Современное представление о патогенезе язвенной болезни
До настоящего времени патогенез язвенной болезни существует в виде компромиссной версии, устраивающей многих гастроэнтерологов, согласно которой заболевание является следствием нарушения равновесия между действием факторов «агрессии», способствующих язвообразованию, и факторов «защиты», препятствующих этому процессу («весы Шэя») [1]. Ситуация радикально изменилась после открытия в 1983 г. J. Warren и B. Marshall бактерии Helicobacter pylori [2]. Выявленный в желудке инфекционный агент признан главным фактором агрессии и стал рассматриваться в качестве основной причины возникновения язвенной болезни. Основанием для быстрого всеобщего признания данной версии послужил, прежде всего, тот факт, что использование антибиотиков в комбинации с блокаторами кислотной продукции оказалось наиболее эффективным способом лечения гастродуоденальных язв. Сроки рубцевания язв сократились с 1,5—2 мес до 2—3 нед. Рубцевание язвы более чем в 90% случаев сопровождалось эрадикацией бактерии и продолжительной ремиссией, которая ошибочно воспринималась как ликвидация язвенной болезни.
Объявление H. pylori главной причиной язвенной болезни сформировало, на первый взгляд, казалось бы, достаточно обоснованные надежды, что, победив возбудителя заболевания, мы ликвидируем и язвенную болезнь. В итоге возникло правило — «нет H. pylori — нет язвы» [3]. Однако к концу ХХ столетия в широкомасштабных исследованиях в разных странах мира установлено, что на долю язвенной болезни, не связанной с инфекцией H. pylori, приходилось 38% дуоденальных язв и 56% язв желудка [4]. В сообщениях первого десятилетия XXI века отмечалось, что только у 45% пациентов старше 80 лет язвенная болезнь ассоциирована с инфекцией H. pylori. В возрасте старше 60 лет частота выявления H. pylori-негативной язвенной болезни достигала 33—73% всех случаев язвенной болезни, наблюдаемых среди лиц пожилого возраста [5].
В связи с изложенным в представление о патогенезе внесено уточнение — «нет H. pylori — нет H. pylori-ассоциированной язвенной болезни» [6]. Однако сравнение более раннего и последнего определения выглядит как оксюморон — сочетание логически несовместимых понятий. Результаты исследований последних 40 лет показали, что H. pylori-негативные варианты язвенной болезни встречаются в последние годы гораздо чаще, чем в предыдущие десятилетия, а в ряде случаев H. pylori при язвенной болезни выявляется даже реже, чем в общей популяции. Приведенные факты убедительно свидетельствуют о вторичной роли H. pylori в патогенезе гастродуоденальных язв. Это означает, что микроб, будучи одним из ведущих модифицируемых факторов риска, возможно даже основным, все же не является главным. Таким образом, вопрос об инфекционной концепции патогенеза язвенной болезни остается открытым.
Цель обзора — осуществить анализ отечественной и зарубежной литературы для определения целесообразности эрадикационной терапии язвенной болезни.
Роль немодифицируемых и модифицируемых факторов риска в патогенезе гастродуоденальных язв
Обсуждая роль H. pylori в патогенезе язвенной болезни, уместно вспомнить известное латинское выражение Post hoc, non est propter hoc (После этого — не значит, что вследствие этого). Чтобы понять, в каком альтернативном направлении можно продолжить поиск решения проблемы патогенеза язвенной болезни, приведем известный факт, установленный акад. В.Х. Василенко задолго до открытия H. pylori: «Язвы заживают при лечении, без лечения и вопреки лечению» [7]. В подтверждение справедливости данного суждения можно привести общеизвестные факты спонтанного наступления обострений весной и осенью и ремиссий язвенной болезни у многих пациентов в летние месяцы. Считаем, что данный факт является подсказкой, указывающей на то, что главная проблема и механизм нарушения равновесия находится непосредственно в макроорганизме, а все внешние факторы, к числу которых относится и H. pylori, играют роль триггера, запускающего и поддерживающего какую-либо генетически обусловленную программу. К числу основных внутренних «немодифицируемых» факторов риска относятся, прежде всего, наследственность, возраст и пол человека. Отмечая роль «немодифицируемых» факторов, мы столкнулись с проблемой поиска ответа на вопрос, в чем заключается принципиальное отличие язвенной болезни от симптоматических гастродуоденальных язв?
