Введение
Согласно последним эпидемиологическим данным, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из наиболее частых хронических заболеваний печени во всем мире. Распространенность НАЖБП составляет 31—46% в популяции [1, 2]. Традиционно НАЖБП принято рассматривать как компонент метаболического синдрома (МС) наряду с ожирением, дислипидемией и инсулинорезистентностью. Считается, что у 90% пациентов с НАЖБП встречается один и более компонентов МС [3]. При этом одним из частых состояний, ассоциированных с НАЖБП, является гиперурикемия. Ряд авторов подчеркивают, что гиперурикемия может не только выступать в роли «ассоциированного состояния», но и быть самостоятельным фактором риска развития стеатоза печени. Так, в проспективном обсервационном исследовании C. Xu и соавт., проведенном с 2006 по 2009 г. в Китае (n=6890), развитие НАЖБП наблюдалось у 813 (11,8%) пациентов из числа участников с исходной гиперурикемией. Относительный риск (ОР) развития стеатоза печени у пациентов с гиперурикемией в данном исследовании составил от 1,18 (95% ДИ 0,91—1,54) до 1,50 (95% ДИ 1,18—1,92) в различных подгруппах с поправкой на пол и МС [4]. В метаанализе H. Yuan и соавт., посвященном оценке гиперурикемии как предиктора развития НАЖБП, результаты оценки 11 когортных исследований продемонстрировали линейную взаимосвязь между концентрацией мочевой кислоты и ОР развития НАЖБП, при этом повышение уровня мочевой кислоты на 1 мг/дл приводило к увеличению риска развития НАЖБП на 21% [5]. В то же время в кросс-секционном анализе A. Afzali и соавт., проведенном на когорте пациентов исследования NHANES I и охватывающем период наблюдения 12,9 года, пациенты с исходным уровнем мочевой кислоты >6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) имели более высокий риск госпитализации или смерти, связанной с циррозом печени (ОР 2,8; 95% ДИ 1,3—5,7), по сравнению с пациентами с исходным уровнем мочевой кислоты <4,8 мг/дл (286 мкмоль/л) и промежуточными значениями уровня мочевой кислоты 4,8—6,0 мг/дл (286—357 мкмоль/л) [6]. Ряд авторов подчеркивают связь мочевой кислоты с тяжестью стеатоза печени. Так, в работе R. Wang и соавт. показана положительная корреляция между отношением мочевой кислоты к креатинину и значениями контролируемого параметра затухания, оцененного на аппарате Fibroscan [7]. Увеличение отношения мочевой кислоты к креатинину на каждую 1 ассоциировалось с увеличением риска развития НАЖБП на 18,2% (ОР 1,182; 95% ДИ 1,066—1,311) (p=0,002) [8].
Несмотря на многочисленные исследования, в настоящее время остается дискуссионным вопрос о точной роли мочевой кислоты в патогенезе НАЖБП. Известно, что ультразвуковая диагностика в отношении легкой степени стеатоза печени имеет ограничения ввиду низкой внутри- и межоператорской воспроизводимости [9]. В связи с этим актуальными остаются поиск оптимальных лабораторных маркеров НАЖБП для своевременной диагностики легкой степени стеатоза печени и оценка их диагностической эффективности. В качестве одного из таких биомаркеров предлагается рассматривать уровень мочевой кислоты сыворотки крови.
Цель исследования — оценить параметры углеводного, липидного, пуринового обмена у пациентов со стеатозом печени, а также установить предиктивную ценность уровня мочевой кислоты в отношении стеатоза печени.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 175 пациентов в возрасте от 40 до 60 лет. Всеми больными подписано информированное добровольное согласие на участие в исследовании, одобренном этическим комитетом (протокол заседания №10 от 27.10.18). Критериями невключения служили: острый период сердечно-сосудистых событий, снижение скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м2 по CKD-EPI, выявленные злокачественные новообразования, цирроз печени, вирусные гепатиты.
Наличие стеатоза печени оценивали по качественным ультразвуковым параметрам (увеличение эхогенности ткани печени, размытие внутрипеченочных сосудов и затухание эхосигнала), а также с использованием полуколичественной ультразвуковой шкалы M. Hamaguchi и соавт. (2007), согласно которой наличие стеатоза печени определялось при сумме баллов ≥2 [10].
