Лимфангиолейомиоматоз забрюшинных лимфатических узлов: опухоль с неоднозначным клиническим течением

Лимфангиолейомиоматоз (ЛАЛМ) является мезенхимальной опухолью, в основе которой лежит неконтролируемая пролиферация лимфатических капилляров, сформированных эндотелием и атипичными миоидными клетками [1]. В 2002 г. в Классификации опухолей мягких тканей и костей ВОЗ [2] ЛАЛМ был объединен в «семейство ПЭКомы» наравне с ангиомиолипомой, сахарно-клеточной опухолью и периваскулярными эпителиоидно-клеточными опухолями (ПЭКомами) мягких тканей на основании сходства клинико-морфологических, иммуногистохимических и генетических параметров. Наиболее частой локализацией ЛАЛМ являются легкие, где процесс носит двусторонний характер, распространяясь по предсуществующим лимфатическим путям, приводя к диффузному поражению паренхимы, появлению множественных кист и развитию дыхательной недостаточности различной степени тяжести [3]. Известно, что у 10—38% мужчин и 30—60% женщин, страдающих туберозным склерозом (ТС), развивается легочный ЛАЛМ, тогда как спорадический ЛАЛМ регистрируется почти исключительно у женщин [1, 3]. Внелегочными очагами ЛАЛМ (с убыванием частоты встречаемости) являются задние средостенные, забрюшинные и тазовые лимфатические узлы (ЛУ), а также матка [4]. Так, в одном из исследований у 35 больных легочным ЛАЛМ поражение забрюшинных и тазовых ЛУ встречалось в 77 и 11% случаев соответственно [5]. В более поздней работе, включавшей 554 пациента с легочным ЛАЛМ, у 189 (34,1%) из них были выявлены внелегочные очаги опухоли: у 177 (38,4%) из 460 случаев у лиц без ТС и лишь у 12 (12,7%) из 94 страдающих ТС (p<0,01) [6]. Это позволило говорить, что развитие внелегочных очагов ЛАЛМ чаще происходит в отсутствие ТС.

Необходимо отметить, что первичное поражение ЛУ, возникшее в отсутствие легочного ЛАЛМ, встречается сравнительно редко и зачастую выявляется случайно, демонстрируя крайне неоднозначную взаимосвязь с ТС или появлением легочного ЛАЛМ [4].

В настоящей работе мы представляем небольшую серию клинических наблюдений случайно выявленного лимфангиолейомиоматоза тазовых и забрюшинных лимфатических узлов у 4 пациенток, получавших консультацию или оперативное лечение в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина.

Клиническое наблюдение 1. Женщина, 45 лет, обратилась за консультацией в поликлинику НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в феврале 2024 г. Из анамнеза известно, что на протяжении 9 лет у пациентки при обследовании отмечались признаки паракавальной и парааортальной лимфаденопатии (от предлагаемого лечения неоднократно отказывалась). В июле 2023 г. в связи с нарастанием боли в левой поясничной области пациентка обратилась за медицинской помощью. При позитронно-эмиссионной томографии с компьютерной томографией в октябре 2023 г. выявлены солидно-кистозное образование забрюшинного пространства справа, лимфаденопатия левых забрюшинных, тазовых и паховых ЛУ с низким уровнем метаболизма радиофармпрепарата. При исследовании трепанобиоптатов узлового образования забрюшинного пространства, а также пахового ЛУ в других лечебных учреждениях были выставлены такие диагнозы, как «опухоль сосудистого происхождения, вероятно, миоперицитома», «ангиомиолипома». В январе 2024 г. с диагностической целью выполнено удаление пахового ЛУ. При иммуноморфологическом исследовании поставлен диагноз «метастаз забрюшинной лейомиосаркомы в паховом лимфатическом узле». КТ с контрастным усилением в апреле 2024 г.: картина метастатического поражения левых забрюшинных, тазовых и паховых лимфатических узлов, периваскулярное уплотнение жировой ткани вдоль инфраренального отдела аорты и нижней полой вены, общих и наружных подвздошных сосудов, субмукозная миома матки, полипы желчного пузыря; поствоспалительные изменения в верхних отделах легких; за период с октября 2023 по апрель 2024 г. КТ-картина без динамики (рис. 1). В связи с противоречивой клинической картиной и последним гистологическим заключением были вновь пересмотрены гистологические препараты пахового ЛУ, в котором обнаружен узел опухоли из веретеноклеточных элементов со светооптическими признаками миоидной дифференцировки и слабой ядерной атипией, формирующие разнонаправленные пучки, разделенные щелевидными пространствами с выстилкой уплощенными клетками; очаги некроза или митотическая активность отсутствовали. При иммуногистохимическом исследовании окончательно подтвержден диагноз «лимфангиолейомиоматоз». При контрольном КТ-исследовании с контрастным усилением (октябрь 2024 г.) отмечается незначительное уменьшение размеров части забрюшинных ЛУ, в остальном КТ-картина без существенной динамики. Пациентке рекомендовано динамическое наблюдение.