При анализе возраста 167 пациентов (соотношение мужчин и женщин 114/53; язвы двенадцатиперстной кишки/желудка 102/65), в котором впервые выявлена язва в желудке или двенадцатиперстной кишке, нами установлено, что кривая распределения имеет четко выраженной двугорбый вид с двумя пиками заболевания. Первый пик заболеваемости приходился на возраст 20 —30 лет (65 случаев, соотношение мужчин и женщин — 55:10), второй пик отмечен в возрасте 50 лет и старше (102 случая, соотношение мужчин и женщин — 59:43) [8]. Принципиальное различие обеих групп состояло в том, что язвы у больных, входящих в первую группу, всегда выявлялись вне связи с другими заболеваниями или воздействием каких-либо химических, физических или психических факторов. У больных же второй группы язвы всегда сочетались с каким-либо острым заболеванием или обострением хронического заболевания, воздействием химических, физических или психических факторов. Тот факт, что язвы у пациентов первой группы возникали вне связи с какой-либо сопутствующей патологией и в молодом возрасте, дает основание не только предполагать, но и утверждать, что заболевание носит наследственно предрасположенный, врожденный характер. Предрасположенность к язвообразованию, очевидно, может передаваться по наследству, но может иметь спорадический, не наследуемый характер. В целом можно сделать вывод о том, что формирование язвы у пациентов первой группы программируется уже в момент оплодотворения яйцеклетки и в значительной степени зависит от пола пациента. В отличие от больных первой группы, в формировании язвы у пациентов второй группы основную роль играли пожилой возраст, сопутствующие заболевания или воздействие каких-то внешних факторов. Таким образом, можно констатировать, что генез язв у пациентов первой группы является преимущественно врожденным, а второй — приобретенным. Полученные результаты дают основания сделать вывод: пациенты первой группы могут считаться больными язвенной болезнью, а второй — симптоматическими гастродуоденальными язвами [8].
К настоящему времени известен целый ряд генетических маркеров язвенной болезни. По разным данным, от 20 до 70% детей с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки имеют родителей или ближайших родственников с этим же заболеванием. Установлено также, что язвенная болезнь у близких родственников встречается в 5—10 раз чаще, чем в популяции. Наследственные язвы чаще обостряются и чаще становятся причиной кровотечения. Предрасположенность к дуоденальной язве передается по мужской линии [9].
Приведенные данные наглядно свидетельствуют о том, что главная роль в патогенезе гастродуоденальных язв принадлежит, прежде всего, немодифицируемым факторам — наследственной предрасположенности, возрасту и полу. При этом в формировании язвенной болезни основная роль, очевидно, принадлежит наследственной предрасположенности, а при симптоматических язвах — возрастным инволютивным изменениям. Эстрогены играют роль мощного защитного фактора, но с наступлением менопаузы их продукция критически падает, в связи с чем соотношение больных мужчин и женщин с 5,5:1 при язвенной болезни в молодом возрасте минимизируется до 1,4 в пожилом [8].
О ведущей роли немодифицируемых факторов риска свидетельствует тот факт, что наличие или отсутствие немодифицируемого фактора кратно увеличивает или, наоборот, снижает риск возникновения заболеваний, в то время как нейтрализация модифицируемых факторов только на проценты или десятки процентов влияет на результат лечения.
Выделяя ключевую роль немодифицируемых факторов риска в патогенезе гастродуоденальных язв, мы должны найти ответ на вопрос, как конкретно реализуется механизм формирования язвенного дефекта? Сделать следующий шаг стало возможным лишь с учетом того, что представление о патогенезе должно строго соответствовать морфологическому субстрату обсуждаемого заболевания. Морфологический субстрат гастродуоденальных язв хорошо известен — это локальный дефект слизистой и подслизистой оболочек желудка и/или двенадцатиперстной кишки, иногда язва может перфорировать все слои органа. С учетом данного обстоятельства есть основание считать, что формирование локальной язвы возможно лишь в случае существования локальной ишемии. Ни одна из других известных причин, включая и H. pylori, не может претендовать на роль фактора, способного вызвать образование локального язвенного дефекта.
