Интенсивные исследования, проведенные в последнее десятилетие в отношении инфекции Helicobacter pylori (Hр) в желудке, привели не только к расшифровке генома данной бактерии, но и позволили выяснить его структурно-функциональные характеристики на молекулярном уровне, патогенные и метаболические свойства, определяющие взаимоотношения инфекта и организма человека. Установлено, что такое патогенное свойство, как цитотоксичность, может видоизменяться в процессе персистирования инфекта в результате мутации микроорганизма и в силу этого не является определяющим направление и характер развития патологии [1]. Цитотоксичность определяет лишь выраженность и активность воспалительного процесса, возникающего при попадании Hр в желудок человека. Попытки выявить ульцерогенные и канцерогенные штаммы не имели успеха. Все больше появляется подтверждений, что после инфицирования желудка человека Hр вся дальнейшая цепь событий зависит не только от характеристики штамма микроорганизма, но и от этногеографических, фенотипических и генотипических свойств инфицированного человека. В большинстве случаев процесс Нр-инфицирования протекает бессимптомно. Это доказывает правомерность мнения М. Blaser, считающего, что в зависимости от условий среды обитания Hр может быть не только патогеном, но и комменсалом [2, 3]. Морфологические признаки воспаления при наличии инфекции Hр выявляются всегда, даже если у пациента нет жалоб.

Несмотря на серьезные успехи в изучении молекулярно-генетических свойств микроорганизмов рода Helicobacter и их возможное участие в формировании патологии печени и желчного пузыря, достижения в области эрадикации (уничтожения) инфекции крайне скромны. В отличие от мультицентровых испытаний разных комбинаций препаратов в ургентной терапии эффективность эрадикации инфекта не превышает 60-65%. В силу этого в международных и национальных рекомендациях существует понятие терапия «первой» и «второй» линии. Есть даже предложение о необходимости использовать терапию «третьей» линии при безрезультатности первых двух. С 1996 г. в Маастрихте ведущие эксперты Европейской группы по изучению Helicobacter на основании предшествующих исследований препаратов и схем эрадикации инфекта составляют рекомендации для врачей общей практики и гастроэнтерологов стран Евросоюза. Эти рекомендации служат основой для национальных стандартов, учитывающих, прежде всего, наличие штаммов Нр, резистентных к основным препаратам, используемым для эрадикации. За прошедшее время эти рекомендации уже трижды пересматривались. Однако основные направления, заложенные еще в Маастрихте-2, остаются неизменными. Опубликованное в «Gut» сообщение о консенсусе Маастрихт-4 только подтверждает отсутствие определенных успехов в борьбе с Нр-инфекцией [4]. С упорством эксперты продолжают рекомендовать те же препараты, которые используются более 15 лет (кларитромицин, метронидазол, тетрациклин и др.) и к которым количество резистентных штаммов Нр достигло 20-65%. Единственным достижением последних двух консенсусов является возможность использовать квадротерапию или висмутсодержащую четырехкомпонентную терапию в качестве терапии первой линии, но с увеличением продолжительности курса эрадикации до 10-14 сут. Однако крайне сомнительно, что это может привести к значимым эффектам, поскольку в динамическом наблюдении за рубцеванием дуоденальной язвы после кровотечения и эрадикацией Нр показано, что если инфект не уничтожен к 5-м суткам лечения, то продолжать эрадикационную терапию бессмысленно [5].

Существуют объективные причины, снижающие эффективность действия современных схем лечения кислотозависимых заболеваний при проведении эрадикации Hр в желудке. Во-первых, на протяжении многих лет используют одни и те же антибиотики, созданные для лечения пневмоний, урогенитальных инфекций, но не специфические для Hр-инфекции в желудке. Поскольку эти препараты применяются по прямому назначению в виде монотерапии, прогрессивно увеличивается количество резистентных к ним штаммов Hр. Например, в российских условиях использование метронидазола в эрадикационных схемах первой и второй линий бесперспективно, поскольку число резистентных к этому препарату штаммов достигло 65% [1].

