Введение

Широкий спектр заболеваний желчевыводящих путей включает наиболее часто диагностируемую желчнокаменную болезнь (ЖКБ), холецистит или дискинезию желчевыводящих путей [1, 2].

Желчные камни образуются в основном в желчном пузыре, реже во внутрипеченочных или внепеченочных желчных протоках. У большинства пациентов с ЖКБ явные симптомы отсутствуют. К основным симптомам относятся диспепсия и желчная колика, связанные с обструкцией пузырного протока [3].

Желчные камни могут приводить к серьезным осложнениям, таким как холецистит, острый холангит и панкреатит [1]. В последние годы распространенность ЖКБ у детей возросла и составляет от 1,9% до 4% [4, 5]. Это может быть связано с проблемой детского ожирения и широким использованием для диагностики ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости [6—8], одновременно отмечается увеличение количества выполненных холецистэктомий у детей [9]. Кроме того, описаны случаи ЖКБ плода [10, 11], что может свидетельствовать о генетических причинах заболевания.

По составу желчные камни подразделяются на пигментные, холестериновые и смешанные. Пигментные камни в основном наблюдаются при гемолитических заболеваниях, и их частота остается стабильной [9]. Холестериновые желчные камни вызываются генетическими и экологическими факторами, приводящими к повышенной концентрации холестерина в желчи. Холестерин играет структурную и метаболическую роль. Он является компонентом мембран клеток, стероидных гормонов и предшественником желчных кислот. Уровень холестерина в организме человека зависит от эндогенного синтеза de novo, энтерогепатической рециркуляции и пищевого рациона [12].

Цель обзора — представить современные данные о патогенезе желчнокаменной болезни у детей с учетом генетической предрасположенности, факторов риска и их влияния на течение заболевания.

Синтез холестерина и продукция желчных кислот

Печень — это орган, который в значительной степени участвует в метаболизме холестерина, в его синтезе, опосредованном 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A редуктазой (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase — HMGR), захватом холестерина рецепторами липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), белком 1-го типа, связанным с рецептором ЛПНП (lipoprotein receptor-related protein 1 — LRP1), 1-м членом класса B рецепторов-поглотителей (scavenger receptor class B member 1 — SRB1), а также в высвобождении липопротеинов в кровоток, в превращении холестерина в желчные кислоты или в выведении холестерина в желчь. В желчные пути холестерин секретируется транспортерами кассетных белков, связывающих аденозинтрифосфат G5/G8 (ABCG5/G8) [13]. Как гидрофильное вещество он растворяется в смешанных мицеллах и везикулах, которые состоят из желчных кислот и фосфатидилхолина [14].

Для поддержания баланса холестерина большое значение имеет всасывание в кишечнике. Холестерин поглощается транспортером Ниманна—Пика C1-подобным 1-го типа (Niemann-Pick C1-like 1 — NPC1L1), который вместе с белками ABCG5/G8 локализуется в мембране щеточной каемки энтероцитов. Внутриклеточный холестерин этерифицируется ацетил-КоА-холестеринацилтрансферазой 2-го типа (acetyl-CoA cholesterol acyltransferasen 2) и включается вместе с триглицеридами, фосфолипидами и аполипопротеином B-48 в хиломикроны. Затем через лимфатическую систему и кровоток остатки хиломикронов могут быть поглощены печенью. Кроме того, белки ABCG5/G8 способствуют активному оттоку неэтерифицированного холестерина и фитостеролов из энтероцитов в просвет кишечника для экскреции с калом [15].

В эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов холестерин преобразуется в первичные желчные кислоты (холевую и хенодезоксихолевую) по классическому или альтернативному пути. Классический путь является доминирующим и опосредован 7α-гидроксилазой (CYP21A1). Альтернативный путь контролируется стерол-27-гидроксилазой (CYP27A1) и отвечает за выработку 9—25% желчных кислот (рис. 1).

Рис. 1. Два основных пути биосинтеза желчных кислот.

ХК — холевая кислота; ХДХК — хенодезоксихолевая кислота; ТХДХК — таурохенодезоксихолевая кислота; ГХДХК — гликохенодезоксихолевая кислота; ГХК — гликохолевая кислота; ТХК — таурохолевая кислота.

Хенодезоксихолевая кислота вырабатывается обоими способами, а холевая кислота синтезируется только по классическому пути. Вновь образованные первичные желчные кислоты конъюгируются с глицином и таурином, что увеличивает их амфифильные и эмульгирующие свойства и снижает их цитотоксическое действие, образуя 4 варианта конъюгатов (таурохолевая и таурохенодезоксихолевая, гликохолевая или гликохенодезоксихолевая кислоты), которые выводятся с помощью АТФ-связывающей кассеты, члена 11 подсемейства B (ATP-binding cassette, subfamily B member 11), в составе желчи в билиарный тракт, а затем в кишечник [16].