Версия существования локальной ишемии представляется самой очевидной, потому она и возникла в числе одной из первых гипотез. Р. Вирхов (R. Virchow, 1853) считал, что образование язвенного дефекта в желудке или двенадцатиперстной кишке — это местный патологический процесс, обусловленный расстройством кровообращения в стенке органа вследствие тромбоза или эмболии («сосудистая теория Р. Вирхова») [10]. Острый тромбоз и/или эмболия чревной или верхней брыжеечной артерии или их ветвей действительно возможны, но при этом развивается не локальная, а обширная ишемия и некроз не одного, а двух и более органов. Таким образом, версия о сосудистом генезе язвенной болезни была быстро отвергнута и в настоящее время сохраняет лишь исторический интерес.
В нашем исследовании 82 из 167 больных оперированы по поводу различных осложнений (кровотечения, перфорации, пенетрации или их сочетания), возникших на фоне консервативного лечения. В результате морфометрического исследования сосудов в окружности язвы у оперированных больных обеих групп установлено, что в области краев язвы артериолы, венулы и капилляры развиты фактически в той же степени, что и в пределах непораженной слизистой оболочки. При этом в перивенулярном и перикапиллярном пространствах многих сосудов краев язв у всех больных отмечалась выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Некоторые отдельно располагающиеся очаги имели сходство с лимфоидными фолликулами. В области же дна язв артериолы и венулы практически отсутствовали, а сеть капилляров была в 6—9 раз гуще, чем в пределах интактных тканей. Капилляры в области дна язв были окружены фиброзно-склеротической стромой и имели вид не спадающихся продольных трубок, реже были изогнуты в форме спирали или имели вид синусоид. При этом выявлено большое число капилляров, лишенных эритроцитов и содержащих одну плазму («плазматические» капилляры). При осложненном течении в периульцерозных тканях многих язв, прежде всего, в области дна, выявлялись очаги кровоизлияний, иногда довольно обширные, с диффузным пропитыванием оболочек стенки органа форменными элементами крови [8].
Таким образом, представленные результаты исследования подтвердили наличие локальной ишемии в периульцерозной области, которая и определяет локальный характер повреждения слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки. При этом ишемия, обусловленная физиологической неравномерностью развития сосудов, была дополнительно усилена локальной гипоплазией сосудов мелкого и среднего калибра желудка или двенадцатиперстной кишки врожденного или приобретенного (преимущественно атеросклеротического) генеза.
Результаты исследования позволяют сделать вывод о том, что постоянно существующая ишемия, обусловленная гипоплазией сосудов врожденного или приобретенного, преимущественно атеросклеротического генеза, ассоциированного с возрастными инволютивными изменениями, в покое не является критической. Для формирования локального язвенного некроза в желудке или двенадцатиперстной кишке подпороговая ишемия должна быть дополнительно усилена до определенной пороговой величины.
Усилению постоянно существующей стойкой локальной ишемии слизистой оболочки желудка или луковицы двенадцатиперстной кишки до пороговой величины способствуют:
— гастродуоденальная дисмоторика различного генеза;
— прямое повреждающее действие экзотоксинов H. pylori на дегенеративно измененные цитоплазматические мембраны клеток, располагающихся в бассейне ишемии;
— изменение силы электрического и магнитного полей Земли — сезонное, суточное, обусловленное перемещением на большие расстояния с севера на юг, с запада на восток и обратно, степенью солнечной, лунной активности и другими обстоятельствами.
Кроме отмеченных, перечень модифицируемых факторов риска, способных усилить локальную ишемию, может включать десятки причин. В конечном счете, дефицит поступления в зону ишемии энергетических, пластических субстратов, витаминов, антиоксидантов, гормональный дисбаланс (прежде всего снижение продукции эстрогенов), ведет к выраженному усилению интенсивности реакций свободно-радикального и перекисного окисления липидов клеточных мембран. Следствием этого является нарушение структуры клеточных мембран, активности мембраносвязанных ферментов, нарушение исходного осмотического и онкотического давления в клетках эпителия, эндотелия и других в зоне ишемии, в конечном счете — гибель клеток с обнажением подэпителиального слоя слизистой оболочки желудка и/или двенадцатиперстной кишки.