Рис. 1. Компьютерная томограмма забрюшинного пространства.

Очаги лимфангиолейомиоматоза в забрюшинных (а) и тазовых лимфатических узлах (б).

Клиническое наблюдение 2. Пациентка, 50 лет, диагноз «плоскоклеточный рак шейки матки, pT1b1N0M0», после нерадикальной операции в феврале 2024 г. обратилась для дообследования в наш центр в июне 2024 г. В рамках радикального лечения пациентке была выполнена лапароскопическая тазовая лимфаденэктомия и последующая сочетанная лучевая терапия. При исследовании операционного материала в 1 из 7 правых тазовых ЛУ обнаружен узелок веретеноклеточной опухоли, сходной с описанной в первом описанном клиническом наблюдении; 8 левых тазовых ЛУ без признаков опухолевого роста. При иммуногистохимическом исследовании диагноз ЛАЛМ был подтвержден. КТ органов грудной клетки без патологических изменений. При контрольном обследовании в сентябре 2024 г. признаков прогрессирования не обнаружено.

Клиническое наблюдение 3. Пациентка, 77 лет, диагноз «эндометриоидная аденокарцинома G2 тела матки, pT1aN0M0», перенесла радикальное лечение в 2024 г. в другом лечебном учреждении, обратилась для консультирования готовых гистологических препаратов в наш центр в июле 2024 г. При пересмотре готовых гистологических препаратов диагноз основного заболевания был подтвержден; при этом в 1 из 6 тазовых ЛУ обнаружен узелок ЛАЛМ, что также было подтверждено при иммуногистохимическом исследовании. От дальнейшего наблюдения пациентка отказалась.

Клиническое наблюдение 4. Пациентка, 48 лет, диагноз «серозная пограничная опухоль яичников с неинвазивными имплантами, pT3cN0M0», перенесшая двустороннюю сальпингоофорэктомию в сентябре 2024 г. в другом лечебном учреждении, обратилась для дообследования в наш центр. После обследования по решению консилиума пациентке было выполнено оперативное вмешательство — первичная циторедуктивная операция (экстирпация матки, тазовая перитонэктомия, параортальная лимфодиссекция, резекция большого сальника). При гистологическом исследовании, помимо множественных неинвазивных перитонеальных имплантов серозной пограничной опухоли, в 4 парааортальных ЛУ обнаружены очаги ЛАЛМ, диагноз верифицирован иммуногистохимически. При КТ органов грудной клетки патологические изменения не выявлены. Пациентка оставлена под динамическим наблюдением.

Основные морфологические и иммуногистохимические особенности очагов ЛАЛМ ЛУ приведены в таблице и на рис. 2.

Морфологические и иммуногистохимические параметры очагов лимфангиолейомиоматоза лимфатических узлов

Примечание. + диффузная экспрессия маркера; — отсутствие экспрессии маркера; * очаговая экспрессия маркера; ** экспрессия в клетках выстилки щелевидных пространств опухоли.

Рис. 2. Гистологические и иммуногистохимические особенности лимфангиолейомиоматоза лимфатического узла.

а — случайно выявленный очаг лимфангиолейомиоматоза в забрюшинном лимфатическом узле; б — интранодальный очаг лимфангиолейомиоматоза представлен пересекающимися пучками миоидных клеток со слабой атипией, разделенных щелевидными пространствами, выстланными эндотелием; в — диффузная экспрессия SMA в клетках опухоли; г — очаговая экспрессия HMB45 в клетках опухоли; а, б — окраска гематоксилином и эозином, ×100; в, г — иммунопероксидазная реакция, ×100.

