Введение

Взаимосвязь между синдромом раздраженного кишечника (СРК), диагностируемым в соответствии с IV Римскими критериями [1], и заболеваниями с СРК-подобными симптомами остается темой для дискуссий и в настоящее время [2—6]. Так, в ряде случаев определенный диагноз СРК не может быть поставлен из-за симптомов, зависящих от характера пищи: фактически, до 80% пациентов с СРК идентифицируют пищу как возможный триггер для своих симптомов [7]. Кроме того, в последнее время другие патологические состояния, такие как пищевая аллергия и другие побочные реакции на пищевые продукты, все чаще становятся заметными в контексте того, что можно назвать «заболевания с СРК-подобными симптомами», так как их клинические проявления часто совпадают с симптомами СРК [4, 5, 8]. Поскольку специфичность симптомов этих состояний отсутствует, диагностическому и лечебному процессам может способствовать осведомленность об их эпидемиологических, клинических, диагностических и терапевтических аспектах, а также о новых диагностических инструментах.

Цель обзора — изучить на основе данных литературы общность и различия эпидемиологических, клинических, диагностических и терапевтических аспектов синдрома раздраженного кишечника (СРК) и заболеваний с СРК-подобными симптомами.

Основные положения

Целиакия

Целиакия — это хроническая иммуноопосредованная энтеропатия, которая возникает у генетически восприимчивых людей, подвергающихся воздействию глютена. Глобальная распространенность в общей популяции составляет 1—1,4% случаев по результатам только серологических тестов и 0,7—1,0% на основании результатов биопсии. Распространенность целиакии у женщин в 1,3—1,5 раза выше, чем у мужчин, она в 1,8 раза чаще встречается у детей [9—11]. Риск развития целиакии наиболее высок у родственников первой степени (5—10%), он меньше у лиц с аутоиммунными заболеваниями, например сахарным диабетом 1-го типа, а также с синдромом Дауна [11]. У монозиготных и дизиготных близнецов была вероятность 70 и 9% наличия симптоматических или субклинических форм соответственно в течение 5 лет [11].

Гены HLA-DQB1 в презентации пептидов глютена в качестве антигенов делают локус MHC-HLA наиболее важным генетическим фактором в развитии целиакии. Большинство (в некоторых популяциях 90—95%) пациентов с целиакией несут гетеродимеры HLA-DQ2.5, кодируемые аллелями DQA1*05 и DQB1*02, которые могут быть унаследованы вместе на одной и той же хромосоме (цис-конфигурация) или отдельно на двух гомологичных хромосомах (транс-конфигурация). Остальные пациенты (5—10%) несут либо гетеродимеры HLA-DQ8, кодируемые DQA1*03, либо DQB1*03:02, либо HLA-DQ2.2 [11].

Клиническая картина чувствительности к глютену представляет собой сочетание проявления СРК-подобных симптомов, включая диарею или запоры, боли в животе, кроме того, отмечаются метеоризм, потеря массы тела вследствие нарушения всасывания [11—17]. Так же, как и при СРК, у пациентов возможны внекишечные проявления, которые еще больше затрудняют диагностику и дифференциальную диагностику, такие как «туман в голове», головная боль, усталость, мышечная боль, онемение ног или рук, остеопения и остеопороз, артрит, герпетиформный дерматит, экзема и псориаз.

В то же время спектр внекишечной патологии при целиакии существенно шире, нежели при СРК. Описано развитие глютеновой атаксии и аутизма. Могут наблюдаться признаки поражения печени, сердечно-сосудистой системы, легких, поджелудочной железы, репродуктивных органов, стоматологические проявления [13—18]. У женщин с бесплодием целиакия выявляется в 3,5 раза чаще, чем в общей популяции, имеется связь неблагоприятного течения беременности, повторных выкидышей, задержки внутриутробного развития, преждевременных родов и целиакии [9]. У больных имеется высокий риск дефицита железа, фолиевой кислоты, витамина D, кальция. Железодефицитная или макроцитарная анемия присутствует у 12—69% пациентов с целиакией в Европе и Северной Америке [11, 17, 19]. Сообщалось о повышении уровня сывороточных трансаминаз у 24—54% пациентов с такой патологией. Целиакия встречается у пациентов с циррозом печени, по меньшей мере, в 2 раза чаще, чем в общей популяции [10, 19]. Распространенность остеопении и остеопороза на момент установления диагноза целиакии составляет 38—72% [17]. Данные метаанализа продемонстрировали превышение частоты целиакии у больных с СРК-подобными симптомами в 4,5 раза по сравнению с контрольной группой [20].

