Онконефрология представляет собой новый раздел медицины, охватывающий взаимосвязи нефрологии и онкологии. Это подчеркивает важность наличия у онкологических пациентов заболеваний почек. В отечественной литературе имеются единичные статьи, посвященные этому вопросу. Полученные результаты говорят о многогранности и неоднозначности их взаимосвязи. С одной стороны, онкологические заболевания распространены в мире и имеется тенденция к росту заболеваемости. Принимая во внимание успехи в лечении онкологических заболеваний, неопухолевая патология почек может приобретать большое значение. У пациентов может происходить острое повреждение почек, в том числе при проведении химиотерапии, или развитие хронической болезни почек [1—2]. С другой стороны, у пациентов с хронической болезнью почек повышен риск развития злокачественных новообразований [1, 3, 4]. Вместе с этим у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, и пациентов, получающих цитостатическую терапию, в том числе после трансплантации, также выявлена повышенная частота развития злокачественных новообразований [1, 5]. Несмотря на то что системные глюкокортикостероиды не являются онкогенными, они подавляют иммунную систему и способствуют росту уже имеющихся злокачественных новообразований [5]. Ингибиторы кальциневрина препятствуют активации Т-клеток за счет нарушения синтеза цитокинов, в том числе ИЛ-2, нарушая иммунные механизмы противоопухолевой толерантности. В таких случаях чаше наблюдаются карциномы почечного трансплантата, плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки, саркома Капоши [5].

С учетом патогенеза все поражения почек при злокачественных новообразованиях можно разделить на четыре группы [1]:

1. Механическое поражение опухолью или ее метастазами. В эту группу входят прорастание почечной паренхимы опухолью, инфильтрация при гемопоэтических опухолях, обструкция мочевыводящих путей опухолями мочеточника.

2. Нефропатии, обусловленные противоопухолевой терапией. К этой группе относят токсическое воздействие лекарственных препаратов, а также синдром лизиса опухоли.

3. Паранеопластические нефропатии. Эта группа отличается разнообразием клинических проявлений и морфологических вариантов.

4. Поражения почек, связанные с метаболическими нарушениями. Это различные электролитные нарушения, гиперурикемия, гипергликемия и др.

1. Механическое поражение

Механическое воздействие может быть вызвано как первичной опухолью почки, так и метастазами опухолей иной локализации. Узел опухоли оттесняет и сдавливает окружающую паренхиму почки по периферии, вызывая нарушение кровоснабжения с последующим развитием атрофических и склеротических изменений паренхимы.

Опухолевая инфильтрация ткани почки зачастую наблюдается при лейкозах и лимфомах [1, 6]. В таких случаях у 1% пациентов развивается острая почечная недостаточность (ОПН). Развитие ОПН происходит в связи с нарушением кровотока и сдавлением канальцев [3]. Иные клинические проявления могут включать в себя артериальную гипертензию, гематурию, боли в боку [6].

Обструкция мочевыводящих путей связана с компрессией мочеточников опухолью извне при злокачественных новообразованиях шейки матки, яичников или при первичной опухоли мочеточника, обтурирующей его просвет [7]. При обструкции мочевыводящих путей могут развиваться инфекционные осложнения, такие как пиелонефрит, связанный в том числе с наличием стента. Если обструкция мочевыводящих путей не разрешается, могут развиться гидронефроз почки и почечная недостаточность [7]. В некоторых работах [8] отмечается, что при забрюшинной локализации опухоли, поражении забрюшинных лимфатических узлов, забрюшинном склерозе развитие гидронефроза нетипично.