Во-вторых, необоснованно гипертрофируются преимущества ингибиторов протонной помпы (ИПП) перед блокаторами Н2-рецепторов париетальных клеток к гистамину при использовании в схемах лечения в качестве «базисных препаратов». Им даже приписывают свойства синергизма с кларитромицином при эрадикации Hр [6], хотя это не что иное, как проявление защиты неустойчивого в кислой среде антибиотика от инактивации и распада [7]. ИПП в клинической и амбулаторной практике используются практически без предварительного тестирования чувствительности больных к этому классу препаратов, несмотря на то что около 20% популяции людей к ним нечувствительны, а у 70% на фоне двукратного приема ИПП имеются «ночные кислотные прорывы» [8]. Такая ситуация может заведомо снижать верхнюю границу эффективности эрадикации ниже 80% при использовании в схемах кларитромицина, быстро инактивирующегося в кислой среде. В силу этого же становится бессмысленным использование кларитромицина в тройных схемах с применением в качестве базисного препарата Де-нола вместо ингибиторов секреции соляной кислоты, как это предлагают некоторые исследователи [9]. При проверке эффективности подобных схем отмечен удручающе низкий результат эрадикации.

Неоднократно показано, что четырехкомпонентные схемы более эффективны в отношении эрадикации Hр-инфекции. Уже не раз высказывались предложения использовать подобные схемы в качестве терапии первой линии [10-12]. Единственным аргументом противников такого подхода являлось утверждение о том, что применение четырехкомпонентных схем сопровождается большим количеством нежелательных побочных эффектов [6]. Однако возможно формирование таких четырехкомпонентных схем, при использовании которых количество побочных эффектов лечения будет минимальным.

В-третьих, не учитывается факт персистирования инфекта в глубине пристеночного слоя слизи, гидрофобная поверхность которого противодействует проникновению лекарственных препаратов в эту зону [13, 14]. Слизистый слой не является препятствием для Hр, поскольку служит его средой обитания. Даже при адгезии к поверхности апикальной мембраны поверхностного эпителия остальная поверхность бактерии погружена в муциновый гель слизистого слоя (рис. 1).

Находящиеся в слое бактерии Hр частично уходят вместе с отторгающейся слизью и в дальнейшем обнаруживаются в фекалиях инфицированных больных. На этом свойстве основана ПЦР-диагностика Hр-инфекции в кале. Оставшиеся в слое слизи бактерии за счет хемотаксиса передвигаются в оптимальную для себя зону рН. Многие верят в то, что антихеликобактерные препараты действуют за счет их абсорбции в тонкой кишке и создания высоких концентраций в тканях желудка или после экскреции в его просвет. Однако такие препараты, как кларитромицин и амоксициллин, изначально разработанные для лечения пневмонии, создают наивысшие концентрации именно в тканях легких, тогда как в тканях желудка их концентрация в 4 раза ниже [15], а экскреция в желудок не превышает 1% от введенной дозы.

