Введение

Известно, что аутоиммунный гепатит (АИГ) вызван потерей иммунологической толерантности в ткани печени, что приводит к иммуноопосредованному повреждению ее паренхимы. Это инициирует развитие заболевания, но в настоящее время триггер этого патологического процесса не идентифицирован [1—3], и много внимания уделяется лекарственно индуцированным поражениям печени (ЛИПП). Лекарственные препараты, травы и пищевые добавки могут вызывать различные острые и хронические поражения печени у восприимчивых людей, что приводит к множеству фенотипов, имитирующих почти все заболевания печени [4, 5].

Идиосинкразическое ЛИПП характерно только для восприимчивых людей и в меньшей степени зависит от дозы препарата, вызывающего повреждение [6]. Поскольку идиосинкразическое ЛИПП может проявляться клиническими, биохимическими, иммунологическими и гистологическими особенностями, напоминающими фенотип АИГ, эти два патологических процесса необходимо различать.

Основные положения

Терминология. Один из фенотипов, формирование которого приписывается лекарственным препаратам, часто называли «лекарственным аутоиммунным гепатитом» [7]. В литературе используются четыре термина, обозначающие такой фенотип ЛИПП: «лекарственный аутоиммунный гепатит, [8—12], «иммуноопосредованное ЛИПП» [13], «лекарственно индуцированное повреждение печени с аутоиммунными проявлениями» [14] и «лекарственный аутоиммуноподобный гепатит» [15, 16]. Имеются убедительные доказательства того, что идиосинкразическое ЛИПП обычно является иммуноопосредованным заболеванием. Термин «иммуноопосредованное ЛПП» также ассоциируется со многими лекарствами, которые не связаны с хорошо известными аутоиммунными особенностями [13, 17]. Поскольку аутоантитела могут быть обнаружены при многих других заболеваниях печени, ЛИПП с «аутоиммунными признаками» является описательным и неспецифическим термином. По этим причинам многие эксперты в качестве предпочтительного термина для обозначения этого состояния выбрали «лекарственно-индуцированный аутоиммуноподобный гепатит» (ЛИАПГ) [16].

Этиологические факторы. В развитии ЛИАПГ участвуют более 40 различных агентов [18]. Метаболиты дигидралазина и тиениловой кислоты в сочетании с клеточными белками могут образовывать неоантигены [16], индуцирующие иммунные реакции и вызывающие ЛИАПГ [8].

К препаратам, которые с высокой вероятностью вызывают ЛИПП, относятся нитрофурантоин [9], миноциклин [9], метилдопа [14], гидралазин [14], инфликсимаб, интерферон-α и интерферон-β [15], аторвастатин [14], симвастатин [14], флувастатин [14], розувастатин [14], иматиниб [15], маситиниб [15], адалимумаб [15], диклофенак [15], метилпреднизолон [15], ципротерон [16]. Из растений наиболее опасны Кат (Khat) [15] и Тиноспора сердцевидная (Tinospora cordifola) [15]. Развитие ЛИАПГ описано при использовании миноциклина, нитрофурантоина, гидралазина, метилдопы, интерферона, иматиниба, адалимумаба и инфликсимаба [15, 19]. Наиболее часто встречающимися препаратами, провоцирующими ЛИАПГ, являются миноциклин, нитрофурантоин, метилдопа и инфликсимаб [9, 16, 19, 20], наряду с появляющимися сообщениями о вакциноиндуцированном аутоиммунном гепатите [21]. Сообщается также о таких препаратах, способных вызвать ЛИАПГ, как интерферон, статины, метилпреднизолон, адалимумаб, иматиниб, диклофенак [15]. Примечательно, что несколько лекарств и вакцин, в том числе вакцина против COVID-19, появившаяся совсем недавно, идентифицированы как триггеры возникновения АИГ [21].

Показано, что фенотип ЛИАПГ обнаруживается в 5,3% среди ЛИПП. Из 13 описанных случаев инфликсимаб и нитрофурантоин стали причиной в 5 случаях каждый. Остальные случаи вызваны метилдопой, миноциклином и метилпреднизолоном. Кортикостероидами лечились 10 пациентов, и один пациент продолжал длительное лечение иммунодепрессантами с благоприятным исходом. Из тех, кого не лечили кортикостероидами, 1 пациент умер (по причине, не связанной с заболеванием печени), а одному проведена трансплантация печени. За период наблюдения, который варьировал от 1 до 6 лет, не зарегистрирован ни один случай рецидива [22].

После отмены препарата, вызвавшего ЛИАПГ, поражение печени в подавляющем большинстве случаев либо разрешается в течение 6 мес спонтанно, либо с помощью глюкокортикостероидов [9, 15].