2. Нефропатии, связанные с противоопухолевой терапией

Синдром лизиса опухоли (СЛО) представляет собой состояние, обусловленное противоопухолевой терапией или спонтанным некрозом опухоли, приводящими к лизису клеток опухоли с попаданием внутриклеточного содержимого в системный кровоток. Такая ситуация приводит к гиперурикемии, гиперкалиемии, гиперфосфатемии, вторичной гиперкальциемии, метаболическому ацидозу и развитию ОПН. Более тяжелое течение СЛО наблюдается при большой опухолевой массе и быстром росте опухоли [8—11]. Смертность пациентов при СЛО, по некоторым данным, достигает 20%. У 70% пациентов могут наблюдаться различные осложнения, такие как сепсис, острая дыхательная недостаточность, ОПН, судороги, аритмии [8]. Стоит отметить, что смертность пациентов с ОПН была в 1,98 раза выше, чем пациентов без нее. Общепринятых критериев диагностики СЛО в настоящее время нет. В 2004 г. M.S. Cairo и M. Bishop предложили следующие критерии диагностики СЛО: гиперурикемия более 8 мг/дл, или на 25% выше исходного уровня, гиперкалиемия более 6 ммоль/л, или на 25% выше исходного уровня, гиперфосфатемия более 4,5 мг/дл у взрослых или 6,5 мг/дл у детей, или на 25% выше исходного уровня, гипокальциемия менее 7 мг/дл, или на 25% ниже исходного уровня [8—11]. Для установления диагноза СЛО необходимо наличие двух лабораторных отклонений и более, фиксируемых в течение 3 дней от начала терапии и до 7-го дня после ее окончания. Теми же авторами также были выделены дополнительные критерии, которые включали повышение уровня креатинина в 1,5 раза, судороги, аритмии и внезапную сердечную смерть (таблица).

Критерии диагностики синдрома лизиса опухоли M.S. Cairo и M. Bishop [9]

Патогенез СЛО связан с некрозом и последующим лизисом опухолевых клеток, что приводит к высвобождению внутриклеточных компонентов. Высвобождение кальция и фосфора может приводить к нефрокальцинозу и ОПН. Выход нуклеиновых кисот в системный кровоток сопровождается повышением уровня пуринов и развитием гиперурикемии при действии ксантиноксидазы [8—11]. При высокой концентрации внутриканальцевой мочевой кислоты происходит ее преципитация с обструкцией канальцев, вазоконстрикцией и воспалением [8]. Представленные шкалы оценки развития риска СЛО у пациентов со злокачественными новообразованиями разработаны в 2000 г. и в настоящее время не нашли отражения в Российских действующих клинических рекомендациях. Тем не менее следует учитывать, что пациентам с низким риском развития СЛО возможно проведение пероральной гидратации и исключение нефротоксических веществ во время проведения терапии [1, 8, 11]. Пациентами с высоким риском СЛО рекомендовано введение изотонического раствора хлорида натрия или изотонических кристаллоидных растворов с контролем скорости клубочковой фильтрации.

Нефротоксичность лекарственных препаратов

Проведение химиотерапии сопряжено с риском развития нефротоксичности, которая может проявляться острым канальцевым повреждением, острым тубулоинтерстициальным нефритом, гломерулярным повреждением. Токсичность лекарственных препаратов зависит от дозы и кратности их применения [12]. Лекарственные препараты, такие как платиносодержащие препараты, метотрексат, фосфамид и его производные оказывают прямое токсическое воздействие на эпителий проксимальных извитых канальцев за счет повреждения ДНК, снижения количества энергетических запасов клетки, изменения баланса внутриклеточных ионов, синтеза активных форм кислорода [12, 13]. Это ведет к некрозу и апоптозу эпителиоцитов проксимальных извитых канальцев с развитием их дисфункции [13, 14]. Эти изменения развиваются через 3—5 дней после начала терапии и имеют обратимый характер. При проведении терапии некоторыми лекарственными препаратами, такими как метотрексат, возможно развитие кристаллической нефропатии за счет отложения в просвете проксимальных извитых канальцев нерастворимого лекарственного препарата и его метаболитов [12]. В тяжелых случаях может развиваться олигоанурия, и пациенту потребуется гемодиализ.