Сопутствующее локальное нарушение процессов свертывания, фибринолиза, кининогенеза в бассейне ишемии ведет к нарушению реологических свойств крови, способствуя дополнительному усилению локальной ишемии.
При различных вариантах симптоматических гастродуоденальных язв на первый план могут выходить и иные причины. Однако локальный характер язвенного дефекта служит убедительным доказательством того, что в большинстве случаев именно локальная ишемия играет главную роль в формировании локального язвенного дефекта в желудке или двенадцатиперстной кишке, остальные же факторы различным образом лишь способствуют ее усилению [8].
Дискуссионные вопросы лечения гастродуоденкальных язв
Поскольку именно эрадикационная терапия позволила добиться наилучших результатов, на первый взгляд, изменения возможны в вопросах тактики, в стратегии же лечения гастродуоденальных язв ничего менять не надо. Чтобы понять целесообразность внесения тех или иных изменений в медикаментозную терапию гастродуоденальных язв, следует более детально определить место и роль H. pylori в микробиотическом мире.
Следует отметить, что, наблюдая за обсуждением роли H. pylori в гастроэнтерологии, инфекционисты в дискуссию активно не включались. Терапевтам же для поиска объективных ответов на возникающие вопросы необходимо более подробно познакомиться с информацией о некоторых аспектах микробиологии, эпидемиологии и инфекций, имеющейся в литературе.
Когда речь идет о вероятной роли того или иного возбудителя в инфекционном процессе, необходимо доказать наличие трех обязательных условий (так называемой триады Генле—Коха), которые официально утверждены Великими державами в Дрездене еще в 1893 г.:
1) микроб-возбудитель должен обнаруживаться при данной болезни и не встречаться ни у здоровых, ни у больных другими болезнями;
2) микроб-возбудитель должен выделяться из организма каждого больного в виде чистой культуры;
3) выделенная чистая культура микроорганизма, будучи инокулирована в восприимчивый организм, должна вызывать заболевание, во всем идентичное первоначальному (т.е. тому, что имело место у источника инфекции).
Благодаря именно постулатам Коха сформировалась такая клиническая дисциплина, как «инфекционные болезни». В рамках именно данного раздела медицины рассматриваются те инфекционные агенты и заболевания, ими вызываемые, которые полностью или с определенными ограничениями соответствуют сформулированным постулатам. В микробиологии данные агенты получили статус «патогенных микробов» (облигатно-патогенных микробов) [11]. Инфекционный агент, соответствующий постулатам Коха, способен вызвать одно специфическое заболевание с характерной клинической картиной. Например, возбудитель брюшного тифа вызывает только брюшной тиф, возбудитель дизентерии — дизентерию и т.д. По отношению к хозяину микроорганизм ведет себя исключительно эгоистически и даже беспощадно, вплоть до гибели последнего. В природе инфекционный агент существует благодаря высокой контагиозности (легкость, с которой возбудитель передается от зараженного организма к незараженному, или быстрота распространения инфекции среди восприимчивой популяции) и циркуляции в животном мире и окружающей среде. В связи с контагиозностью инфекционного агента возможно возникновение эпидемии — ситуации, при которой значительное количество случаев инфекционного заболевания связано общим источником или общими путями распространения. Если эпидемия достигает чрезвычайно больших размеров, охватывая целые страны и даже континенты, ее называют пандемией. Инфекционные больные нуждаются не только в специальном лечении, но и в изоляции от здоровых лиц. В очаге заражения должны проводиться специальные противоэпидемические мероприятия. Больной считается выздоровевшим после ликвидации клинических проявлений, нормализации лабораторно-инструментальных показателей и достижения эрадикации возбудителя инфекционного заболевания.
К настоящему времени в микробиологии, эпидемиологии и биологии выделяют ряд общепринятых понятий.
Патогенные микроорганизмы способны активно проникать во внутреннюю среду организма человека, закономерно вызывая болезни у здоровых лиц [11—13]. Характерными свойствами патогенных микроорганизмов являются: строгая специфичность — способность вызывать определенное инфекционное заболевание после проникновения в организм с характерными для него симптомами и органотропностью. В биологии патогенные инфекции рассматриваются в категории паразитизм — крайняя форма антагонистического симбиоза, когда микроорганизм питается за счет хозяина, нанося при этом ему вред [11].