Клинические фенотипы. Поскольку не существует биомаркера, помогающего отличить ЛИПП от АИГ, часто возникает проблема дифференциации клинической картины [23]. При подозрении на ЛИАПГ предложено 5 критериев дифференцирования [15]. Гистологические характеристики не позволяют различить эти заболевания [9—11], хотя при АИГ степень фиброза печени более высокая [9, 11, 24], что может быть показателем хронизации заболевания, а не его этиологии. Реакция на глюкокортикостероиды одинакова у пациентов с АИГ и с ЛИАПГ [9]. Прекращение иммуносупрессии является успешным во всех случаях ЛИАПГ, тогда как у 65% пациентов с АИГ наблюдался рецидив после отмены иммуносупрессии [9, 25, 26]. Рецидивов не наблюдалось после кратковременного лечения инфликсимабом и адалимумабом [26—28]. Однако сообщается, что у пациентов с ЛИАПГ вероятность рецидива со временем увеличивалась, составляя 17% через 6 мес и 50% через 4 года наблюдения после ремиссии [29]. Показано также, что у пациентов с лекарственной желтухой при наблюдении в течение 10 лет в 22% случаев развился АИГ в период от 1,5 мес до 6 лет от первоначального события, а еще у стольких же развился криптогенный цирроз печени [30]. Это подчеркивает проблемы дифференцирования ЛИАПГ и АИГ, а также свидетельствует о потенциальном хроническом течении ЛИАПГ и, следовательно, о необходимости длительного наблюдения за этими пациентами.

Аутоантитела. При ЛИАПГ часто обнаруживаются ANA и другие аутоантитела. Ограничением в использовании ANA и ASMA в диагностике является их вариабельность среди разных популяций, поскольку они отсутствуют или присутствуют с более низкой частотой в некоторых этнических группах [31]. Низкие титры ANA и ASMA наблюдаются у 40—65% пациентов с внепеченочным аутоиммунитетом при отсутствии заболевания печени [32]. Наличие аутоантител при ЛИАПГ обычно связано с конкретными типами лекарств, такими как метилдопа, гидралазин, миноциклин, нитрофурантоин, статины и инфликсимаб [33, 34]. Таким образом, наличие ANA может, по крайней мере, у некоторых пациентов быть эпифеноменом острого эпизода ЛИПП, а не представлять собой специфическое заболевание или фенотип ЛИПП.

Эти данные также подчеркивают ограничения использования данных маркеров при дифференцировании ЛИАПГ и АИГ.

Диагностика. Специфических патогномоничных данных или отдельных биомаркеров, которые можно было бы использовать для установления диагноза идиопатического АИГ, в настоящее время не существует. Диагностика АИГ основывается на клинических, биохимических, серологических и гистологических особенностях. Они часто совпадают с таковыми и при ЛИАПГ [1, 3, 16].

ЛИАПГ описывается как повреждение печени с лабораторными и/или гистологическими признаками аутоиммунитета, высоким уровнем иммуноглобулинов G (IgG), наличием антинуклеарных антител (ANA), антител к гладкой мускулатуре (ASMA) и печеночно-почечных антимикросомальных антител. Поражение печени при ЛИАПГ обычно клинически проявляется в течение 3 месяцев после приема препарата, но это может произойти и после более длительного латентного периода. Наблюдается острое гепатоцеллюлярное повреждение, реже — холестатический характер [15, 18]. Признаки гиперчувствительности, такие как эозинофилия, лихорадка или сыпь обычно отсутствуют.

Дифференциальная диагностика ЛИАПГ и АИГ имеет решающее значение, поскольку большинство исследований показывают, что ЛИАПГ часто разрешается спонтанно после отмены препарата, вызвавшего заболевание, и больным пациентам редко требуется длительная иммуносупрессия. Время установления диагноза имеет решающее значение для лечения как ЛИАПГ, так и АИГ. Неудачная или поздняя диагностика в обоих случаях может привести к плохим клиническим результатам [19].

В сравнительных исследованиях пациентов с ЛИАПГ и пациентов с АИГ обнаружены сходные клинические, биохимические, иммунологические и гистологические признаки, за исключением того, что цирроз печени реже встречался у пациентов с ЛИАПГ, и после прекращения иммуносупрессии у них не было рецидива заболевания [9, 10, 25, 26]. Вместе с тем у подавляющего большинства пациентов с АИГ после прекращения иммуносупрессивной терапии возникал рецидив [35].

Поэтому часто бывает сложно различить, является ли это острое поражение печени дебютом, спровоцированным лекарственными препаратами, субклиническим АИГ или ЛИПП de novo, сопровождающимся аутоиммунными проявлениями [36].