Проведение иммунотерапии опухоли может быть сопряжено с поражением различных органов, в том числе почек. Действие лекарственных препаратов данной группы связано с модулированием клеточного и гуморального звеньев иммунной системы. При их применении возможно развитие синдрома высвобождения цитокинов, что может приводить к нарушению микроциркуляции и развитию таких грозных осложнений, как ОПН за счет острого повреждения эпителия канальцев. Применение лекарственных препаратов на основе интерферона может осложниться развитием ОПН, протеинурии [15, 16]. Протеинурия связана с развитием болезни минимальных изменений и фокального сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), мембранозной нефропатии [1, 15, 16]. Исследования показали, что интерферон может прямо влиять на подоциты и/или опосредованно через активацию макрофагов, которые секретируют ИЛ-6 и ИЛ-13. Это приводит к изменению пролиферации и метаболизма подоцитов. Полное восстановление функции почек возможно при развитии болезни минимальных изменений, тогда как при ФСГС полного регресса заболевания не происходит [15].

Применение высоких доз ИЛ-2 приводит к развитию синдрома высвобождения цитокинов с нарушением микроциркуляции в тканях [17]. При этом развивается ОПН, обусловленная ишемическим некрозом эпителия канальцев [17]. Развитие ОПН происходит через 24—48 ч от начала терапии. У таких пациентов необходима отмена лекарственного препарата [17].

Для поддержания иммунного гомеостаза Т-клетки на своей поверхности экспрессируют белок клеточной смерти PD-1. В тканях организма экспрессируются его лиганды — PD-L1 и PD-L2, подавляющие функцию Т-клеток. Такой механизм призван защитить ткани от аутоиммунизации [14]. Некоторые опухоли сверхэкспрессируют PD-L1, что приводит к связыванию PD-1, уменьшению инфильтрации Т-клетками и ингибированию цитотоксического Т-клеточного ответа на опухоль. С учетом этого механизма были разработаны препараты на основе антител, блокирующих связывание PD-1 с его лигандом, что обеспечивает восстановление противоопухолевого иммунитета [14]. Препараты пембролизумаб, ниволумаб представляют собой моноклональные антитела к рецептору PD-1. PD-L1 является мишенью для таких препаратов, как атезолизумаб, авелумаб. Следует учитывать, что при использовании иммунотерапевтических препаратов могут возникать аутоиммунные поражения и ОПН. По имеющимся в литературе данным, ОПН возникает в 2—17% случаев и может длиться от нескольких недель до месяца. Менее чем у половины пациентов имеются внепочечные поражения. Развитие ОПН связано с острым повреждением эпителия канальцев. Таким пациентам отменяют лекарственный препарат, возможно назначение системных глюкокортикостероидов. Примерно в трети случаев происходит полное восстановление функции почек, однако некоторым пациентам необходим диализ.

Таргетная терапия проводится препаратами, мишенью которых являются онкопротеины. Несмотря на их специфичность, возможно прямое или косвенное неблагоприятное влияние на почки. Использование препаратов из группы ингибиторов сосудистого фактора роста (VEGF-ингибиторов), подавляющих его действие, приводит к повреждению подоцитов и дисфункции эндотелия клубочков и перитубулярных капилляров. Типичным в таких случаях является развитие тромботической микроангиопатии, интерстициального нефрита, протеинурии и ОПН [12, 15, 18, 19]. Протеинурия чаще связана с болезнью минимальных изменений и ФСГС [18, 19]. При развитии таких осложнений необходимы снижение дозы или отмена препарата. Ингибиторы BRAF чаще применяются у пациентов с распространенными формами меланомы [14, 20]. Нефротоксичность при их использовании развивалась у пациентов через 1—3 мес после терапии. Она проявлялась ОПН, обусловленной острым повреждением канальцев [14, 20]. Механизм некроза эпителия канальцев при применении препаратов данной группы неизвестен. Установлено, что их использование повышает риск ишемического повреждения почек. В проведенных исследованиях при отмене препарата функция почек восстанавливалась через 3 мес.