В-четвертых, использование таблетированных форм препаратов не позволяет воздействовать на всю поверхность слизистой оболочки желудка. Следует особо отметить мнение фармакологов о том, что наибольшей эффективностью обладают жидкие лекарственные формы антибиотиков (суспензии, сиропы) [16]. Не способствует эрадикации и последующий, через короткий промежуток времени, прием пищи. Когда мы около 10 лет назад задумались над возможностью проведения эрадикации Hр раствором препаратов, то не обнаружили публикаций по этому вопросу. Из личных бесед выяснилось, что некоторые клиницисты пробовали применять водные растворы измельченных таблеток, однако не получили существенного усиления эффективности эрадикации инфекта. В 1970-1980 гг. были проведены интенсивные исследования структуры и функциональных свойств пристеночного слоя слизи пищеварительного тракта. Было установлено, что люминальная поверхность этого слоя заряжена и гидрофобна и поэтому противодействует диффузии жидкости вглубь слоя. В то же время при проведении дыхательного теста для диагностики Hр-инфекции с использованием меченной стабильным изотопом 13С-мочевины, растворенной в апельсиновом соке, слой слизи желудка не противодействует быстрой ее диффузии и взаимодействию с Hр. Применение в этом случае апельсинового сока оправдывалось наличием в нем лимонной кислоты, которая задерживает эвакуацию жидкости из желудка, что удлиняет время взаимодействия инфекта с 13С-мочевиной. Однако этот эффект очень слабый, что позволяло предположить наличие другой причины, облегчающей диффузию жидкости и растворенных в апельсиновом соке веществ. Экспериментальная проверка на вскрытых желудках крыс показала, что органические компоненты апельсинового сока обладают сродством к поверхности муцинового слоя и, активно сорбируясь на нем, нейтрализуют заряд и делают поверхность слизи гидрофильной. Единственным компонентом сока, обладающим таким сродством к муциновому гелю слоя слизи, являются гелевые растворы пектинов, содержание которых в соке достаточно высокое (2,0-3,0 г/л). Вместо апельсинового сока (например, при его непереносимости) можно использовать другие неосветленные соки (абрикосовый, персиковый, сливовый), содержание пектинов в которых сопоставимо с таковым в апельсиновом, а рН по лимонной и яблочной кислотам - около 4,5. Для увеличения времени взаимодействия слизистой оболочки желудка с раствором лекарственных препаратов можно использовать топографоанатомические особенности желудка и проводить процедуру эрадикации в положении лежа на левом боку, когда пилорический канал направлен вверх, что существенно затрудняет эвакуацию жидкости.

Как и пектин, подобным сродством к новому гелю обладает коллоидный субстрат висмута (Де-нол). Около 25 лет назад в ЦНИИ гастроэнтерологии

Л.И. Аруин, А.А. Ильченко и В.Б. Потапова изучали механизм взаимодействия Де-нола со слизистой оболочкой желудка. При исследовании в сканирующем микроскопе было обнаружено, что надмолекулярные глобулы препарата сорбируются на поверхности слизи (личное сообщение, неопубликованные данные; рис. 2, а),

Поскольку эрадикация Hр проводится чаще всего при лечении язвенной болезни, ассоциированной с этой инфекцией, сопровождающейся, как правило, болевым симптомом, в схемы лечения включают препараты, ингибирующие секрецию соляной кислоты. Их выбор должен быть обоснован свойствами лекарственных средств, обеспечивающих оптимальные условия лечения, т. е. быстрое купирование боли, эффективное рубцевание язвенного дефекта, а также полное уничтожение бациллярных и кокковых форм Hр в желудке. В отношении купирования болевого синдрома и ингибиторы Н⁺/К⁺-АТФазы, и блокаторы Н2-рецепторов париетальных клеток к гистамину практически равноценны, на что указано в многочисленных публикациях. Темп рубцевания язвенных дефектов при адекватном лечении зависит от размеров язв и при достижении эрадикации НР-инфекции одинаков для обеих групп ингибиторов секреции соляной кислоты, тогда как при сохранении инфекции язвенные дефекты заживают быстрее на 4-7 сут при применении

блокаторов Н2-рецепторов париетальных клеток к гистамину. Это хорошо заметно, когда лечение

начинается на пике развития язвы при кровотечении [5]. По-видимому, более эффективное рубцевание при использовании блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов зависит от их антиоксидантного действия [17], снижения продукции активных форм кислорода самим инфектом [18] и нейтрофилами собственной пластинки слизистой оболочки желудка и, как следствие, уменьшения активности воспаления. Кроме того, следует учитывать, что ингибиторы Н⁺/К⁺-АТФазы, угнетая на 85-95% продукцию соляной кислоты в активную фазу пищеварения (как и базальную), ингибируют желудочную фазу протеолитического каскада и приводят к снижению усвоения белка на 25-30% [19], что ухудшает снабжение репаративных процессов пластическим материалом. Таким образом, применение блокаторов Н2-рецепторов париетальных клеток к гистамину при лечении язвенной болезни представляется более предпочтительным.