Диагноз и дифференциальный диагноз с СРК, при необходимости, основан на обнаружении при биопсии двенадцатиперстной кишки уменьшения высоты микроворсинок эпителиальной поверхности. Ворсинки демонстрируют значительные нарушения как по форме, так и по межмикровиллярному расстоянию. Состояние микроворсинок характеризуется заметным восстановлением после адекватной безглютеновой диеты, хотя и несопоставимым с контрольной группой. При электронной микроскопии выявляется мешковидное расширение плотных соединений, структура которых нормализовалась после назначения безглютеновой диеты [8]. Диагноз подтверждается наличием специфических и чувствительных серологических антител IgA и/или IgG к тканевой трансглутаминазе и антиэндомизиальным антителам [14, 21].

Единственным доступным в настоящее время методом лечения целиакии является пожизненная безглютеновая диета [5, 13], при соблюдении которой проявления СРК-подобных симптомов, внекишечные проявления, гистологические и серологические изменения исчезают [5, 8,11, 12]. При сохранении проявлений СРК на фоне ответа на диету следует думать о наличии перекреста СРК и целиакии при условии соответствия клинической картины IV Римским критериям.

Нецелиакийная чувствительность к глютену

Нецелиакийная чувствительность к глютену (НЦЧГ) — это состояние, характеризующееся набором симптомов, связанных с приемом пищи, содержащей глютен, у субъектов, которые не страдают целиакией или аллергией на пшеницу. Оно включено в спектр расстройств, связанных с глютеном, демонстрируя своеобразную картину с некоторыми элементами, напоминающими целиакию, т.е. иммунологическое вовлечение и реакцию на безглютеновую диету [11, 22—24]. Отсутствие эпидемиологических исследований, посвященных НЦЧГ, объясняется рядом причин: сравнительно недавнее признание этого состояния, отсутствие специфичных биомаркеров для его диагностики. По данным ряда обзорных исследований, частота распространенности НЦЧГ варьирует от 0,49 до 14,9%, что превышает уровень выявления целиакии и пищевой аллергии [23].

Предпосылкой для подозрения на наличие НЦЧГ является исключение как целиакии, так и аллергии на пшеницу, когда пациент все еще находится на глютенсодержащей диете. Потенциальными факторами развития синдрома являются ингибиторы амилазы-трипсина (ATI) и фруктаны, богатые ферментируемыми олиго-, ди-, моносахаридами и полиолами (Fermentable Oligo-, Di- and Monosaccharides and Polyols — FODMAPs) в глютенсодержащих и безглютеновых пищевых продуктах [11]. Жалобы у пациентов с НЦЧГ подобны таковым при СРК и целиакии (например, диарея, боли в животе, вздутие живота), вплоть до развития глютеновой атаксии, которые также проходят при исключении глютена из рациона [11, 22—24].

На сегодняшний день критерии экспертов Салерно представляют собой единственные доступные рекомендации по диагностике НЦЧГ. Процедура включает 6-недельный курс безглютеновой диеты — с одновременной оценкой симптомов по модифицированной версии Шкалы оценки желудочно-кишечных симптомов (GSRS) с последующим измерением эффекта повторного употребления глютена после периода безглютеновой диеты. Двойная слепая плацебо-контролируемая процедура с глютеном 8 г/сут остается золотым стандартом диагностики, тем не менее однократная слепая процедура разрешена для целей клинической практики [12, 23, 25, 26].

При невозможности проведения данной процедуры предложен тест на клейковину на слизистой оболочке полости рта (GOMPT), который можно считать надежным и быстрым инструментом для подтверждения диагноза НЦЧГ со специфичностью 100% и чувствительностью75%, так как слизистая оболочка полости рта и кишечника имеют одинаковое эмбриональное происхождение. Через 2 ч после начала теста у пациента регистрируется возникновение гиперемии, отека, булл и стоматодинии в месте проведения теста. В течение 48 ч больные регистрируют наличие общих реакций, таких как понос, вздутие живота, болевой абдоминальный синдром, «туман в голове», повышенная утомляемость, кожный зуд, головная боль и артралгия. Тест, по-видимому, является полезным инструментом в диагностике НЦЧГ, хотя необходимы дальнейшие исследования, чтобы преодолеть ограничения, связанные с тем, что изучена небольшая популяция [15, 23, 26]. Биопсия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки выявляет изменения микроворсинок, менее выраженные, чем при целиакии [8]. Лечение НЦЧГ включает ограничение в рационе предполагаемых триггеров заболевания, но существуют противоречивые данные об эффективности различных диетических вмешательств, таких как безглютеновая диета и диета с низким содержанием FODMAPs.

Аллергия на пшеницу

Аллергия на пшеницу (АП) обусловлена IgE-опосредованной аллергической реакцией на белки пшеницы, глиадины, глютенины, серпины, тиоредоксин, агглютинин и неглютеновые ингибиторы амилазы/трипсина и схожих с нею злаков — ячменя и ржи [27, 28]. Ее частота у детей составляет около 4 и 2,9% [29]. Употребление продуктов из этих злаков может сопровождаться рядом нарушений пищеварительной системы (хейлит, гастрит, колит, гастроэнтерит, СРК-подобные симптомы), профессиональной бронхиальной астмой (астма пекаря), аллергическим ринитом, контактной крапивницей и такими тяжелыми проявлениями аллергии, как отек Квинке, анафилаксия [27, 30].