3. Паранеопластический синдром и паранеопластические нефропатии

Паранеопластический синдром (ПНС) представляет собой клинические проявления, непосредственно не связанные с опухолевой массой, инвазивным ростом и метастазированием, а обусловленные секрецией опухолевыми клетками таких продуктов, как гормоны, цитокины, факторы роста, антигены опухоли [1, 18, 21—23]. ПНС возникает примерно у 40% онкологических пациентов, тогда как паранеопластические нефропатии развиваются лишь у 2—15% пациентов [1, 3, 18]. Лечение ПНС в первую очередь связано с противоопухолевой терапией [1].

В 2013 г. A.Tojo [18] предложил критерии диагностики паранеопластического синдрома:

— зависимость во времени гломерулопатии и злокачественного новобразования;

— отсутствие явной этиологической причины при заболевании почек;

— разрешение заболевания почек при удалении опухоли;

— связь обострения гломерулопатии с рецидивом злокачественной опухоли.

Выделяют два механизма развития ПНС: иммунологический и неиммунологический. При иммунологическом механизме происходит активация гуморального или клеточного звеньев иммунитета. При антителоопосредованном механизме происходит выработка антител к антигенам опухоли, которые могут перекрестно реагировать с антигенами тканей организма или образовывать циркулирующие иммунные комплексы [21]. Механизм, связанный с Т-клетками, обусловлен активацией цитотоксических Т-клеток, которые атакуют клетки организма и разрушают их. Неиммунологический механизм связан с секрецией клетками опухоли гормонов, гормоноподобных веществ, цитокинов, факторов роста [18, 21]. Особенности течения ПНС обусловлены веществами, продуцируемыми клетками опухоли [18].

Паранеопластические нефропатии

Впервые концепция паранеопластических гломерулопатий была представлена в 1922 г. J. Galloway [25]. Лечение паранеопластических и идиопатических нефропатий кардинально отличается, в связи с чем важно проводить между ними дифференциальную диагностику.

Мембранозная нефропатия

Патогенез идиопатической мембранозной нефропатии связан с наличием антител к трансмембранному гликопротеину М-типа — рецептору фосфолипазы А2 (PLA2R1) [1, 13, 16, 18, 22, 24, 26, 27]. В крови определяется повышенный титр этих антител [13] в первую очередь за счет повышения уровня IgG₄ [1, 3, 13, 16, 18, 24, 26, 27]. В связи с локализацией PLA2R иммунные комплексы, состоящие из IgG₄ и PLA2R1, формируются субэпителиально, что приводит к перестройке гломерулярной базальной мембраны и нарушению ее функции. При этом антитела класса IgG₄ обнаруживаются в цитоплазме и на мембране подоцитов [3, 16, 24].

Паранеопластическая мембранозная нефропатия является наиболее изученным гломерулонефритом при солидных и гематологических злокачественных новообразованиях. Мембранозная нефропатия чаще наблюдается при злокачественных новообразованиях легких, желудка, почки, простаты. Основным клиническим проявлением мембранозной нефропатии является нефротический синдром, который также называют «паранеопластический нефротический синдром» [1, 18, 22]. Важное значение имеет увеличение количества Th-1, в то время как при идиопатической мембранозной нефропатии решающее значение имеют Th-2. Антитела к рецептору фосфолипазы А2 отсутствуют [16, 18, 22, 24, 26, 27] и преобладают IgG₁ и IgG₂ [1, 3, 16, 18, 22, 24, 27]. В крови пациентов могут определяться комплексы «опухолевый антиген—антитело» [3, 18, 22], которые обнаруживаются в субэндотелиальном пространстве, мезангии и субэпителиально [3, 13, 16, 22, 24]. Предполагается, что циркулирующие иммунные комплексы осаждаются на эндотелии и через эндотелий и базальную мембрану мигрируют в субэпителиальное пространство [27]. В литературе [18] описаны единичные случаи паранеопластической мембранозной нефропатии, при которой у пациентов имелись антитела к рецептору фосфолипазы А2 и преобладал класс IgG₄. Несмотря на это, у пациентов происходил полный регресс заболевания после удаления опухоли. При гематологических неоплазиях мебранозная нефропатия описана при В-клеточных лимфомах, что авторы связывают с наличием моноклональных иммуноглобулинов.