Всем пациентам проведено дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий и артерий нижних конечностей (АНК). Протокол ультразвукового исследования периферических артерий представлен нами ранее [11]. Измерение степени стенозирования артерий проводили по методу ECST (European Carotid Surgery Trial).
Лабораторными методами у всех пациентов определяли стандартные параметры липидограммы (общий холестерин, холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицериды), уровень креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI, уровень гликированного гемоглобина (НвА1с) и мочевой кислоты, концентрацию высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ).
У всех пациентов проводили сбор жалоб и анамнеза, измерение стандартных антропометрических параметров (рост, масса тела, расчет индекса массы тела (ИМТ), измерение окружности талии).
Статистический анализ данных проведен с помощью пакета статистических программ MedCalc («MedCalc Software Ltd», Бельгия), а также IBM SPSS Statistics v. 22 («IBM Corporation», США). Номинальные данные представлены в виде абсолютных частот и процентов. Сравнение номинальный данных проводилось с использованием критерия χ2 для таблиц сопряженности. Количественные данные представлены медианой с указанием интерквартильного интервала (ИИ). Сравнение количественных данных двух независимых групп проведено с использованием критерия Манна—Уитни. Для оценки предиктивной ценности исследуемых параметров в отношении стеатоза печени использовали логистический регрессионный анализ с расчетом отношения шансов (ОШ). Для расчета пороговых значений изучаемых переменных проводили ROC-анализ.
Результаты
Участниками исследования стали 175 пациентов, среди них мужчин — 72, женщин — 103. Медиана возраста составила 50 лет. У большинства (56,0%) участников исследования выявлены абдоминальное ожирение, атеросклероз периферических артерий: сонных артерий — у 69,1% и АНК — у 54,9%. Из факторов риска у 35,4% пациентов выявлена артериальная гипертензия, у 21,7% — курение (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика участников исследования
| Показатель | Пациенты (n=175) | Оценка по шкале M. Hamaguchi, баллы | р** | |
| ≤2 (n=79) | ≥2 (n=96) | |||
| Возраст, годы | 50,0 [44,0; 56,0] | 50,0 [45,0; 56,0] | 50,0 [44,0; 55,0] | 0,228 |
| Мужчины/женщины, n | 72/103 | 23/56 | 49/47 | 0,003 |
| ИМТ, кг/м2 | 26,8 [23,4; 30,5] | 23,4 [22,0; 26,0] | 29,6 [26,9; 32,1] | 0,0001 |
| Ожирение, n (%) | 48 (27,4) | 4 (5,06) | 44 (45,8) | 0,0001 |
| Окружность талии, см | 84,0 [77,0; 98,0] | 78,0 [74,0; 83,0] | 97,0 [84,0; 104] | 0,0001 |
| Абдоминальное ожирение, n (%) | 98 (56,0) | 19 (24,1) | 79 (82,3) | 0,0001 |
| Курение, n (%) | 38 (21,7) | 15 (18,9) | 23 (23,9) | 0,427 |
| Ишемическая болезнь сердца, n (%) | 4 (2,29) | 1 (1,27) | 3 (3,13) | 0,413 |
| Артериальная гипертензия, n (%) | 62 (35,4) | 16 (20,3) | 46 (47,9) | 0,0001 |
| Сахарный диабет 2-го типа, n (%) | 3 (1,71) | 1 (1,27) | 2 (2,08) | 0,678 |
| Атеросклероз сонных артерий, n (%) | 121 (69,1) | 51 (64,6) | 70 (72,9) | 0,233 |
| Максимальный стеноз сонных артерий, % | 24,0 [0,00; 30,0] | 25,0 [0,00; 30,0] | 22,0 [0,00; 27,0] | 0,109 |