Недавно публикованы результаты ретроспективного анализа 278 историй болезни пациентов с АП, диагностированной в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в период с 2006 по 2020 г. СРК-подобные симптомы выявлены у 87% пациентов с АП. Кроме того, у 50% пациентов с АП наблюдались нервно-психические нарушения, в то время как при целиакии они отмечены в 25% и при СРК в 28% случаях, которые чаще ассоциировались с мужским полом, большей продолжительностью симптомов и наличием СРК-подобных симптомов [31]. У женщин с АП чаще, по сравнению с контрольной группой, отмечались гинекологические заболевания, включая нарушения менструального цикла, рецидивирующий вагинит, диспареунию. Следует отметить, что 46% пациенток с нарушениями менструального цикла и 36% с рецидивирующим вагинитом сообщили об исчезновении их симптомов на фоне элиминационной диеты [32].

Диагноз АП устанавливают на основании повышения содержания специфического IgE к компонентам пшеницы. Скарификационные или провокационные пробы могут осложниться развитием тяжелых осложнений, поэтому в настоящее время используются редко. В последние годы тест на активацию базофилов с помощью проточной цитометрии введен в качестве функционального теста in vitro: он является хорошей альтернативой для тех пациентов, которые подвержены риску развития тяжелых анафилактических реакций или с сомнительными результатами определения специфического IgE [8, 33]. В отличие от целиакии АП не вызывает необратимого повреждения желудочно-кишечного тракта. Биопсия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки выявляет минимальные изменения микроворсинок [8]. В качестве единственного метода лечения АП рекомендована диета, исключающая употребление белков, содержащихся в пшенице, ячмене и ржи [8, 34].

Ингибиторы α-амилазы и трипсина

Пшеничные ингибиторы α-амилазы и трипсина (ATIs) представляют собой семейство из 17 водорастворимых глобулинов с молекулярной массой около 15 кДа. Они составляют 2—4% от общего количества белка пшеницы. Их количество увеличилось с выведением сортов пшеницы с высокой устойчивостью к вредителям и паразитам, так как они являются основными молекулами устойчивости, содержащимися в пшенице или родственных злаках [5, 35].

После экспериментов in vitro и in vivo некоторые представители семейства ATI идентифицированы как сильные индукторы врожденных иммунных реакций в макрофагах, моноцитах и дендритных клетках человека и мыши. Эти злаковые ATI взаимодействуют с комплексом toll-подобного рецептора (TLR)4-MD2-CD14, что приводит к усилению регуляции маркеров созревания и вызывает высвобождение провоспалительных цитокинов (например, TNF-α и IL-8) в клетках пациентов с целиакией и СРК-подобными симптомами [5, 36].

Эти данные позволяют предположить наличие механизмов этиопатогенеза СРК-подобных симптомов, которые до сих пор были неизвестны или недооценивались. Это может играть роль в ведении больных с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), поскольку имеются сообщения о некотором уменьшении выраженности желудочно-кишечных симптомов при соблюдении безглютеновой диеты [5, 36]. Более того, обнаружено, что злаковые ATI могут способствовать появлению или усилению выраженности воспаления и иммунных реакций при некишечных иммунных нарушениях [5, 37].

Ni-аллергический контактный мукозит

Никель (Ni) — это вездесущий элемент в природе. Помидоры, какао, лакрица, фасоль, грибы, широколистные овощи, цельнозерновая мука, соя, кукуруза, лук, чеснок, моллюски, орехи, консервы и чай содержат большое количество Ni. Важнейшим фактором является фабричная упаковка продуктов питания в фольгу и контейнеры, а также имеют значение современные модели питания. Таким образом, аллергия на Ni в настоящее время представляет собой важную медицинскую и социально-экономическую проблему. Ее распространенность составляет 30% и более [4, 5, 38]. Воздействие Ni может привести к многочисленным клиническим проявлениям. Синдром системной аллергии на Ni может характеризоваться не только контактным дерматитом, но и внекожными проявлениями, такими как боль в животе, метеоризм, диарея, запор, афтозные язвы во рту, тошнота, изжога, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, СРК-подобные симптомы. Имеется предположение, что у большого числа пациентов с подозрением на НЦЧГ на самом деле могут быть побочные реакции на продукты, содержащие никель [4, 5].

С целью диагностики Ni-аллергического контактного мукозита предложен Ni-тест на слизистую оболочку полости рта (Ni ompT), он состоит из 5-миллиметрового диска из фильтровальной бумаги, пропитанного 5% раствором сульфата никеля в вазелине (0,4 мг сульфата никеля/8 мг вазелина), нанесенного на слизистую оболочку нижней губы. После 2 часов у пациентов, чувствительных к Ni, появляются отек и гиперемия слизистой, что объясняют TLR4-зависимым врожденным иммунным ответом. Афтозные/везикулярные поражения могут появиться даже через 24—48 ч, что определяется как реакция гиперчувствительности IV типа [39].