IgA-нефропатия

Идиопатическая IgA-нефропатия в большей части случаев обусловлена аномальным гликозилированием IgA, у части пациентов класс IgA₁ содержит меньше галактозы. К аномальному IgA как к антигенному субстрату вырабатываются иммуноглобулины классов IgG₁ и IgG₃ [13, 28]. Иммунные комплексы, состоящие из аномального IgA и IgG, откладываются в мезангии клубочков. Часто в составе иммунных комплексов присутствует С3-компонент системы комплемента [13, 28]. В ответ на отложение иммунных комплексов происходит пролиферация мезангиальных клеток.

Паранеопластическая IgA-нефропатия чаще наблюдается при злокачественных новообразованиях слизистых оболочек, почек, но при гематологических опухолях встречается редко, описана при Т-клеточных лимфомах. Было установлено, что при этом у части пациентов происходит повышение уровня IgA в крови. При паранеопластической как и при идиопатической нефропатии наблюдается отложение IgA в мезангии с пролиферацией мезангиальных клеток [18, 22]. Отдельно следует отметить, что некоторые злокачественные новообразования, например, светлоклеточная почечно-клеточная карцинома, секретируют ИЛ-6, который стимулирует секрецию плазматическими клетками нормального IgA [18]. В клинических наблюдениях паранеопластическая IgA-нефропатия регрессировала при удалении опухоли [21, 16]. Вместе с этим сообщалось, что при применении глюкокортикостероидов наблюдался быстрый рост опухоли [21]. В литературе [21, 16] также имеются данные о единичных случаях развития у пациентов с IgA-нефропатией пурпуры Шенлейна—Геноха, однако отсутствуют данные о лечении.

Болезнь минимальных изменений и фокальный сегментарный гломерулосклероз

Первичная болезнь минимальных изменений недостаточно изучена. Предполагается, что она обусловлена циркулирующими факторами, секретируемыми дефектными Т-лимфоцитами, такими как ИЛ-13 [13, 29]. В пользу этой гипотезы говорит отсутствие депозитов иммунных комплексов и эффективность терапии системными глюкокортикостероидами [29]. При этом отмечается повышение уровня ИЛ-1 и ИЛ-12, ФНО-α [29]. Циркулирующими факторами, способными приводить к развитию болезни минимальных изменений, являются гемопексин и ангиопоэтиноподобный белок 4. Неактивная форма гемопексина циркулирует в плазме крови в норме. Однако его активация сериновой протеазой вызывает перестройку цитоскелета подоцитов, приводя к увеличению проницаемости клубочков. Ангиопоэтиноподобный белок 4 в сериновой изоформе способен изменять заряд базальной мембраны клубочка, что приводит к потере отрицательного заряда базальной мембраны с развитием протеинурии [13]. Первичный ФСГС связан с наличием мутаций в генах, кодирующих структурные элементы подоцитов, например, белков нефрина и актина 4 (гены NPHS2, ACTN4). Также считается, что цитокины играют важную роль в развитии ФСГС. Помимо этого, возможно развитие ФСГС в исходе болезни минимальных изменений [13].

Паранеопластическая болезнь минимальных изменений чаще выявляется при гематологических новообразованиях, в том числе при лимфоме Ходжкина, однако встречается и при солидных опухолях. Ее патогенез связан с повышенной секрецией ряда цитокинов. Так, повышенная секреция сосудистого фактора роста (VEGF) при солидных опухолях может стать причиной сглаживания малых отростков ножек подоцитов и повышения проницаемости капилляров клубочка [16, 18, 22, 27]. При лимфоме Ходжкина важную роль играют Th-2-типа [13, 16, 24, 27]. Они секретируют ИЛ-13 [1, 16], который приводит к структурным изменениям подоцитов. При резекции опухоли или проведении химиотерапии может произойти полный регресс нефротического синдрома, в то время как терапия глюкокортикостероидами неэффективна [16, 24]. Таким образом, низкая эффективность терапии глюкокортикостероидами при болезни минимальных изменений может говорить о скрытой лимфоме Ходжкина [23]. Однако может развиться фокальный сегментарный склероз, полный регресс которого не происходит [18, 16, 27]. К развитию паранеопластического ФСГС приводит повышение тромбоцитарного фактора роста (PDGF), что встречается у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями. У пациентов с повышением PDGF в крови и моче наблюдаются мезангиальная пролиферация и фиброз. Рецидивы клинических проявлений болезни минимальных изменений и ФСГС связаны с рецидивом опухоли.