Патогенез ЛАЛМ является предметом активного изучения на протяжении многих лет и условно может быть представлен в виде двух направлений: ЛАЛМ, ассоциированный с туберозным склерозом (ТС-ЛАЛМ) и спорадический ЛАЛМ (С-ЛАЛМ). Туберозный склероз, являющийся аутосомно-доминантным наследственным заболеванием, характеризуется наличием мутаций в генах TSC1 (гамартин) и TSC2 (туберин). Для ТС-ЛАЛМ типично поражение обоих генов, тогда как в случае С-ЛАЛМ мутация может быть выявлена только в одном из них. В норме гетероолигодимер из белков, кодируемых TSC1 и TSC2, взаимодействуя с белком RHEB, является отрицательным регулятором каскада mTOR. В случае мутации генов TSC1 или TSC2 комплекс гамартин—туберин становится функционально несостоятельным, что приводит к постоянной активации каскада mTOR, лежащей в основе неконтролируемой пролиферации клеток, повышенной экспрессии протеаз, HIF1α, а также активации лимфангиогенеза [1]. В основе последнего лежит повышенная экспрессия факторов роста VEGF-C и VEGF-D (высокие уровни VEGF-D наблюдаются у 70% больных легочным ЛАЛМ) [1, 3]. Одним из ключевых элементов в прогрессировании легочного ЛАЛМ являются эстрогены, что косвенно подтверждается частой экспрессией клетками опухоли рецепторов эстрогена и прогестерона, нарастающей по мере развития заболевания [1]. Отмечено, что у пациенток в менопаузе течение легочного ЛАЛМ отличается замедлением и стабилизацией, тогда как на фоне беременности или в разных фазах менструального цикла оно может становиться более агрессивным [4]. Течение ЛАЛМ у мужчин носит более медленный и мягкий характер, что также связано с гормональным уровнем [1].

Несмотря на то, что в 24—77% случаев легочного ЛАЛМ регистрируется поражение ЛУ, сами ЛУ являются относительно редкой первичной локализацией этой опухоли [1]. Однако в последние 10-летия увеличилось число публикаций, посвященных изолированному ЛАЛМ ЛУ, что, по мнению ряда исследователей, может быть связано с активным распространением тазовой и парааортальной лимфодиссекции при оперативном лечении рака органов мочевыделительной и женской репродуктивной систем. Так, T. Nagasaka и соавт. [7], проанализировав 80 677 лимфатических узлов 1656 пациенток, оперированных по поводу рака мочевого пузыря или органов женской репродуктивной системы, выявили у 21 (1,3%) из них ЛАЛМ ЛУ, максимальный размер 0,8—10 (в среднем 3,9) мм, причем у 62% больных было поражено более 1 ЛУ (диапазон 2—11). Средний возраст пациенток составил 52 года. Авторы отмечают отсутствие у больных в анамнезе признаков ТС или опухолей семейства ПЭКомы. Несмотря на известную связь легочного ЛАЛМ с ТС, а также возникновение заболевания у молодых женщин, очаги спорадического и случайно выявленного ЛАЛМ зачастую встречаются в широком возрастном диапазоне и крайне редко ассоциированы с ТС. По данным разных авторов [1, 4, 8], средний возраст пациенток со случайно выявленным ЛАЛМ ЛУ составлял 56—61 год, тогда как средний возраст пациенток с легочной формой ЛАЛМ равен 34 годам.

Как показывает анализ данных литературы, размеры, численность и локализация скрытых очагов ЛАЛМ в ЛУ могут заметно варьировать. По данным K. Uehara и соавт. [8], численность очагов клинически оккультного ЛАЛМ в тазовых и парааортальных ЛУ варьировала от 1 до 15 (медиана 2), при максимальном размере 1—13 (медиана 3) мм. У 55,5% пациенток было поражено более 1 ЛУ. S. Xiao и соавт. [9] приводят описание клинического случая пациентки, оперированной по поводу серозного рака маточной трубы, со случайно выявленными очагами ЛАЛМ диаметром 2—5 мм, в 1 из 8 левых тазовых, 2 из 7 левых обтураторных, 1 из 5 правых обтураторных ЛУ. Признаки легочной патологии или наличие ТС у пациентки отсутствовали, в том числе в последующий год наблюдения. Вышеупомянутые авторы отмечают, что подтвержденная ассоциация между выявлением ЛАЛМ ЛУ и последующей манифестацией легочного ЛАЛМ встречалась лишь в 3,3% описанных случаев.