Эффективность Ni ompT доказана, он объединен с лазерной допплеровской перфузионной визуализацией. Эта технология позволяет рассчитать перфузию слизистой оболочки в месте проведения теста после ompT. Кроме того, она подходит для пациентов с симптомами Ni-чувствительности без афтозного стоматита после 24—48 ч ompT, что может привести к ложноотрицательному результату [4, 8].

В ряде исследований показано, что диета с ограничением продуктов, содержащих Ni, эффективна, но необходимо учитывать высокий риск запоров из-за низкого потребления клетчатки. Дисульфирам, хелатор Ni, предложен в качестве возможного средства для лечения чувствительности к Ni, но он обладает потенциальной гепатотоксичностью. Внутривенная инъекция этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) предложена в прошлом в качестве хелатной терапии с целью выведения из организма тяжелых металлов, химических токсинов. Сообщалось о нескольких случаях угнетения функции костного мозга и даже смерти во время терапии ЭДТА, что требует дополнительных исследований баланса основных металлов и лекарственного взаимодействия, чтобы определить риски и преимущества длительного лечения ЭДТА [4, 5, 8]. Никель и железо имеют общие пути поглощения, соответственно потребление железа может ограничить поглощение Ni, риск повышенного поглощения Ni может увеличиваться у людей с низким уровнем сывороточного железа. Аскорбиновая кислота снижает высокий уровень Ni в плазме крови. Кроме того, являясь антиоксидантом, она может защищать белки от окислительного стресса, вызванного Ni, и снижать потенциальную генотоксичность никеля [4, 5, 40, 41].

FODMAPs

FODMAPs — группа короткоцепочечных углеводов и полиолов, которые медленно абсорбируются или не абсорбируются в тонкой кишке [42—44]. К FODMAPs относятся олигосахариды (фрукто- и галактоолигосахариды), дисахариды (лактоза), моносахариды (фруктоза), полиолы (сорбит, маннитол, ксилит, изомальтит). FODMAPs плохо усваиваются, главным образом из-за отсутствия просветных ферментов, способных гидролизовать гликозидные связи в углеводах, отсутствия или низкой активности ферментов щеточной каймы или наличия эпителиальных транспортеров с низкой емкостью. Кроме того, полиолы слишком велики для простой диффузии.

В желудочно-кишечном тракте FODMAPs вызывают ряд эффектов:

— малый молекулярный размер FODMAP за счет увеличения осмотического давления способствует повышению транспорта воды в кишечник и, соответственно, растяжению кишечной стенки вследствие увеличения объема кишечного содержимого;

— ферментирование FODMAPs микробиотой кишечника приводит к образованию газов (H₂, CH₄, CO₂), что также вызывает растяжение стенки кишечника;

— продуктами бактериального метаболизма пищевых волокон и некоторых углеводов являются пропионат, бутират и ацетат.

Одновременно с рядом положительных эффектов следует отметить, что бутират повышает висцеральную чувствительность, высокая концентрация короткоцепочечных жирных кислот оказывает токсическое действие на кишечный эпителий, стимулирует высвобождение 5-гидрокситриптамина, что вызывает высокоамплитудные сокращения толстой кишки, ускоряя кишечный транзит. Сочетание всех эффектов приводит к появлению СРК-подобных симптомов. Соответственно, ограничение FODMAPs в рационе способствует предотвращению или купированию подобных симптомов [3—5, 16, 42—46]. Однако есть доказательства того, что длительное интенсивное ограничение FODMAPs может иметь негативные последствия как с точки зрения питания, так и с точки зрения воздействия на кишечную микробиоту [4, 5].

В соответствии с правилами, предложенными университетом Monash (Австралия) [47], назначение диеты с пониженным содержанием FODMAPs предполагает 3 этапа [43]:

1. Элиминация из привычного рациона пищевых продуктов с высоким содержанием FODMAPs на 2—6 нед для контроля симптомов заболевания. В клинической практике 4 недель достаточно для купирования симптомов у большинства пациентов [43, 48]. Причем, если механизмом симптомов данного заболевания являются только осмотические эффекты и изменения моторики, ответ может быть в течение 24—48 ч [43].

2. Обратное включение продуктов, богатых FODMAPs, в рацион. При продолжении соблюдения элиминации на 3 дня проводится провокационный тест на один продукт с высоким содержанием FODMAPs с оценкой симптомов. За 8—12 нед на основании результатов последовательно проводимых тестов определяются продукты, которые можно употреблять без риска появления СРК-подобного синдрома.

3. Из рациона исключаются продукты, содержащие FODMAPs, которые вызывают появление СРК-подобных симптомов.