Мембранопролиферативный гломерулонефрит

Первичный мембранопролиферативный гломерулонефрит связан с наличием хронической антигенемии [30] и с патологической активацией классического и альтернативного путей системы комплемента с дефектом С3-компонента системы комплемента и нефритического фактора (C3NeF) [13, 30]. Паранеопластический мембранопролиферативный гломерулонефрит описан у пациентов со злокачественными новообразованиями легких, почек, желудка. Учитывая отсутствие других потенциальных причин развития, предполагается, что мембранопролиферативный гломерулонефрит связан с антигенами опухоли и является иммунокомплексным. В части случаев при удалении опухоли наступала ремиссия заболевания. Следует отметить, что терапия системными глюкокортикостероидами была эффективна при лечении мембранопролиферативного гломерулонефрита у пациентов при наличии распространенной опухоли и невозможности ее радикальной резекции. Чаще мембранопролиферативный гломерулонефрит встречался у пациентов с В-клеточными неходжкинскими лимфомами, такими как хронический лимфоцитарный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз и др. Предполагается, что его развитие связано с наличием моноклональных иммуноглобулинов, секретируемых опухолевым клоном В-клеток. В части случаев у пациентов данной группы выявлялась криоглобулинемия. Диагностика мембранопролиферативного гломерулонефрита II типа с криоглобулинемией в ряде описанных случаев предшествовала диагнозу В-клеточной лимфомы, что авторы связывают с малой массой опухоли.

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит с полулуниями и васкулит

Васкулиты чаще возникают при лейкозах и лимфопролиферативных заболеваниях, однако встречаются и при солидных опухолях. Имеются сообщения об отдельных случаях быстропрогрессирующего гломерулонефрита с полулуниями и васкулитом, связанных с наличием антинейтрофильных антител (ANCA) [18, 27]. Предполагается, что важную роль играют клетки воспалительного инфильтрата по периферии опухоли, среди которых присутствуют плазматические клетки, синтезирующие ANCA [18]. Стоит учитывать, что пациенты с наличием ANCA имеют более высокий риск развития злокачественных новообразований [18], что, возможно, связано с терапией васкулита. Вероятность регресса васкулита при удалении опухоли мало изучена в связи с немедленным применением глюкокортикостероидов и цитостатиков для предотвращения развития необратимых изменений в почках. Имеются данные литературы о регрессе гломерулонефрита при применении глюкокортикостероидов и цитостатиков в случае невозможности резецировать опухоль. Некоторые авторы предполагают, что клетки опухоли могут являться источником антигенов. Также в литературе [1, 18] описаны случаи с наличием антител к гломерулярной базальной мембране и мембранопролиферативного гломерулонефрита с полулуниями.

Тубулоинтерстициальный нефрит

В эпителии проксимальных, дистальных канальцев почки, а также во вставочных клетках собирательных трубочек присутствует карбоангидраза II и карбоангидраза IV, которые катализируют гидратацию углекислого газа и дегидратацию бикарбоната. В почках активность карбоангидразы IX минимальна. Вместе с этим установлено, что для светлоклеточной почечно-клеточной карциномы характерно обнаружение повышенной продукции карбоангидразы IX, которая способствует ее выживанию в условиях гипоксии. Предполагается, что аутоантитела класса IgG₄ к карбоангидразе IX могут индуцировать развитие тубулоинтерстициального нефрита [18].