В терминальном отделе подвздошной кишки желчные кислоты реабсорбируются апикальным натрийзависимым транспортером желчных кислот (apical sodium-dependent bile acid transporter — ASBT), транспортируются через энтероцит к синусоидальной мембране, где переносчики органических растворенных веществ α и β (organic solute transporter α/β) выводят желчные кислоты в кровеносное русло, а затем в воротную вену, возвращая их в печень с помощью котранспортного полипептида Na⁺/таурохолевой кислоты (Na⁺/taurocholic acid cotransport polypeptide — NTCP) [17]. Представители семейства органических анионотранспортирующих полипептидов (organic anion transporting polypeptide) отвечают за усвоение неконъюгированных или сульфатированных желчных кислот. Энтерогепатическая циркуляция обеспечивает приблизительно 95% возврата желчных кислот [16, 18] (рис. 2).

Рис. 2. Схема циркуляции желчных кислот.

В организме человека синтез холестерина равен его секреции в виде желчных кислот. Однако он может быть изменен нарушениями питания или заболеваниями [18]. Состояние гомеостаза регулируется экспрессией генов, ответственных за транспорт и метаболизм холестерина, факторами транскрипции и посттранскрипционными регуляторными схемами.

Важную роль в регуляции генов, кодирующих ABC-транспортеры, играют ядерные рецепторы — фарнезоидный X-рецептор (FXR) и печеночные X-рецепторы (LXR) [19]. Снижение уровня клеточного холестерина активирует связанный с мембраной эндоплазматического ретикулума фактор транскрипции, изоформу 2 белка, связывающего стерол-регуляторный элемент (sterol regulatory element-binding protein isoform 2), что приводит к усилению поглощения и биосинтеза холестерина за счет регуляции генов, кодирующих рецепторы ЛПНП и HMGR. Напротив, повышение уровня клеточного холестерина стимулирует транскрипционные факторы (Lxr) к усилению оттока холестерина из печени [20]. Экспрессия CYP7A1 в печени регулируется фактором роста фибробластов 19 (FGF19). FGF19 активируется желчными кислотами в подвздошной кишке под действием ASBT. Ингибирование ASBT вызывает повышение уровня FGF19 и синтеза желчных кислот [12].

Факторы риска развития желчнокаменной болезни

К факторам риска развития ЖКБ относятся возраст, пол, масса тела, сопутствующие заболевания, особенности питания и низкая физическая активность. Эти факторы известны у взрослых, но у детей они могут отличаться. Образование холестериновых желчных камней вызвано чрезмерной концентрацией холестерина в желчи. Патогенными влияниями, ответственными за это состояние, являются измененные гены, гиперсекреция холестерина печенью, быстрые фазы превращения холестерина в желчи, нарушения моторики желчного пузыря и кишечные факторы [21].

Генетическая предрасположенность. Установлено, что наследственная предрасположенность ответственна за 25% общего риска формирования желчных камней [22]. Литогенные гены 1 и 2 (Lith1 и Lith2), играющие роль в секреции холестерина печенью и регулирующие поток желчи, описаны в мышиных моделях. Их человеческие аналоги — гены ABCG5 и ABCG8 [18]. Наличие литогенного аллеля ABCG8 p.D19H выявлено у 14,9% детей, что чаще, чем у детей и взрослых без желчных камней. Кроме того, носители одной копии литогенного варианта p.D19H также подвергались более высокому риску развития желчных камней. Повышенная предрасположенность к образованию холестериновых камней связана с нарушением метаболизма холестерина в результате его ускоренного транспорта или снижения всасывания в кишечнике в сочетании с увеличенным синтезом холестерина [23]. Регулируют экспрессию генов микроРНК (miRNA). Показано, что miRNA-223 может предотвращать развитие желчных камней у мышей, получающих литогенную диету, напрямую влияя на белки-транспортеры ABCG5 и ABCG8 [24]. Опубликованных описаний исследований об оценке влияния miRNA-223 на развитие ЖКБ у людей мы не нашли.

Установлено, что полиморфизм NPC1L1 rs217434 и более низкое соотношение кампестерол/десмостерол также связаны с возникновением желчных камней у детей (по сравнению со здоровыми взрослыми). Однако генотип UGT1A1 не различался у детей с ЖКБ и без нее [23].