Условно-патогенные микроорганизмы способны существовать в организме здорового человека, значительная их часть является постоянными обитателями различных экологических ниш организма человека — резидентами. К их числу относятся и микробы, обитающие в пищевых продуктах, почве, воде, отходах деятельности человека. Условно-патогенные микроорганизмы, как правило, лишены болезнетворных свойств, не вызывают инфекционных заболеваний у здорового человека, они способны инициировать воспаление после пассивного переноса во внутреннюю среду организма (например, при нарушении целостности анатомических барьеров) [11—13].
Нормальная микрофлора человека — это сообщества микроорганизмов (микробиоценоз), находящихся в состоянии равновесия друг с другом и с организмом человека. При этом и микроорганизмы, и человек получают выгоду (протокооперация). В биологии данный тип взаимодействия обозначается термином мутуализм. Микроорганизмы, взаимодействующие с организмом человека в форме мутуализма, играют важнейшую роль в его жизнедеятельности [14, 15]. Микробиота кишечника выполняет множество функций, включая иммуномодулирующую, защитную, метаболическую, детоксикационную, участвует в молекулярно-генетических процессах, регуляции перистальтики кишечника. Представители нормофлоры часто являются выраженными антагонистами патогенной микрофлоры. По своей роли в поддержании гомеостаза кишечная микрофлора не уступает любому другому жизненно важному органу. Это позволяет выделить кишечную микрофлору как своеобразный, самый крупный по весу экстракорпоральный орган, сопоставимый с метаболическим потенциалом печени [16].
Часть микрофлоры желудочно-кишечного тракта может питаться за счет макроорганизма-хозяина, извлекая пользу от взаимоотношения, а популяция хозяев не получает ни пользы, ни «видимого» вреда. Подобный тип отношения между организмами в биологии обозначается как комменсализм (сотрапезничество). Комменсализм рассматривается в качестве переходной формы от нейтрализма, при котором организмы никак не действуют друг на друга, к мутуализму.
Сапрофиты — непатогенные микроорганизмы, не имеющие значения в инфекционной патологии, поскольку в организме человека отсутствуют условия для их существования.
Поскольку H. pylori является широко распространенным обитателем организма здоровых лиц, в соответствии с первым обязательным постулатом Коха, он не может относиться к категории патогенных микроорганизмов. Не менее 70% людей, инфицированных H. pylori, это здоровые бактерионосители [17]. Неизвестно, может ли микроб приносить пользу, но ясно, что вред он может нанести лишь в результате предшествующего нарушения целостности тканевых барьеров человека, снижения контроля иммунной системы и механизмов неспецифической резистентности. В зависимости от конкретных обстоятельств H. pylori могут вести себя, как комменсалы — «сотрапезники» или даже как представители нормофлоры желудка и двенадцатиперстной кишки, но в определенных условиях могут выступать и в качестве патогена [18].
После перенесенного классического инфекционного заболевания или специфической вакцинации у человека происходит формирование иммунной защиты. Активно приобретенный постинфекционный иммунитет может сохраняться относительно долго — годами или десятками лет. После ряда перенесенных вирусных инфекций или профилактической вакцинации против кори, желтой лихорадки, полиомиелита, гепатита А, натуральной и ветряной оспы остается пожизненный иммунитет. При чуме постинфекционный иммунитет прочный, пожизненный. Повторные заболевания наблюдаются очень редко. После вакцинации развивается иммунитет продолжительностью до 6—12 мес, поэтому требуется ревакцинация. При других вирусных инфекциях, например, при гриппе, активно приобретенный иммунитет держится сравнительно недолго — в течение 1—2 лет. [19].
Важным доказательством вторичной роли H. pylori служит эксперимент, выполненный первооткрывателем H. pylori B. Marshall. Чтобы доказать этиологическую роль H. pylori в возникновении язвенной болезни и хронического гастрита, автор произвел эксперимент с самозаражением. Он ввел себе в желудок концентрированную суспензию чистой культуры H. pylori (109 микробных тел). Через 7 дней у него развилась типичная клиническая картина острого гастрита, которая в короткие сроки исчезла без каких-либо последствий. Известно, что у добровольцев, вводивших себе в желудок культуру H. pylori, также ни разу не удалось воспроизвести язвенную болезнь, а это третий неподтвержденный постулат Коха [20].