4. Нефропатии, связанные с метаболическими нарушениями

Гиперурикемия часто обусловлена развитием СЛО, при котором происходит высвобождение из опухолевых клеток нуклеиновых кислот. Аденин и гуанин метаболизируются до ксантина и далее под действием ксантооксидазы до мочевой кислоты [10, 11]. Повреждение почек происходит по кристаллозависимому и кристаллонезависимому механизму [10, 11]. При развитии гиперурикемии выделяют 3 варианта поражения почек: острую уратную нефропатию, хроническую уратную нефропатию и уролитиаз.

Острая уратная нефропатия характеризуется ОПН с развитием олигоанурии [11]. При кристаллозависимом механизме под влиянием кислой среды первичной мочи происходит осаждение кристаллов мочевой кислоты в просвете проксимальных канальцев [10, 11]. В связи с этим происходит увеличение внутриканальцевого и внутрипочечного давления, а также давления в перитубулярных капиллярах. В описанных наблюдениях у пациентов с постоянством развивалось интерстициальное воспаление. Полученные данные демонстрируют, что уратная нефропатия обусловлена закупоркой и ишемией канальцев. При кристаллонезависимом механизме мочевая кислота в растворенном виде удаляет биодоступный оксид азота и ингибирует его высвобождение клетками эндотелия, что ведет к сужению сосудов, их повреждению и ишемии органа. В дополнение к этому мочевая кислота ингибирует пролиферацию эндотелия и эпителия канальцев [10, 11].

Хроническая уратная нефропатия обусловлена развитием хронического интерстициального нефрита с постепенным снижением скорости клубочковой фильтрации. При морфологическом исследовании в мозговом веществе почки можно обнаружить микротофусы с гигантоклеточной реакцией. В проведенных исследованиях лишь у небольшого числа пациентов с подагрой были обнаружены подобные изменения. Интересно, что аналогичные изменения были выявлены и у пациентов, не страдающих подагрой. Современная гипотеза предполагает, что гиперурикемия вызывает нарушение почечной ауторегуляции и приводит к гипертензии, микроальбуминурии или альбуминурии, прогрессированию хронической болезни почек.

Уратный нефролитиаз связан с преципитацией мочевой кислоты в собирательной системе нефрона. Обычно у таких пациентов наблюдается снижение pH мочи.

Гиперкальциемия чаще наблюдается при множественной миеломе, карциномах легкого, мочевого пузыря, почки, молочной железы. Повышение уровня кальция выше 2,75—7,8 ммоль/л может приводить к развитию ОПН [1]. Гиперкальциемия может быть обусловлена разрушением костной ткани при инвазии опухоли или метастатическом поражении костей. Другой механизм остеолиза связан с активацией остеокластов и подавлением активности остеобластов веществами, секретируемыми опухолевыми клетками [1, 31, 32]. При этом происходит локальный остеолиз [31]. Например, эктопическая секреция паратиреоидного гормона (ПТГ) возможна при карциноме легкого, щитовидной железы, яичника и др. [32]. При этом даже при гиперкальциемии уровень ПТГ крови нормальный или незначительно повышен [32]. Так, при карциноме легкого происходит секреция паратгормоноподобного белка PTH-RP, а также активной формы витамина D₁, которые стимулируют резорбцию костной ткани и реабсорбцию кальция в собирательных трубочках почек [1, 32]. Витамин D усиливает всасывание кальция и фосфора в желудочно-кишечном тракте. Это приводит к гиперкальциемии и нарушению секреции вазопрессина, обусловливая снижение объема циркулирующей крови и ОПН. При гиперкальциемии происходит вазоконстрикция, что ведет к ишемическому повреждению почки [1, 31]. При этом снижается концентрационная функция почек за счет угнетения водных каналов аквопорина-2 в собирательных трубочках [31] и интерстициального воспаления, обусловленного отложением солей кальция [31, 33]. В ткани почки изменения наблюдаются в проксимальных канальцах и интерстиции. Просвет проксимальных канальцев расширен, может наблюдаться некроз эпителия, в просвете канальцев внутриклеточно и интерстициально определяются базофильные кальцинаты [33]. Пациентам с гиперкальциемией требуется регидратация, в том числе парентеральная [1].