Исследованы полиморфизм D19H гена ABCG8, сывороточный холестерин, нехолестериновые стерины и липиды у 66 детей с ЖКБ в более позднем возрасте и у 126 детей контрольной группы. Аллель ABCG8 19H выявлена у 22,7% пациентов 1-й группы, а у лиц контрольной группы этот показатель составил 19,0%. У пациентов с литогенным вариантом наблюдалось снижение уровня фитостеринов. Согласно этому исследованию, низкий уровень фитостеролов в детском возрасте способствовал возникновению ЖКБ у взрослых — носителей варианта риска 19H гена ABCG8. Более того, варианты NPC1L1: -18C>A (rs41279633) и V1296V T>C (rs2174340) оказывали незначительное влияние на нехолестериновые стеролы [25].

В исследовании генетических аспектов патогенеза идиопатических желчных камней оценен ген ABCB4, кодирующий белок множественной лекарственной устойчивости 3 (MDR3). Мутация ABCB4 может привести к ЖКБ, ассоциированной с низким содержанием фосфолипидов (low-phospholipid associated cholelithiasis — LPAC) — гипофосфолипид-ассоциированной ЖКБ с наличием симптомов, УЗ-признаков и рецидивированием у молодых пациентов, а также к прогрессирующему семейному внутрипеченочному холестазу (PFIC) 3-го типа, ЖКБ, вызванной внутрипеченочным холестазом во время беременности [26]. При ретроспективном анализе 26 детей с генетически доказанными мутациями гена ABCB4 ЖКБ диагностирована у 15% пациентов, у взрослых этот уровень был выше (67% пациентов) [27].

В исследовании с участием 35 детей с идиопатической ЖКБ, соответствующих клиническим критериям LPAC, только в одном случае обнаружен потенциально патогенный вариант c.2318G>T гена ABCB4. Это явление может быть объяснено половой незрелостью, которая может повлиять на течение LPAC [28].

Этиология желчных камней может включать дефицит NTCP, который кодируется геном SLC10A1, а нарушения метаболизма желчных кислот, вызванные дефицитом NTCP, предрасполагают к образованию желчных камней [29]. Генетические анализы также выявили патогенные мутации в генах ATP8B1 и ABCB11 у молодых взрослых. Однако многофакторный анализ не показал, что холелитиаз был независимым фактором, связанным с мутациями, вызывающими холестаз [30] (таблица).

Генетические факторы, влияющие на развитие холестериновой желчекаменной болезни у детей

У детей с холестериновыми и пигментными желчными камнями исследование экспрессии РНК ABCG5 и ABCG8 показало более высокие их уровни у пациентов с ЖКБ (и с холестериновыми, и с пигментными желчными камнями), чем у здоровых лиц контрольной группы. Однако экспрессия РНК транспортеров FXR, АТФ-связывающей кассеты C2 (ABCC2) и ABCB4 существенно не различалась у лиц исследуемой и контрольной групп. Более того, у пациентов с холестериновыми камнями наблюдалось снижение уровня растительных стеролов (кампестерола и ситостерина) и повышение уровня предшественников холестерина по сравнению не только со здоровыми людьми, но и с детьми, имеющими пигментные камни. Оба полученных результата объясняют более высокое содержание холестерина при ЖКБ [31].

Аналогично в другом исследовании уровень фитостеролов, маркеров абсорбции холестерина, был ниже, чем у пациентов с черными пигментными камнями [32]. Сравнительно низкие уровни фитостеролов и холестанола наблюдались у детей, у которых во взрослом возрасте развились желчные камни; эти признаки можно использовать в качестве прогностического маркера развития ЖКБ [33, 34].

Белки и липиды. Имеются данные об участии адипокинов и гепатокинов в развитии ЖКБ у детей. При ЖКБ у детей наблюдаются более высокие уровни хемерина, ретинол-связывающего белка 4 (RBP-4) и фактора роста фибробластов 21 (FGF21). Уровень хемерина значительно повышается только у худых детей с ЖКБ [35], и хемерин может быть как провоспалительным, так и противовоспалительным фактором [36]. Наблюдалось влияние и других маркеров воспаления при калькулезном холецистите: выявлена повышенная экспрессия интерлейкинов (ИЛ)-1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8 и ИЛ-17А [37].