Отсутствие двух из трех основных постулатов Р. Коха в сочетании со спонтанным выздоровлением после перенесенного острого гастрита свидетельствует о том, что H. pylori не может быть главной причиной язвенной болезни. Поскольку H. pylori, как и нормофлора, являются широко распространенными обитателями организма здоровых лиц (резидентная флора), есть основания сделать вывод, что иммунная система человека не воспринимает их в качестве врагов и не проявляет активности для их подавления. Нет никаких оснований говорить о возможности формировании стойкого, тем более, пожизненного иммунитета после эрадикации H. pylori. С учетом изложенного, наивной представляется версия о том, что добившись эрадикации H. pylori, мы ликвидируем язвенную болезнь.
К настоящему времени установлено, что общее число родов бактерий в желудке достигает не менее 85 [21]. С учетом того, что H. pylori является лишь одним из представителей условно патогенной флоры в желудке, нет оснований считать антибактериальную терапию язвенной болезни как исключительно антигеликобактерную.
Несмотря на то, что H. pylori играет лишь вспомогательную роль, антигеликобактерная терапия при язвенной болезни является одним из наиболее эффективных методов лечения. Однако действие антибиотиков носит неизбирательный характер, а потому их применение можно сравнить не со снайперской пулей, а с разрывом снаряда, бьющего по площадям. Они подавляют не только вышедшую из-под контроля условно-патогенную флору, но одновременно убивают и нормофлору, снижая, таким образом, ее протекторные эффекты. Поскольку условно-патогенных микробов можно временно уничтожить, но невозможно избавиться от них навсегда, ставить перед собой цель добиться полного избавления организма от них бессмысленно. Понимая недостижимость победы над язвенной болезнью, мы продолжаем относиться к H. pylori как к классическому патогенному инфекционному агенту, требуя добиваться его эрадикации, в связи с чем в алгоритме эрадикационной терапии последнего консенсуса Маастрихт VI [22] дополнительно появился новый элемент — терапия четвертой линии. Чтобы нагляднее понять принципиальные отличия рекомендуемых подходов к антибактериальной терапии язвенной болезни, ассоциированной с H. pylori, в сравнении с другими, также связанными с условно-патогенной флорой, обратимся к алгоритму антибактериальной терапии внебольничных пневмоний. Не останавливаясь на деталях, выделим главное. Во-первых, следует отметить, что установить конкретного возбудителя внебольничной пневмонии удается не всегда, поэтому антибактериальная терапия всегда начинается эмпирически с учетом результатов предшествующих эпидемиологических исследований. Во-вторых, главной целью лечения является достижение отчетливого клинического эффекта. Сохранение лабораторных и инструментальных признаков пневмонии не является поводом для продолжения приема антибиотиков. В-третьих, после ликвидации клинических, лабораторных и инструментальных признаков пневмонии контроль эрадикации возбудителя не ведется [23]. Терапия второй или третьей линии при внебольничной пневмонии может проводиться, но не с целью добиться эрадикации (ведущего возбудителя инфекции или ассоциации инфекционных агентов часто так и не удается идентифицировать), а для достижения желаемого клинического результата.
Заключение
Завершая обзор публикаций о роли H. pylori в патогенезе и лечении гастродуоденальных язв, считаем необходимым сформулировать стратегический вопрос — с какой целью мы упорно продолжаем добиваться эрадикации H. pylori, если микроб не является главным фактором риска, а его эрадикация, сокращая срок рубцевания язвы, улучшая качество жизни, не ведет к ликвидации язвенной болезни и не улучшает прогноз?
У каждого антибиотика имеется масса индивидуальных побочных эффектов, обсуждение которых требует отдельного внимания. Однако уже сейчас можно предположить, что в глобальном плане необоснованно интенсивное, продолжительное использование антибиотиков приведет к росту резистентности микробов к ним, в результате чего в структуре заболеваемости начнут преобладать осложнения инфекционных заболеваний, что, в конечном счете, может привести к увеличению риска смерти пациентов от этих осложнений в более молодом возрасте.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.