В литературе [18, 34, 35] имеются данные, что недавнее развитие или обострение сахарного диабета, гипергликемический синдром могут быть обусловлены злокачественным новообразованием. Так, в исследованиях гипергликемии при карциноме поджелудочной железы была выдвинута теория о синтезе опухолью адреномедулина [36]. Адреномедулин представляет собой пептид, способный действовать как цитокин и гормон. Адреномедулин снижает тонус сосудов, в том числе в сердце и почках, улучшая кровоток. Он дает противогрибковый и противобактериальный эффект, модулируя секрецию воспалительных цитокинов [35]. В поджелудочной железе адреномедулин дозозависимо подавляет секрецию инсулина [35], что приводит к гипергликемии и сахарному диабету [35]. При этом выявлено, что при сахарном диабете 2-го типа его повышение в крови коррелирует не с уровнем глюкозы, а с развитием микроангиопатий [35]. Таким образом, можно говорить, что злокачественные опухоли могут секретировать гормоны, их предшественников и гормоноподобные вещества, способные приводить к гипергликемии.

С другой стороны, имеются исследования [37, 38], подтверждающие повышенный риск развития злокачественных новообразований при наличии гипергликемии и сахарного диабета. Доказано, что сахарный диабет преимущественно 2-го типа повышает риск развития рака поджелудочной железы, печени, эндометрия, мочевого пузыря, неходжкинских лимфом [37, 38]. Предполагают, что факторами риска при сахарном диабете 2-го типа являются гиперинсулинемия, гипергликемия, ожирение и хроническое воспаление [37, 38]. В злокачественных опухолях был открыт эффект Варбурга [38], при котором даже при достатке кислорода происходит анаэробный гликолиз с образованием пирувата. Эффект Варбурга представляет собой приспособительный механизм опухоли [38], так как гипергликемия способствует большему поступлению энергетических ресурсов клеткам опухоли.

Независимо от этиологии гипергликемия приводит к развитию сосудистых осложнений, одним из которых является диабетическая нефропатия. При гипергликемии, содержащие альдегидные группы сахара, взаимодействуют с аминогруппами, которые имеются в том числе в белках, с образованием оснований Шиффа [38—40]. Далее происходит перегруппировка Амадори, приводящая к образованию гликозилированных продуктов [40]. Гликозилирование в свою очередь ведет к нарушению функции различных белков организма, одним из которых является коллаген [38]. Коллаген входит в состав базальной мембраны клубочка и мезангиального матрикса. При его гликозилировании происходит изменение заряда и размера коллагеновых волокон [38]. При этом базальные мембраны капиллярных петель утолщаются, происходит расширение мезангия [13, 37]. Гликозилированные белки с измененным зарядом воздействуют на эндотелиоциты, которые в ответ синтезируют различные факторы роста, усиливающие пролиферацию клеток, приводя к усугублению диабетической нефропатии [38].

Также гипергликемия приводит к снижению активности ферментов, участвующих в сульфатировании гепаринсульфата [41]. Гепаринсульфат формирует отрицательный заряд сосудистой стенки, что препятствует агрегации форменных элементов крови [41, 42]. Снижение сульфатирования гепаринсульфата ведет к повышенной проницаемости капиллярной стенки и дисфункции эндотелия [41, 42].

Гипергликемия характеризуется повышением уровня холестерина липопротеинов очень низкой плотности, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и снижением липопротеинов высокой плотности. ЛПНП, цитокины, факторы роста стимулируют синтез компонентов мезангиального матрикса, что приводит к склерозу клубочков и в последующем к развитию нефросклероза [41].

Заключение

Представленный обзор литературы демонстрирует многогранность взаимосвязей онкологии и нефрологии. С появлением множества новых методов лечения злокачественных новообразований онконефрология приобретает все большее значение при курации данной группы пациентов. Своевременная диагностика и лечение заболеваний почек при злокачественных новообразованиях могут повысить эффективность терапии опухолей, увеличить продолжительность и улучшить качество жизни онкологических пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.