При определении в сыворотке крови показатели липидного профиля общего холестерина (TC), сфинганина (SPA), церамидов (C14:0-Cer, C16:0-Cer, C18:1-Cer, C18:0-Cer, C20:0-Cer, C24:1-Cer) и лактозилцерамидов (C16:0-LacCer, C18:0-LacCer, C18:1-LacCer, C24:0-LacCer, C24:1-LacCer) значительно различались у пациентов с желчными камнями и без них. В обобщенной многофакторной линейной модели после учета возраста, пола, ожирения, уровней общего холестерина и триглицеридов лучшими дифференцирующими сфинголипидами для ЖКБ были сниженные уровни SPA, C14:0-Cer, C16:0-Cer, C24:1-LacCer, C24:0-LacCer и повышенные концентрации C20:0-Cer, C24:1-Cer, C16:0-LacCer и C18:1-LacCer [38]. Эти результаты предполагают, что сывороточные сфинголипиды могут быть потенциальными биомаркерами у пациентов с ЖКБ.

Кишечная микробиота. В здоровье человека, в том числе в питании и метаболизме, предотвращении проникновения инфекционных агентов или повышении целостности кишечника, важную роль играет кишечный микробиом [39]. У взрослых пациентов с желчными камнями в кишечной микробиоте наблюдалось увеличение содержания микроорганизмов типа Proteobacteria и уменьшение Faecalibacterium spp., Lachnospira spp. и Roseburia spp. [40]. Подобных исследований у детей в доступной литературе мы не нашли. Однако с развитием ЖКБ могут быть связаны инфекционные факторы. Общее скорректированное отношение шансов возникновения желчных камней и инфекциии Clonorchis sinensis и у взрослых, и у детей по сравнению с неинфицированными лицами составило 2,2 (95% ДИ 0,9—5,6) [41]. Предполагается также потенциальная связь между камнями в желчном пузыре из карбоната кальция и инфекцией C. sinensis [31].

Питание, лекарственные препараты и токсины. Потенциальным фактором риска ЖКБ является пищевой рацион. Доказано влияние питания на заболеваемость ЖКБ у взрослых, у детей этот фактор может иметь такое же значение. Предрасполагает к развитию желчных камней повышенное потребление жиров с высокоочищенными сахарами, фруктозой и низким содержанием клетчатки. Эти привычки в питании приводят к повышению концентрации желчного холестерина и секреции пузырного муцина вследствие гипертриглицеридемии [42].

Описана литогенная роль кетогенной диеты, которая представляет собой диету с высоким содержанием жиров, низким содержанием углеводов и умеренным содержанием белков [43].

С развитием заболеваний печени (холестаз, фиброз, билиарный холангит, портальная гипертензия и ЖКБ) часто связано парентеральное питание, проводимое при кишечной недостаточности. Патогенез этих заболеваний печени сложен и во многом зависит от компонентов раствора для парентерального питания и активных факторов, всасывающихся в кишечнике [44]. Показано, что полное парентеральное питание было фактором риска развития ЖКБ у детей в 10—17,6% случаев [45, 46]. Предикторами формирования желчных камней представляются более молодой возраст начала парентерального питания и первичный диагноз нарушения моторики кишечника с наложением илеостомы. Более низкая частота желчных камней связана с модификациями липидных эмульсий, содержащими меньше сои, и с добавленными оливковыми и/или среднецепочечными триглицеридами и рыбьим жиром по сравнению с использованием чистого соевого липида [47].

Способствовать развитию ЖКБ может аномальная концентрация лекарственных препаратов в желчевыводящих путях.

Цефалоспорин третьего поколения цефтриаксон, выделяемый с желчью, из-за взаимодействия с кальцием может привести к преципитации кальций-цефтриаксона [48]. В различных исследованиях ЖКБ, связанная с приемом цефтриаксона, наблюдалась с частотой от 4,1% до 27,3% [11, 45, 46, 49, 50]. Среднее время растворения камня у этих пациентов составило 9—12 мес [46].

Еще одной группой риска развития ЖКБ являются пациенты, длительно принимающие октреотид, аналог соматостатина, который может увеличивать содержание дезоксихолевой кислоты в желчи и препятствовать опорожнению желчного пузыря. Камни в желчном пузыре или отложения солей желчных кислот наблюдались почти у 33% детей с врожденным гиперинсулинизмом во время терапии октреотидом. При этом возникновение патологии желчного пузыря не зависело от дозы и среднего возраста начала терапии октреотидом [51].

Ретроспективный анализ пациентов, перенесших онкологические заболевания в детском возрасте, показал, что химиотерапия препаратами платины в высоких дозах (>750 мг/м²), химиотерапия алкалоидами барвинка или общее облучение организма увеличивали риск холецистэктомии в дальнейшей жизни. Более того, по сравнению со здоровыми братьями и сестрами у пациентов после лечения рака риск холецистэктомии был примерно на 30% выше [52]. Кроме того, пренатальное воздействие токсинов или лекарственных препаратов может повлиять на возникновение патологии желчного пузыря у потомства.