Независимо от первичной локализации ЛАЛМ демонстрирует стабильную гистологическую картину, представляя собой опухоль пучкового строения из веретеновидных миоидных клеток со слабой атипией, щелевидными пространствами, выстланными лимфатическим эндотелием; очаги коагуляционного некроза или митотическая активность отсутствуют [2]. Также описаны смешанный (эпителиоидно-веретеноклеточный) и эпителиоидный варианты ЛАЛМ. В последнем случае опухоль отличается гнездным и/или дольчатым строением, а также типичной для ПЭКом прозрачной или эозинофильной зернистой цитоплазмой [4]. Очаги ЛАЛМ обычно находятся либо в пределах капсулы ЛУ, либо незначительно распространяются в перинодальную жировую ткань. В редких случаях опухоль полностью замещает ЛУ [4, 8]. ЛАЛМ характеризуется сочетанием экспрессии миогенных и меланоцитарных маркеров: SMA (100% случаев), десмин (100%), HMB45 (100%), MiTF (54%), Melan A (35—39%), Estrogen Receptor (74—100%), Progesterone Receptor (26-93%), D2-40 (100%), TFE3 (0%) [4, 7, 8].

Прогноз скрытых очагов ЛАЛМ ЛУ может заметно разниться. В работе K. Matsui и соавт. [10] отмечено, что у 50% пациентов с ЛАЛМ ЛУ в течение последующих 2 лет был выявлен легочный ЛАЛМ, в связи с чем был предложен указанный срок динамического наблюдения за пациентами для раннего выявления легочного ЛАЛМ. Некоторые исследователи обращают внимание, что столь большая доля пациентов с метахронным легочным ЛАЛМ в работе K. Matsui может быть ассоциирована с размером очага ЛАЛМ ЛУ: во всех случаях прогрессирования размер очага ЛАЛМ ЛУ составлял 10 мм и более. J.K. Schoolmeester и соавт. [4] проследили выживаемость 19 пациенток (средний возраст 56 лет) с ЛАЛМ ЛУ на протяжении 3—123 (в среднем 33,8) мес и отметили отсутствие признаков прогрессирования. При этом, размер всех очагов ЛАЛМ ЛУ был менее 10 (в среднем 4,3) мм [4]. В свою очередь I. Kuno и соавт. [11] описывают случай развития легочного ЛАЛМ через 7 лет после выявления ЛАЛМ ЛУ размером менее 10 мм. В исследовании K. Uehara и соавт. [8] за период наблюдения 9 пациенток, равный 29—90 мес, признаки прогрессирования ЛАЛМ не были обнаружены ни у кого, при этом размеры очагов составляли 1—13 (медиана 3) мм.

Принимая во внимание накопленные в мировой литературе данные о течении спорадического ЛАЛМ ЛУ и серию собственных наблюдений, можно отметить следующее: опухоль чаще встречается у лиц среднего и пожилого возраста, отличается крайне медленным прогрессированием и частым мультифокальным ростом; при позднем выявлении или отказе пациента от операции течение опухоли способно растягиваться на годы (клиническое наблюдение 1). В силу анатомической локализации и медленного роста узлы ЛАЛМ способны в отдельных случаях достигать больших размеров, выходя за пределы капсулы лимфатических узлов, что видно в случае 1 (КТ-картина опухолевого конгломерата) и случае 4 (максимальный размер узла достигал 4,8 см). В связи с этим нельзя исключать, что в отдельных случаях ЛАЛМ может достигать нерезектабельного состояния. В 3 наших наблюдениях ЛАЛМ был выявлен при исследовании материала тазовой и парааортальной лимфодиссекции, проведенной в рамках радикального лечения опухолей женской репродуктивной системы, что согласуется со сложившимся в мировой практике трендом случайного выявлении этого новообразования. Количество пораженных лимфатических узлов в настоящее время представляется клинически незначимым параметром. В 3 из 4 случаев нашей серии была доступна информация о прослеженности пациентов. И если в 2 из них период наблюдения слишком мал для того, чтобы делать выводы, то первый клинический случай представляется более показательным (наличие в анамнезе паракавальной и парааортальной лимфаденопатии в течение 9 лет). Учитывая довольно противоречивые результаты различных исследований, оценка прогноза ЛАЛМ ЛУ представляется крайне неоднозначной. Так, в настоящее время не выявлено ни одного клинико-морфологического или генетического признака, достоверно ассоциированного с метахронным поражением легких при ЛАЛМ ЛУ. По всей видимости, единственный способ раннего выявления легочного ЛАЛМ — многолетнее динамическое наблюдение и уделение особого внимания пациентам с узлами ЛАЛМ более 1 см в размере.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.