В отличие от общепризнанного высокого риска хронизации или рецидива гепатита при АИГ, при котором требуется длительная иммуносупрессивная терапия, ЛИАПГ часто разрешается или улучшается после отмены препарата, вызывающего заболевание. Тем не менее у некоторых пациентов с ЛИАПГ может развиться острая печеночная недостаточность (ОПН) или клинически значимое хроническое поражение печени, для которого может быть оправдано длительное клиническое наблюдение. В настоящее время нет прогностических маркеров, которые позволяли бы идентифицировать таких пациентов. Учитывая высокие показатели стойкого разрешения повреждений печени у большинства пациентов с ЛИАПГ после отмены спровоцировавшего патологический процесс препарата, оптимальное лечение и необходимость использования иммуносупрессантов при этом состоянии еще предстоит выяснить. Определение оптимальных схем лечения ЛИАПГ, включая продолжительность и дозирование, остается нерешенной проблемой. Оптимизация такой практики может снизить риск побочных эффектов иммунодепрессантов [37]. Международная группа по изучению АИГ (IAIHG) стремилась улучшить методы диагностики и лечения АИГ и состояний, связанных с АИГ [3]. В сотрудничестве с Проспективной европейской сетью по лекарственно-индуцированному повреждению печени [22] и IAIHG созвана конференция с целью достижения консенсуса по стандартизированной номенклатуре, касающейся ЛИАПГ, определения передового опыта лечения и формулирования ключевых требований к новым диагностическим и механистическим методам лечения и биомаркеров. Отсутствие надежного диагностического биомаркера и доказательной парадигмы лечения привело к ограничению рекомендаций по лечению ЛИПП [1, 3, 5, 7, 38—40].

Биопсия печени. Биопсия печени рекомендуется в качестве диагностического теста при подозрении на ЛИАПГ, если АИГ остается конкурирующей этиологией поражения печени и если рассматривается вопрос о назначении иммуносупрессивной терапии [13, 16]. Биопсия печени полезна для подтверждения морфологических изменений, похожих на АИГ, и исключения других потенциально возможных заболеваний (например, стеатогепатита). Гистологическими особенностями АИГ являются инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками, пограничный гепатит (интерфейсный), розеткообразование и эмпериполез [41]. Специфичность эмпериполеза и розеткообразования при АИГ подвергается сомнению и может отражать тяжесть заболевания, а не этиологию повреждения печени. ЛИАПГ имитирует морфологическую картину АИГ, включая выраженные лимфоплазмоцитарные инфильтраты в портальных трактах и интерфейсный гепатит [11]. Паренхима также имеет признаки воспаления, и может возникнуть сливной некроз различной степени выраженности (например, перивенулярный или панацинарный некроз). Спектр повреждений варьирует: плазматические клетки увеличиваются только в двух третях случаев при морфологическом исследовании, в то время как может развиваться острый или хронический гепатит. Однако исследований по сравнению морфологической картины при ЛИАПГ и АИГ очень немного, поэтому заключений об изменениях, которые наблюдаются только при АИГ или только при ЛИАПГ, нет [9, 11, 24].

Таким образом, повреждение печени, связанное с ЛИАПГ, клинически и гистологически неотличимо от поражения печени, связанного с АИГ. До сих пор исследования, сравнивающие ЛИПП с АИГ, не фокусировались на сравнении АИГ и ЛИАПГ [42].

Методы оценки причинно-следственной связи лекарственно-индуцированных поражений печени. Среди методов оценки связи заболевания печени с лекарственными препаратами, используемых для диагностики ЛИПП, в клинических исследованиях во всем мире наиболее широко использовался метод оценки причинно-следственной связи Русселя—Уклафа (RUCAM) [43]. Однако высказаны опасения по поводу его низкой надежности, валидности и отсутствия клинических доказательств для используемых критериев [44]. Недавно разработана пересмотренная электронная версия RUCAM, получившая название «Пересмотренный электронный метод оценки причинности» (RECAM), с использованием данных из двух крупных перспективных реестров ЛИПП: DILIN (Сеть по лекарственным повреждениям печени) и Испанского реестра ЛИПП [45]. RECAM, вероятно, способствует улучшению выявления случаев, более ранней диагностике и медикаментозному лечению случаев ЛИПП [45]. Однако RECAM, как и RUCAM, не разработан для рассмотрения конкретных новых фенотипов, таких как ЛИАПГ. Первоначальная система оценки IAIHG [46] разработана для определения групп пациентов с АИГ для клинических исследований и в сложных случаях, но новая упрощенная версия более применима к клинической практике [41]. Использование системы оценки IAIHG [33] у пациентов с ЛИАПГ должно быть дополнительно оценено и сопоставлено с новыми упрощенными критериями [41].