| Стеноз сонных артерий ≥50%, n (%) | 5 (2,86) | 3 (3,79) | 2 (2,08) | 0,498 |
| Атеросклероз артерий нижних конечностей, n (%) | 96 (54,9) | 34 (43,0) | 62 (64,6) | 0,004 |
| Стеноз артерий нижних конечностей ≥50%, n (%) | 1 (0,57) | 0 | 1 (1,04) | 0,363 |
| Максимальный стеноз артерий нижних конечностей, % | 30,0 [23,0; 35,0] | 30,0 [23,0; 35,0] | 30,0 [23,0; 33,0] | 0,690 |
| Сочетание атеросклероза сонных артерий и артерий нижних конечностей, n (%) | 76 (43,4) | 26 (32,9) | 50 (52,1) | 0,011 |
| Общий холестерин, ммоль/л | 5,91 [5,03; 6,58] | 5,75 [5,02; 6,43] | 6,06 [5,03; 6,62] | 0,201 |
| Триглицериды, ммоль/л | 1,15 [0,80; 1,70] | 1,00 [0,70; 1,40] | 1,30 [0,90; 2,10] | 0,0001 |
| ХС ЛПВП, ммоль/л | 1,40 [1,16; 1,63] | 1,47 [1,19; 1,70] | 1,35 [1,10; 1,57] | 0,042 |
| ХС ЛПНП, ммоль/л | 3,71 [2,94; 3,55] | 3,60 [2,91; 4,41] | 3,76 [2,98; 4,58] | 0,539 |
| Мочевая кислота, мкмоль/л | 261 [198; 327] | 224 [172; 275] | 301 [222; 355] | 0,0001 |
| НвА1с,% | 5,66 [5,20; 6,05] | 5,57 [5,02; 5,82] | 5,80 [5,35; 6,20] | 0,021 |
| вчСРБ, мг/л | 1,90 [0,99; 5,92] | 2,18 [1,09; 2,81] | 1,74 [0,92; 3,10] | 0,633 |
Примечание. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного интервала — Me [ИИ], а также в виде абсолютных и относительных частот — n (%); р** — различия между группами в оценке по шкале M. Hamaguchi; ИМТ — индекс массы тела. Здесь и в табл. 2, 3: ХС ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; НвА1с — гликированный гемоглобин; вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок.
Все участники исследования разделены на две группы в зависимости от суммы баллов по шкале M. Hamaguchi и соавт. (2007). При сравнительном анализе двух групп установлено, что среди пациентов с суммой баллов по шкале M. Hamaguchi ≥2 (n=96) чаще встречались пациенты с абдоминальным ожирением (p=0,0001), артериальной гипертензией (p=0,0001), атеросклерозом АНК (p=0,004), а также сочетанным атеросклерозом сонных артерий и АНК (p=0,011). У больных данной группы выявлены более высокие показатели триглицеридов (p=0,0001), мочевой кислоты (p=0,0001), гликированного гемоглобина (p=0,021) и более низкие значения ХС ЛПВП (p=0,042).
С целью определения предиктивной ценности различных лабораторных параметров липидного, углеводного обмена, а также пуринового обмена в отношении наличия стеатоза печени проведен логистический регрессионный анализ (табл. 2, 3).
Таблица 2. Данные логистического регрессионного анализа
| Параметр | B | Среднеквадратичная ошибка | Тест Вальда | p | Exp (B) | 95% ДИ для Exp (B) | |
| нижняя | верхняя | ||||||
| Триглицериды | –0,493 | 0,985 | 0,250 | 0,617 | 0,611 | 0,089 | 4,215 |
| ХС ЛПНП | –0,363 | 0,535 | 0,458 | 0,498 | 0,696 | 0,244 | 1,988 |
| ХС ЛПВП | –4,811 | 2,979 | 2,609 | 0,106 | 0,008 | 0,000 | 2,793 |
| НвА1с | 0,200 | 1,093 | 0,034 | 0,855 | 1,222 | 0,143 | 10,414 |
| вчСРБ | –0,487 | 0,743 | 0,431 | 0,512 | 0,614 | 0,143 | 2,634 |
| Мочевая кислота | 0,048 | 0,023 | 4,212 | 0,040 | 1,049 | 1,002 | 1,099 |
| Константа | –4,322 | 7,523 | 0,330 | 0,566 | 0,013 | — | — |
Примечание. Exp (B) — экспонента B.