В ряде метаанализов рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) доказана эффективность ограниченной по времени элиминационной диеты по сравнению с другими диетами у пациентов с СРК-подобными симптомами (безглютеновая диета, диета с включением продуктов, богатых FODMAPs, плацебо-диета, диета, рекомендованная больным с СРК): 6 РКИ и 16 не РКИ [49], 7 РКИ и 3 не РКИ [50], 9 РКИ [51], 7 РКИ [52].

Непереносимость лактозы

Лактоза — дисахарид, состоящий из галактозы, связанной с глюкозой, — может вызывать непереносимость, связанную с первичной или вторичной лактазной недостаточностью. Наиболее частой причиной мальабсорбции лактозы является непостоянство экспрессии или продукции лактазы [5]. Когда лактоза не переваривается, она может подвергаться ферментации кишечной микробиотой, что приводит к симптомам непереносимости лактозы, которые включают боль в животе, вздутие живота, метеоризм и диарею со значительной индивидуальной вариабельностью тяжести клинических проявлений. Эти желудочно-кишечные симптомы и могут быть ошибочно названы проявлениями «аллергии на молоко» [53]. Выраженность этих симптомов, по-видимому, зависит от дозы, принятой внутрь лактозы (они крайне редки после приема <10 г лактозы), а также от состояния кишечной флоры [5, 54].

В настоящее время для этого состояния доступно множество диагностических тестов, включая H2-дыхательный тест, тест на переносимость лактозы, генетический тест полиморфизмов C/T-13910 и G/A-22018 и оценка активности лактазы на границе щеточки тощей кишки. Каждый тест характеризуется различными принципами, доступностью, чувствительностью, специфичностью и стоимостью. При лечении пациентов с непереносимостью лактозы важно учитывать, что непереносимость лактозы может быть частью более широкой непереносимости FODMAPs, наблюдающейся у значительной части пациентов с СРК и СРК-подобными симптомами [54]. Ведение больных с непереносимостью лактозы не должно предполагать полного исключения лактозы, целесообразно только сокращение ее потребления с учетом переносимости. Полная элиминация чревата высоким риском дефицита питательных веществ, особенно у женщин в период менопаузы.

Заместительная ферментная терапия — это еще один терапевтический подход для пациентов с непереносимостью лактозы, которые хотят употреблять молочные продукты [55]. Другая стратегия включает в себя пробиотики, которые могут формировать состав кишечной микробиоты. Четырехнедельное употребление пробиотической комбинации (Lactobacillus casei Shirota и Bifidobacterium breve) уменьшило выраженность симптомов и снизило выработку H₂ у пациентов с непереносимостью лактозы. Эти эффекты сохранялись в течение, по крайней мере, 3 месяцев [56, 57].

Синдром избыточного бактериального роста

Распространенность синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в общей популяции колеблется от 0 до 20% в контрольных группах здоровых лиц. Частота СИБР у пациентов с симптомами СРК колеблется в диапазоне 4—64% (в некоторых случаях 84%), и в основном это касается пациентов с СРК с диареей. Столь большие различия величины данных, несомненно, связаны с отсутствием золотого стандарта для диагностики СИБР [5, 58].

Предлагается посев аспирата из тощей кишки, но забор образцов является инвазивным, и при изолированном дистальном СИБР возможны ложноотрицательные результаты. Другим ограничением может быть потенциальное загрязнения образцов [5, 58]. Несмотря на их неопределенную точность, широко используются водородные дыхательные тесты с использованием глюкозы или лактулозы. Причем глюкозо-водородный дыхательный тест дает меньшее число ложноположительных результатов, что делает его наиболее используемым методом диагностики СИБР [5]. Некоторые авторы даже продемонстрировали умеренное соответствие (65,5—77,7%) между дуоденальной культурой и глюкозо-водородным дыхательным тестом, в частности, при СРК, в зависимости от того, использовали ли 103 или 105 колониеобразующих единиц/мл в качестве отсечения. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы более более точно определить диагностические критерии СИБР [5].

Возможная роль кишечной микробиоты в патофизиологии СРК и СРК-подобных расстройств подтверждается эффективностью некоторых пробиотиков и несистемных антибиотиков при их лечении. Рифаксимин, характеризующийся высоким уровнем растворимости в тонкой кишке, обладает бактерицидной активностью, восстанавливающей микробное разнообразие. Он может снижать провоспалительные реакции организма на бактериальные продукты у пациентов с СРК, СРК-подобными состояниями и СИБР [5, 58, 59]. В опубликованных недавно результатах систематического обзора и метаанализа продемонстрирована существенная и статистически значимая редукция симптомов СРК по сравнению с контрольной группой при назначении рифаксимина или пробиотиков [59].