Гендерные факторы. Эпидемиологические исследования показали, что ЖКБ чаще встречается у взрослых женщин, чем у мужчин. В большинстве исследований детей также было очевидным преобладание девочек [9, 31—33, 45, 46, 50, 53—55]. Только в одном исследовании, проведенном на севере Ирана, большинство пациентов были мальчиками (59,1%) [49]. Выявлено также гендерное распределение по возрастным группам и отмечена более высокая заболеваемость ЖКБ у мальчиков в возрасте до 2 лет и у девочек старше 10 лет [46]. Девочки с ЖКБ были старше, чем мальчики с данной патологией [50], однако не было различий по полу в возникновении симптомов заболевания [46].

Влияние более высокой заболеваемости ЖКБ у девочек может быть связано с половым созреванием и выработкой гормонов, особенно эстрогена. Эстрогены связываются с эстрогеновыми рецепторами в печени и увеличивают секрецию холестерина в желчь, способствуя образованию желчных камней. Более того, использование оральных контрацептивов девочками может предрасполагать к более частому возникновению ЖКБ.

Ожирение. Установлено, что ожирение увеличивает риск развития ЖКБ из-за нарушения моторики желчного пузыря, избыточной печеночной секреции и насыщения желчи холестерином [56]. У пациентов с ЖКБ и холедохолитиазом, госпитализированных для лапароскопии, средний индекс массы тела (ИМТ) был значительно выше, чем у пациентов без желчных камней [53]. Более того, средний ИМТ у детей с холестериновыми камнями выше, чем у детей с камнями, обусловленными гемолитическими расстройствами, и дискинезией желчевыводящих путей [9]. В 20-летнем наблюдении отмечалось увеличение с 27,3% до 70,6% частоты возникновения холестериновых желчных камней у детей и увеличение среднего ИМТ с 19,2 до 20,6 кг/м² [55]. Более сильная связь между ожирением и желчными камнями наблюдалась у девочек, чем у мальчиков [57].

У детей с ЖКБ, избыточной массой тела и ожирением может отмечаться непереносимость жирной пищи. Дети с ненормальным ИМТ без ЖКБ реже жаловались на непереносимость пищевых жиров [58]. У детей и подростков с симптоматической ЖКБ наблюдалось увеличение распространенности ожирения, а также увеличение частоты госпитализации по поводу ЖКБ.

Повышенная предрасположенность к развитию ЖКБ у детей с ожирением может быть результатом более высокого синтеза и выделения в желчь холестерина и нарушения моторики желчного пузыря [56, 59]. Ожирение у детей также может предрасполагать к развитию осложнений ЖКБ. Более высокая частота панкреатита в детской популяции связана с ожирением и ЖКБ [60, 61]. Вместе с тем быстрая потеря веса (>1,5 кг/нед) и низкокалорийная диета также могут предрасполагать к образованию желчных камней из-за ускоренного выведения холестерина, который перенасыщает желчь [7] (рис. 3). У 5,9% детей с ожирением развилась ЖКБ после потери более 10% веса через 6 мес после изменения образа жизни (физическая активность, изменение диеты) [62]. Интересно, что быстрое снижение уровня общего холестерина связано с более высоким риском развития ЖКБ. При этом в течение в среднем 4,8 года наблюдения холецистэктомия выполнена у 22% детей с ЖКБ, и серьезных осложнений, связанных с ЖКБ, не было [62].

Рис. 3. Влияние ожирения на развитие желчнокаменной болезни и ее осложнения у детей.

Заключение

Растущая распространенность желчнокаменной болезни у детей обусловливает рост интереса к этому заболеванию. На заболеваемость детей желчнокаменной болезнью влияют как генетические, так и экологические факторы, такие как воздействие определенных лекарственных средств, например цефтриаксона или октреотида. Кроме того, вероятность образования желчных камней может увеличиваться при наличии предрасполагающих заболеваний, таких как первичный склерозирующий холангит [63], болезнь Вильсона [64], почечнокаменная болезнь [65], врожденный нефротический синдром [66], гипотиреоз [67], синдром Дауна [68, 69], муковисцидоз [70], болезнь Гоше [71, 72]. В последние годы проведено большое количество исследований желчнокаменной болезни у детей. Но по-прежнему имеется очень немного данных о профилактике и лечении, которые могли бы снизить заболеваемость желчнокаменной болезнью в детском возрасте. Важно заниматься проблемой снижения заболеваемости ожирением у детей и подростков. При этом следует отметить, что быстрое снижение индекса массы тела также способствует образованию желчных камней. Необходимы дальнейшие исследования, которые могут привести к разработке методов профилактики желчных камней у детей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.