авторы выражают благодарность Партсу С.А., Сагайдак О.В., Барановой Е.Е., Беленикину М.С., Криницыной А.А., Хатькову И.Е., Бодуновой Н.А., Каннеру Д.Ю., Савелову Н.А., Шабунину А.В., Лебедеву С.С., Проценко Д.Н., Курышеву А.А. за помощь в проведении данного исследования, ценные советы при планировании исследования и рекомендации по оформлению статьи.
Исследование проведено за счет средств гранта Департамента здравоохранения города Москвы (соглашение о предоставлении гранта в форме субсидии из бюджета города Москвы ГКОБ №1 1022/2 от 24.12.2020); соглашения о предоставлении гранта в форме субсидии из бюджета города Москвы обществу с ограниченной ответственностью «Эвоген» № 01-04-496 от 29.12.2020 и № 01-04-709 от 28.09.2022.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — А.Б. Семенова, М.М. Бяхова, М.В. Макарова, В.Н. Галкин, М.В. Немцова, Д.К. Черневский, А.М. Данишевич, В.Г. Шаталов, А.В. Бабкина, Н.Г. Попова, С.М. Гаджиева
Сбор и обработка материала — А.Б. Семенова, М.М. Бяхова, А.В. Бабкина, Н.Г. Попова, В.Г. Шаталов, А.М. Данишевич
Статистическая обработка — М.М. Бяхова, А.В. Бабкина, Н.Г. Попова, В.Г. Шаталов
Написание текста — А.Б. Семенова, М.М. Бяхова, А.В. Бабкина, Н.Г. Попова, В.Г. Шаталов, М.В. Макарова
Редактирование — А.Б. Семенова, М.М. Бяхова, В.Н. Галкин, В.Г. Шаталов, Д.К. Черневский, А.М. Данишевич, М.В. Макарова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.