Воспалительные заболевания кишечника в стадии ремиссии

Безусловно, что у значительного числа пациентов с ВЗК даже в стадии ремиссии наблюдаются стойкие нарушения чувствительности, моторики и микробиоты кишечника, которые могут вызывать СРК-подобные симптомы. Однако выявлены значительные различия в сообщаемой распространенности этих симптомов, что может быть объяснено различными критериями, используемыми для определения ремиссии у пациентов с ВЗК и диагностики СРК [60—63]. Подобные различия объясняются тем, что в некоторых исследованиях авторы фокусировались только на клинических симптомах в качестве критериев ремиссии, в то время как в других определяли ремиссию у своих пациентов, оценивая как клинические, так и эндоскопические данные [60—63]. В отношении СРК имело существенное значение, использовались ли критерии III Римского консенсуса либо более строгие — IV Римского консенсуса.

В проспективном исследовании изучена частота СРК-подобных симптомов у 94 пациентов с язвенным колитом (ЯК) в стадии ремиссии в течение 3-летнего периода. Распространенность СРК-подобных симптомов в этой популяции составляла 11% на 1-м году жизни, 23% на 2-м году жизни и 17% на 3-м году жизни. Метаанализ 13 исследований показал, что СРК-подобные симптомы отмечались у 36% пациентов с язвенным колитом (ЯК) и у 46% пациентов с болезнью Крона (БК), находившихся в явной ремиссии [63]. На фоне ремиссии ВЗК более тяжелые желудочно-кишечные симптомы, тенденция к более тяжелым психологическим нарушениям и снижение качества жизни отмечены у пациентов с СРК-подобными симптомами [64]. В популяционное исследование включено 260 пациентов с ЯК, которые через 20 лет после установления диагноза находились в состоянии глубокой ремиссии по данным колоноскопии с биопсией и/или уровня фекального кальпротектина. СРК-подобные симптомы выявлялись у 27% [62]. В проспективном исследовании отмечено, что распространенность СРК-подобных симптомов в когорте из 96 пациентов с ВЗК в стадии ремиссии составляла 36—37% [65]. В недавнем исследовании такие симптомы отмечены у 32% (18/56) пациентов с неактивным ЯК, у 35% (29/81) пациентов с неактивной БК, в то время как в контрольной группе они были у 13,8% (17/123) (p<0,001). Подобные симптомы ассоциировались со значительным снижением качества жизни у пациентов с ВЗК в стадии ремиссии по сравнению с пациентами без таких симптомов (p<0,001) [66]. В другом недавнем исследовании пациентов с ремиссией БК и ЯК частота СРК-подобных симптомов составила 29,8 и 50,0% соответственно. Отмечено также существенное снижение качества жизни и повышение показателей тревожности/депрессии по сравнению с пациентами без подобных симптомов [67].

Какие общие механизмы имеются у больных ВЗК в стадии ремиссии и с функциональной патологией? Неразрешенное подслизистое воспаление, сохраняющиеся изменения в просвете и эпителии, не обнаруженные при обычном исследовании, и другие факторы, действующие вдоль оси кишечник—мозг, включая дисбиоз кишечника, стресс, депрессию и негативные события в жизни, несомненно, важны [62, 68].

Количественные гистологические исследования демонстрируют увеличение количества лимфоцитов и тучных клеток при СРК, что близко к результатам, полученным при ВЗК, особенно при лимфоцитарном колите, который характеризуется значительно выраженными СРК-подобными симптомами [62, 69]. Количественные исследования показывают неуклонное увеличение количества иммуноцитов, в основном тучных клеток, начиная со слизистой оболочки здоровых и заканчивая состоянием слизистой оболочки при ЯК. При этом СРК занимает средний диапазон, статистически значимо отличаясь от обеих групп [69], хотя данный эффект обнаружен не во всех исследованиях [62]. Отмечено повышение уровней провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8 у ряда пациентов с СРК-подобными симптомами, особенно на фоне преобладания диареи [62]. Экспрессия TNF-α в слизистых оболочках повышена при СРК-подобных симптомах на фоне ремиссии ВЗК, в то время как при СРК, не связанном с ВЗК, этот эффект не наблюдается [70]. При СРК-подобных симптомах у больных ВЗК количество энтерохромаффинных клеток соответствует норме, но у них наблюдается повышенный уровень TPH-1, фермента, ограничивающего скорость синтеза серотонина [5, 62, 68].

Выраженность абдоминального болевого синдрома ассоциирована с плохим качеством жизни, висцеральной гиперчувствительностью, тревогой и депрессией у пациентов с ВЗК с симптомами СРК. Группа исследователей обследовала пациентов с СРК и обнаружила увеличение общего количества нервных волокон, в том числе окрашенных на вещество P, тучные клетки и лимфоциты. Соответственно, многомерный регрессионный анализ показал, что эти нервные волокна могут способствовать висцеральной гиперчувствительности [71]. Возникновение таких изменений как при СРК, так и при ВЗК предполагает, что общий подход к купированию боли может быть оправданным [60, 62]. В метаанализе доказана связь между СРК и полиморфизмом гена TNFSF15, члена суперсемейства TNF, который влияет на выработку интерферона. Обнаружено, что этот ген является фактором риска развития БК, по данным анализа 86 640 европейцев и 9846 азиатов. Эти данные подтверждают идею о том, что чрезмерная реакция на иммунную стимуляцию может предрасполагать как к ВЗК, так и к СРК [62].