Таблица 3. Данные логистического регрессионного анализа с поправкой на пол и возраст пациентов
| Параметр | B | Среднеквадратичная ошибка | Тест Вальда | p | Exp (B) | 95% ДИ для Exp (B) | |
| нижняя | верхняя | ||||||
| Триглицериды | –0,137 | 1,026 | 0,018 | 0,894 | 0,872 | 0,117 | 6,520 |
| ХС ЛПНП | –0,187 | 0,590 | 0,101 | 0,751 | 0,829 | 0,261 | 2,635 |
| ХС ЛПВП | –6,492 | 3,710 | 3,062 | 0,080 | 0,002 | 0,000 | 2,180 |
| НвА1с | 0,186 | 1,200 | 0,024 | 0,877 | 1,204 | 0,115 | 12,641 |
| вчСРБ | –0,921 | 1,011 | 0,829 | 0,363 | 0,398 | 0,055 | 2,891 |
| Мочевая кислота | 0,066 | 0,033 | 3,890 | 0,049 | 1,068 | 1,000 | 1,140 |
| Возраст, годы | –0,154 | 0,158 | 0,950 | 0,330 | 0,857 | 0,629 | 1,168 |
| Пол | –1,896 | 2,178 | 0,758 | 0,384 | 0,150 | 0,002 | 10,729 |
| Константа | –4,322 | 7,523 | 0,330 | 0,566 | 0,013 | — | — |
Примечание. Exp (B) — экспонента B; ХС ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; НвА1с — гликированный гемоглобин; вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок.
Согласно данным логистического регрессионного анализа с поправкой на уровни триглицеридов, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, НвА1с, вчСРБ, увеличение концентрации мочевой кислоты на 1 мкмоль/л ассоциировалось с увеличением ОШ наличия стеатоза печени в 1,049 (95% ДИ 1,002—1,099) раза (p=0,040), при этом данная ассоциация сохраняла значимость также с поправкой на пол и возраст пациентов (ОШ 1,068; 95% ДИ 1,000—1,140) (p=0,049).
Медиана уровня мочевой кислоты в исследуемой выборке пациентов составила 261 [198; 327] мкмоль/л. С целью установления потенциальной диагностической ценности уровня мочевой кислоты в отношении выявления стеатоза печени был проведен ROC-анализ (рисунок, табл. 4).
ROC-кривая, демонстрирующая диагностическую ценность уровня мочевой кислоты в выявлении стеатоза печени (оценка по шкале M. Hamaguchi ≥2 балла).
Таблица 4. Результаты ROC-анализа
| Показатель | AUC (95% ДИ) | p | Пороговое значение | Индекс Юдена | Se, % | Sp, % | PPV | NPV |
| Уровень мочевой кислоты | 0,72 (0,64; 0,80) | 0,001 | 292,5 | 0,4142 | 54,3 | 87,1 | 4,1 | 99,5 |
Примечание. AUC — Area Under Curve, площадь под кривой; Se —чувствительность; Sp — специфичность; PPV — Positive predictive value, предсказательная ценность положительного результата; NPV — Negative predictive value, предсказательная ценность отрицательного результата.
По результатам ROC-анализа, увеличение концентрации мочевой кислоты >292,5 мкмоль/л позволяет диагностировать наличие стеатоза печени с чувствительностью 54,3% и специфичностью 87,1%. Предсказательная ценность положительного результата, т.е. вероятность выявления стеатоза печени при концентрации мочевой кислоты >292,5 мкмоль/л, составила 4,1%. Предсказательная ценность отрицательного результата — 99,5%. Таким образом, вероятность отсутствия стеатоза печени при уровне мочевой кислоты <292,5 мкмоль/л составила 99,5%. Значения отношений правдоподобий для положительных (LR+) и отрицательных (LR–) результатов теста составили 4,21 и 0,52 соответственно.