Новые биомаркеры и подходы. Использование профиля аутоантител изучалось для исследования и разработки диагностических тестов, которые могут помочь отличить ЛИАПГ от АИГ. Показано, что АИГ характеризуется присутствием группы аутоантител как IgG, так и IgM, тогда как ЛИАПГ характеризуется наличием только IgM, что можно было использовать как признак, позволяющий отличить ЛИАПГ от АИГ [44]. Четыре аутоантитела IgM, направленные к двухцепочечной ДНК (SCL-70, ssDNA, U1-snRNP-BB), могли бы помочь дифференцировать ЛИАПГ от ЛИПП (AUC 0,87) [47]. Однако это исследование ограничено менее чем строгими критериями для ЛИАПГ и тем, что вовлеченные лекарства не были доказательно связаны с ЛИПП с аутоиммунными проявлениями. Для идентификации полиреактивного IgG, уровень которого повышается при АИГ, использовались также белковые микрочипы [48], и показано, что полиреактивный lgG может стать новым маркером, который способен облегчить дифференциальную диагностику и предварительный отбор пациентов с заболеваниями печени для проведения биопсии вследствие более высокой специфичности и точности, чем обычные аутоантитела (например, ANA, SMA и печеночно-почечные микросомальные антитела) [48].

Естественное течение лекарственно индуцированного аутоиммуноподобного гепатита. После исключения причины заболевания и проведения иммуносупрессии исход ЛИАПГ в большинстве случаев хороший, с низким риском рецидива или прогрессирования до хронического поражения печени [9, 10, 25, 26, 28]. Однако при длительном наблюдении случаев ЛИАПГ показано, что вероятность рецидива со временем увеличивается, достигая 50% после более чем четырех лет наблюдения [29].

Таким образом, ЛИАПГ представляет собой «самоограничивающийся» фенотип, который разрешается или затихает при отмене спровоцировавшего его развитие препарата, но в некоторых случаях поражение печени прогрессирует до хронического, и возникает «самосохраняющееся» аутоиммунное заболевание печени [17, 29, 30].

Нормализация печеночных проб как спонтанно, так и после применения иммуносупрессии, у пациентов с ЛИПП не всегда гарантирует доброкачественное течение, что подчеркивает необходимость длительного наблюдения в случае развития АИГ после разрешения ЛИПП [30, 49]. Кроме того, раннее выявление пациентов с ЛИАПГ, у которых может развиться ОПН, по-прежнему остается сложной задачей. Алгоритм, разработанный Испанским регистром ЛИПП для выявления пациентов с более высоким риском ОПН при распознавании с ЛИПП, показал специфичность 82% и чувствительность 80% [50]. Однако это не воспроизведено, и неизвестно, применим ли этот алгоритм к ЛИАПГ.

Лечение лекарственно индуцированного аутоиммуноподобного гепатита. Самый важный начальный шаг при любом подозреваемом случае ЛИПП заключается в прекращении применения соответствующего препарата (агента). Задержка с отменой подозреваемого триггерного препарата может влиять как на тяжесть патологического процесса, так и на реакцию на терапию.

Сообщалось о высоких показателях спонтанного выздоровления при ЛИАПГ после прекращения приема спровоцировавшего заболевание препарата. Разрешение патологического процесса может наступить не сразу, и, несмотря на отмену участвующего препарата, повреждение печени может продолжаться или даже прогрессировать [19, 28]. Учитывая, что может понадобиться применение глюкокортикостероидов в случае стойкого гепатоцеллюлярного или смешанного типа поражения печени, следует оценить его тип (гепатоцеллюлярный, холестатический, смешанный) [23]. В рекомендациях EASL есть предположение, что при принятии решения о начале лечения глюкокортикостероидами следует соблюдать междисциплинарный подход, учитывающий индивидуальные клинические и гистологические особенности заболевания. Пациенты с подозрением на ЛИАПГ должны пройти детальное обследование, в большинстве случаев включая биопсию печени. Неясно, следует ли использовать результаты морфологического исследования, отсутствие улучшения функциональных показателей печени после прекращения приема соответствующего триггерного препарата или и то, и другое в качестве показаний к назначению глюкокортикостероидов пациентам с ЛИАПГ. Однако показано, что наблюдается выраженный эффект при использовании глюкокортистероидной терапии при тяжелом ЛИПП [51]. Алгоритм ведения пациентов с ЛИАПГ показан на рисунке [17].

Алгоритм действий при подозрении на лекарственно-индуцированный аутоиммуноподобный гепатит [17].

Заключение

Таким образом, лекарственно-индуцированный аутоиммуноподобный гепатит как клинический фенотип — нередкая патология печени, однако в настоящее время это заболевание остается недостаточно изученным и охарактеризованным. Необходимо широкое изучение лекарственно-индуцированных поражений печени с аутоиммунным компонентом, является актуальной разработка методов диагностики и подходов к терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare that there is no conflict of interest.