Изложенное позволило ряду исследователей считать, что СРК и ВЗК имеют много общих симптомов, таких как абдоминальный болевой синдром и нарушения стула. Механизмы их формирования включают повышенную проницаемость кишечника, выработку медиаторов слизистой оболочки (включая серотонин, гистамин и триптазу тучных клеток), повышение экспрессии провоспалительных цитокинов, нейрогенной дисфункции кишечника и нарушение оси головной мозг—кишечник, висцеральную гиперчувствительность [60—62, 67—69].

К сожалению, в настоящее время совокупность этих теорий и исследований не смогла обеспечить убедительный общий путь для объяснения сосуществования ВЗК и СРК, вероятно, из-за степени гетерогенности, присущей обоим состояниям в отношении как этиологии, так и клинической картины. Хорошо известно, что пациенты с ВЗК в стадии ремиссии часто испытывают симптомы СРК, однако происхождение этих симптомов остается в значительной степени неизвестным, и необходимы дополнительные исследования в этой области [62].

Эффективным воздействием на висцеральную гиперчувствительность является применение амитриптилина, антиспазматических препаратов и миорелаксантов, включая антагонисты тахикинина [62]. При СРК-подобных симптомах у больных с ВЗК опробованы методы лечения ВЗК, направленные на уменьшение воспаления, включая 3-недельный прием преднизолона при постинфекционном СРК и месалазина при СРК с преобладанием диареи, которые не имели существенного эффекта, за исключением подгруппы с постинфекционным СРК и вероятным субклиническим воспалением [62].

В то же время назначение диеты с низким содержанием FODMAPs имеет успех при обоих состояниях. Так, рандомизированное плацебо-контролируемое исследование больных с ВЗК в стадии ремиссии продемонстрировало существенное уменьшение выраженности ряда кишечных симптомов, улучшение качества жизни у больных, получавших диету с низким содержанием FODMAPs по сравнению с группой плацебо. В то же время уменьшение количества бифидобактерий и F. prausnitzii при диете с низким содержанием FODMAPs вызывает потенциальную озабоченность, поскольку эти бактерии, как полагают, регулируют иммунный ответ [72]. Данные метаанализов доказывают, что назначение больным с СРК диеты с низким содержанием FODMAPs приводит к ослаблению симптомов, в частности, по шкале тяжести симптомов СРК (IBS SSS), повышению качества жизни по сравнению с группами сравнения [51, 52]. В то же время необходимо учитывать, что длительное применение диеты с низким содержанием FODMAPs может привести к снижению потребления диетических волокон, микроэлементов, витаминов, уменьшению энергетической ценности рациона и, соответственно, массы тела, запорам, что означает необходимость формирования рациона опытным врачом-диетологом [43].

Хронический панкреатит с СРК-подобными симптомами

Пациенты с хроническим панкреатитом нередко предъявляют жалобы на абдоминальную боль и кишечную дисфункцию, во многом сходные с рядом органических и функциональных заболевания органов пищеварения, включая СРК-подобные симптомы. Причинами появления таких симптомов являются внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, СИБР, органические и функциональные нарушения кишечника [73—77]. В отечественном исследовании проведено наблюдение 312 пациентов с обострением хронического панкреатита, получавших стандартную терапию, из них выделена группа из 54 (17,3%) пациентов с затяжным (более 4 недель) обострением хронического панкреатита, у которых установлены СРК-подобные симптомы. У 68% пациентов с обострением хронического панкреатита, дополнительно получавших рифаксимин, отмечены клиническое улучшение, нормализация микробиоты кишечника, снижение содержания провоспалительных цитокинов в тканях, уменьшение воспаления в слизистой оболочке толстой кишки [73]. По мере нарастания экзокринной недостаточности поджелудочной железы чаще отмечаются боли, диарея типичные для энтеропанкреатического синдрома и развития синдромов мальдигестии и мальабсорбции, которые можно расценивать как проявления СРК-подобных симптомов [3, 73—77]. В то же время для СРК и СРК-подобных симптомов совершенно не характерны проявления трофологической недостаточности в отличие от хронического панкреатита с развитием экзокринной недостаточности. Диагноз хронического панкреатита устанавливают на основании клинической картины, анамнеза, лучевых методов исследования, зондовых и беззондовых методов исследования внешнесекреторной функции поджелудочной железы, лабораторных маркеров трофологической недостаточности, исследования содержания ферментов поджелудочной железы в крови и моче, оценки инкреторной функции поджелудочной железы, исследования уровня маркеров воспаления [3, 73, 76, 77].