Обсуждение
В настоящее время доказана взаимосвязь между гиперурикемией, сердечно-сосудистыми заболеваниями и МС. Эпидемиологические данные указывают на увеличение риска кардиоваскулярной заболеваемости и смертности при повышении уровня мочевой кислоты в сыворотке крови [12—15]. Тем не менее исследования, направленные на поиск взаимосвязей между уровнем мочевой кислоты и НАЖБП, ограниченны. Рассматриваются различные патогенетические механизмы, объясняющие тесную взаимосвязь гиперурикемии и НАЖБП. Одним из таких механизмов является феномен гиперинсулинемии, присущий МС и стеатозу печени. Инсулин, действуя на проксимальные почечные канальцы, способствует реабсорбции мочевой кислоты и увеличивает почечный клеточный метаболизм, что приводит, в свою очередь, к гиперурикемии [16]. В то же время в экспериментальной модели гиперурикемическая диета по сравнению со стандартной диетой у мышей ассоциирована с развитием низкой чувствительности к инсулину, нарушениями метаболизма глюкозы, гипертриглицеридемией и увеличением содержания внутрипеченочных триглицеридов. Авторы исследования показали, что совокупность указанных изменений связана с ингибирующим влиянием гиперурикемии на протеинкиназу В, блокирующим ее ответ на инсулин. В свою очередь, снижение фосфорилирования протеинкиназы В под воздействием мочевой кислоты и усиление фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора-1 в печени, мышцах и жировой ткани способствуют развитию инсулинорезистентности [17]. Тесная взаимосвязь НАЖБП и гиперурикемии зачастую объясняется также общими генетическими факторами, тем не менее ряд исследователей оспаривают данную концепцию. Так, в работе S. Li и соавт. анализ менделевской рандомизации не выявил взаимосвязи генетической предрасположенности к повышенным уровням мочевой кислоты и НАЖБП (ОР 1,02, 95% ДИ 0,90—1,15) (p=0,775) [18].
В проведенном нами исследовании по данным логистического регрессионного анализа с оценкой параметров липидного, углеводного и пуринового обмена установлено, что увеличение концентрации мочевой кислоты ассоциировано с увеличением ОШ выявления стеатоза печени в 1,049, а при поправке на пол и возраст пациентов 1,068 раза (p=0,040 и p=0,049 соответственно). Данные результаты согласуются с ранее проведенными исследованиями. Так, в когортном перекрестном исследовании H. Yang и соавт. у 7569 участников со средним возрастом 59,8 года увеличение концентрации мочевой кислоты от 231 до 367 мкмоль/л было ассоциировано с ростом ОР выявления стеатоза печени легкой степени от 2,1 (1,55; 2,84) до 6,52 (4,78 до 8,88) раза, тяжелого стеатоза печени от 2,61 (2,03; 3,34) до 14,36 (11,18; 18,46) раза [19]. По данным общенационального регистра Испании HEPAMET (регистр пациентов с верифицированной гистологически НАЖБП), при обследовании 634 пациентов с НАЖБП гиперурикемия (уровень мочевой кислоты >5,6 мг/дл у женщин и >6,8 мг/дл у мужчин) была ассоциирована с увеличением ОР стеатоза печени в 1,72 (1,05; 2,83) раза (p=0,031), стеатогепатита в 1,8 (1,08; 3,00) раза (p=0,025), но не была статистически значимо ассоциирована с фиброзом печени (ОР 1,09 (0,64; 1,87), p=0,753) [20].
Ограничения нашего исследования включают неоднородность выборки пациентов, обусловленную широким диапазоном возраста участников исследования, разными уровнями статуса сердечно-сосудистого риска, смешанным гендерным составом участников.
Заключение
В выборке пациентов в возрасте от 40 до 60 лет уровень мочевой кислоты может служить критерием скрининга стеатоза печени. Концентрация мочевой кислоты >292,5 мкмоль/л позволяет диагностировать стеатоз печени с чувствительностью 54,3% и специфичностью 87,1%. Вероятность отсутствия стеатоза печени при концентрации мочевой кислоты <292,5 мкмоль/л составляет 99,5%.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Кузнецова А.С., Долгушина А.И.
Сбор и обработка материала — Кузнецова А.С., Пыхова Л.Р., Сумеркина В.А., Савочкина А.Ю., Михайлова С.Б.
Статистическая обработка данных — Генкель В.В., Куприянов С.В.
Написание текста — Кузнецова А.С., Генкель В.В.
Редактирование — Долгушина А.И., Савочкина А.Ю.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Authors contribution:
Study design and concept — Kuznetsova A.S., Dolgushina A.I.
Data collection and processing — Kuznetsova A.S., Pykhova L.R., Sumerkina V.A., Savochkina A.Yu., Mikhailova S.B.
Statistical analysis — Genkel V.V., Kupriyanov S.V.
Texr writing — Kuznetsova A.S., Genkel V.V.
Editing — Dolgushina A.I., Savochkina A.Yu.