Для преодоления указанных причин низкой эффективности эрадикационной терапии нами предложен новый методический подход, основанный на использовании:

1) четырехкомпонентной схемы эрадикации в качестве терапии первой линии;

2) блокаторов Н2-рецепторов париетальных клеток к гистамину для снижения секреции соляной кислоты и подавления продукции активных форм кислорода инфектом и нейтрофилами собственной пластинки слизистой оболочки желудка;

3) антибактериальных препаратов и антибиотиков, к которым не вырабатывается резистентность Hр и которые могут действовать в широком диапазоне рН;

4) «жидкостной» технологии, предполагающей растворение тонко измельченных таблеток антихеликобактерных препаратов в достаточном объеме апельсинового сока.

В схему четырехкомпонентной антихеликобактерной терапии включен блокатор гистаминовых Н2-рецепторов третьего поколения фамотидин (Квамател) в стандартной дозировке 20 мг, который можно не применять, если эрадикационная терапия проводится в межприступный период заболевания.

В качестве средств, предназначенных для эрадикации, мы предлагаем включать в схему только те, которые могут активно воздействовать на инфект (Hр), действуют в широком диапазоне рН и к которым не вырабатывается резистентность: амоксициллин (флемоксин солютаб) - 1000 мг, Де-нол - 240 мг и нифуратель (макмирор) - 400 мг или энтерофурил - 400 мг на прием. Из препаратов нитрофуранового ряда предпочтение следует отдать энтерофурилу, который выпускается в виде жидкой эмульсии. Указанные препараты после тонкого измельчения растворяют в 120-150 мл апельсинового или другого неосветленного сока.

Процедура проводится дважды (утром и вечером) за 1 ч до приема пищи следующим образом. Больной принимает 20 мг фамотидина (если это необходимо) с небольшим количеством воды и через 30 мин выпивает раствор из указанных антихеликобактерных препаратов в соке, а затем занимает положение лежа на левом боку, через каждые 2-4 мин поворачивается на живот и снова принимает положение на левом боку. Через 30 мин больной может принимать пищу. Эрадикационная терапия продолжается в течение 1 нед. Контрольное определение Hр проводят через 4-6 нед после окончания приема антихеликобактерных и антисекреторных препаратов. Эффективность лечения и надежная эрадикация инфекта (Нр) достигается не только длительным (что чрезвычайно важно) воздействием раствора препаратов на всю поверхность слизистой оболочки желудка, но и вследствие преодоления гидрофобности поверхности слоя слизи и обеспечения диффузии препаратов вглубь этого слоя непосредственно в зону персистирования инфекта.

Полученные предварительные результаты свидетельствуют о существенном повышении эффективности эрадикации при использовании жидкостной технологии приема антихеликобактерных средств, возможности сокращения сроков терапии и значительном снижении материальных затрат. Независимая апробация жидкостной технологии с использованием указанной четырехкомпонентной схемы в медицинских центрах Твери и Хабаровска подтверждает практически 100% эффективность эрадикации при использовании трех методов верификации Нр-инфекции до и после лечения. Результаты апробации в 2004 г. были доложены на Европейском конгрессе по хеликобактеру в Вене [20] и нашли понимание и одобрение B.J. Marshall и D. Grechem. На жидкостную технологию эрадикации Hр получен патент

(№ 2253449, приоритет от 13 ноября 2003 г.). Метод имеет мало нежелательных побочных эффектов и не только очень хорошо воспринимается больными, но и фармэкономически более выгоден по сравнению с традиционными способами и схемами. Несомненно, жидкостная технология имеет большие перспективы применения при проведении эрадикации Нр не только у взрослых больных, но и у детей.