Гинекологические нарушения

В ряде исследований выявлены рецепторы к гонадотропин-рилизинг-гормону, фолликулостимулирующему гормону и лютеинизирующему гормону и иммунореактивные нейроны в кишечнике и органах малого таза. Эта находка позволяет объяснить появление или усиление кишечных симптомов во время менструации [4, 78]. Боль в животе, метеоризм, запор или диарея часто встречаются при эндометриозе и также имеют тенденцию усиливаться во время менструации. В случае «эндометриоза кишечника» эти симптомы могут быть отнесены к местному воспалению, опосредованному простагландинами, механической кишечной непроходимостью и/или повторяющимися микрогеморрагиям [4]. Эти симптомы также могут быть вызваны изменением энтеральной нервной системы, которая регулирует мышечную и секреторную активность кишечного тракта, репродуктивную систему и мочевыводящие пути. Соответственно, любой воспалительный стимул в полости малого таза может повлиять на функционирование и реакцию желудочно-кишечного тракта [4, 79, 80].

Есть предположение, что сочетание гинекологических нарушений и кишечных симптомов может быть обусловлено Ni-аллергическим контактным мукозитом. Подтверждением этого механизма могут быть результаты наблюдения за 31 женщиной с эндометриозом и кишечными симптомами: у 28 (90,3%) пациенток тест Ni ompT был положительным и только у 3 (9,7%) пациенток — отрицательным. После 3 месяцев элиминационной диеты желудочно-кишечные, внекишечные и гинекологические симптомы статистически значимо уменьшились [4]. Подобный механизм требует подтверждения на большем контингенте больных с позиций доказательной медицины.

Обсуждение

Показано, что состояния с СРК-подобными симптомами и ряд функциональных и органических заболеваний имеют много общих проявлений. Механизмы их формирования включают повышенную проницаемость кишечника, выработку медиаторов слизистой оболочки, повышение экспрессии провоспалительных цитокинов, нейрогенной дисфункции кишечника и нарушение оси головной мозг—кишечник, висцеральную гиперчувствительность, непереносимость или аллергию на ряд компонентов пищи. Появление СРК-подобных симптомов ассоциируется с более тяжелым течением основного заболевания, худшим качеством жизни.

К сожалению, в настоящее время совокупность теорий и исследований не смогла обеспечить убедительный общий путь для объяснения ассоциации органической и функциональной патологии и СРК-подобных симптомов, вероятно, из-за степени гетерогенности, присущей данным патологическим состояниям в отношении этиологии и клинической картины. Следует подчеркнуть, что при установлении заключения о наличии у пациента СРК-подобных состояний не следует основываться только на диагнозе исключения, а целесообразно применять новые диагностические инструменты, описанные выше.

В то же время наличие общих механизмов предполагает возможность использования одного лечебного средства в отношении состояний с СРК-подобными симптомами при различных первичных и вторичных функциональных видах патологии и основных заболеваниях. Примером такого подхода являются диеты с ограничением или исключением FODMAPs, глютена, белков, содержащихся в пшенице, ячмене и ржи, цельного молока, продуктов, содержащих Ni после выявления триггера СРК-подобных симптомов.

Другим универсальным средством может являться отечественный инновационный комбинированный препарат Колофорт, активными веществами которого являются технологически обработанные (высокие разведения) аффинно очищенные антитела к человеческому TNF-α, к гистамину и к мозгоспецифическому белку S-100. Колофорт оказывает нормализующее действие на основные звенья патогенеза СРК-подобных состояний: центральную и вегетативную нервную систему, а также на иммунные процессы в стенке кишечника, включая воспалительную реакцию. Препарат снижает висцеральную гиперчувствительность, способствуя уменьшению выраженности абдоминального болевого синдрома, восстановлению нарушенной моторики желудочно-кишечного тракта, улучшает качество жизни [2, 81, 82]. Эти эффекты подтверждаются результатами наблюдательной программы «КОМФОРТ», проведенной под руководством главного гастроэнтеролога Минздрава России академика РАН В.Т. Ивашкина [82]. Данное исследование проведено в 67 городах Российской Федерации 473 гастроэнтерологами, наблюдавшими за 14 362 пациентами с СРК, функциональной диспепсией и их перекрестом, получавшим препарат Колофорт по 2 таблетки 2 раза в день сублингвально 12 нед. К исходу лечения — снижение выраженности вздутия живота, абдоминального болевого синдрома, нормализация паттерна стула более чем на 50% отмечено в 87, 85 и 87% случаев соответственно [82].

Заключение

Единого алгоритма диагностики и единой эффективной схемы лечения СРК-подобных симптомов не существует. Учитывая многообразие жалоб и многофакторность этиопатогенеза СРК-подобных симптомов монотерапия невозможна. От врача требуется индивидуальный подход к каждому пациенту с такой патологией. Колофорт — комплексный препарат, влияющий на все звенья патогенеза СРК, устраняет причины заболевания, повышает приверженность к терапии, уменьшает риск полипрагмазии. Необходимо дальнейшее изучение проблемы диагностики и коррекции состояний, сопровождающихся СРК-подобными симптомами, с проведением представительных исследований, дизайн которых должен быть составлен с позиций доказательной медицины.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.