Тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА) занимает третье место после инфаркта и инсульта в структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В развитых странах ежегодно от ТЭЛА погибает около 0,1% населения. Летальность при ТЭЛА без патогенетической терапии превышает 40%, при массивном характере поражения достигает 70%, а при своевременно начатом лечении колеблется от 2 до 8%.

У 0,1-0,5% больных, переживших острую ТЭЛА, развивается постэмболическая легочная гипертензия, при этом 5-летняя выживаемость пациентов с давлением в легочных артериях свыше 40 мм рт.ст. составляет 30%, а при 50 мм рт ст. и выше - только 10%.

Наиболее эффективным методом лечения ТЭЛА является тромболитическая терапия [1]. Она позволяет достаточно быстро восстановить кровоток по окклюзированным легочным артериям. Однако традиционное внутривенное введение стрептокиназы сопровождается нередкими аллергическими реакциями. Кроме того, данная терапия малоэффективна при окклюзирующих эмболах и сроках тромбоэмболии больше 14 дней. Обнадеживающие результаты дает комбинированное лечение: катетерная фрагментация и локальное введение современных рекомбинантных тромболитических препаратов в толщу обтурирующих эмболов [2-5].

С целью повышения эффективности лечения острой ТЭЛА нами разработана методика системной и локальнoй тромболитической терапии препаратом пуролаза (проурокиназа рекомбинантная). Это тромболитический препарат третьего поколения, разработанный Российским кардиологическим научно-производственным комплексом Минздравсоцразвития России и Научно-производственным предприятием «Техноген» (Россия). Он представляет собой модифицированный рекомбинантный фибринспецифичный активатор плазминогена урокиназного типа. Активатор производится штаммом бактерии E. coli, в которую встраивается плазмида, несущая ген модифицированной молекулы нативной проурокиназы человека с заменой 24 аминокислотных остатков эндотелиального фактора роста (ЭФР) (N-концевого домена). Изменение аминокислотной последовательности ЭФР привело к тому, что синтезированная молекула не связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток и таким образом не способна создавать какие-либо потенциально возможные побочные эффекты, связанные с активизацией регуляторных процессов, контролирующих миграцию клеток и ремоделирование тканей.

Полученный фермент представляет собой одноцепочечную молекулу с молекулярной массой 46 000 Да. Она состоит из двух полипептидных цепей-доменов с молекулярными массами 17 000 и 29 000 Да. Один из доменов содержит регуляторную, а другой - каталитическую часть фермента, при этом они соединены между собой дисульфидным мостиком. С помощью своей регуляторной части рекомбинантная проурокиназа специфически взаимодействует с фибринсвязанным плазминогеном и катализирует превращение плазминогена в плазмин - протеазу, способную растворять фибриновые сгустки (тромбы).

Рекомбинантная проурокиназа преимущественно активирует фибринсвязанный плазминоген, который имеет другую конформацию нежели циркулирующий плазминоген. Кроме того, в области тромба рекомбинантная проурокиназа не ингибируется специфическими ингибиторами, присутствующими в плазме крови. В результате тромболитический препарат действует преимущественно в области тромба.

Эффективность тромболитической терапии с помощью рекомбинантной проурокиназы была изучена у 40 больных с диагнозом острой ТЭЛА, наблюдавшихся в Новосибирском НИИ патологии кровообращения им. Е.Н. Мешалкина в 2008-2010 гг. Средний возраст пациентов составил 60±7,1 года, среди них были 19 (47,5%) женщин и 21 (52,5%) мужчина. Больные поступили в клинику по экстренным показаниям спустя 12±2 дня с момента возникновения первых клинических симптомов заболевания. Источником ТЭЛА во всех наблюдениях был тромбоз магистральных вен нижних конечностей. Клиническими признаками заболевания у всех больных была одышка, у 30 (56%) боли в грудной клетке, у 22 (40%) кашель, у 7 (12%) кровохарканье и у 7 (24%) эпизод потери сознания в анамнезе.

Верификацию диагноза во всех случаях проводили с помощью ангиопульмонографии. Индекс Миллера при этом составил 26,8±0,9 балла, систолическое давление в легочной артерии 60±7,2 мм рт.ст.

После ангиографии осуществляли катетерную фрагментацию тромбоэмболов с одновременным введением в толщу тромбов раствора рекомбинантной проурокиназы в дозе 4 000 000 МЕ. Для этой цели содержимое двух флаконов препарата разводили в 40 мл раствора хлорида натрия. Затем общий объем раствора доводили до 100 мл, после чего его вводили в толщу тромбоэмболов через катетер Schmitz-Rode путем коротких толчкообразных движений поршнем шприца в объеме до 5 мл каждый. Одновременно осуществляли вращательное и поступательное перемещение кончика ангиографического катетера в дистальном и проксимальном направлении по окклюзированным тромбоэмболами легочным артериям. Между дробными введениями препарата делали паузу в течение 1-2 мин. Данную процедуру проводили в течение 15-20 мин. После локального введения 100 мл раствора продолжали дополнительное системное введение тромболитического препарата в палате интенсивной терапии. Для этой цели содержимое одного или двух флаконов рекомбинантной проурокиназы (2 000 000 - 4 000 000 МЕ) разводили в 50 или 100 мл раствора хлорида натрия. Полученный объем вводили инфузоматом в течение 60-90 мин. Для снижения риска геморрагических осложений в период введения препарата гепаринотерапию не проводили.

Тромболизис завершали постоянным введением гепарина на протяжении 24-48 ч со скоростью 1000-2000 ЕД в час под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). В последующем продолжали антикоагулянтную терапию дробным введением нефракционированного или низкомолекулярного гепарина, либо варфарина под контролем международного нормализованного отношения (МНО) по общепринятой схеме лечения острой ТЭЛА. Средняя доза вводимой рекомбинантной проурокиназы составила 7 000 000 ± 280 000 МЕ.

Эффективность тромболизиса оценивали при помощи контрольной ангиопульмонографии, которую выполняли спустя 3-5 сут после его завершения.

В результате лечения у 30 (75%) больных наступило существенное растворение тромбов с нормализацией давления в легочных артериях, стабилизацией системной гемодинамики и газообмена. Среднее систолическое давление в легочных артериях снизилось с 56,8±2,1 до 29,2±1,6 мм рт.ст., а индекс Миллера с 27,3±2,3 до 14±1,6 балла (рис. 1-4).

У 8 (20%) больных произошло частичное растворение тромбоэмболов с уменьшением легочной гипертензии и клиническим улучшением. Систолическое давление в легочной артерии при этом снизилось с 59±2,1 до 36±3,3 мм рт.ст., а индекс Миллера - с 27±1,5 до 17±1,6 балла.

2 (5%) пациентам в связи с сохраняющейся правожелудочковой недостаточностью и отсутствием реканализации эмболов на контрольных ангиопульмонограммах через 48-72 ч после завершения тромболизиса выполнена тромбэмболэктомия из легочных артерий. При этом исходный индекс Миллера у больных был 29,5±1,2 балла, а давление в легочной артерии - 69,5±16,4 мм рт.ст.

Летальных случаев при применении рекомбинантной проурокиназы не было.

Из осложнений у 27 (68%) больных наблюдали паракатетерные подкожные гематомы, у 1 пациента развилось желудочно-кишечное кровотечение, которое потребовало переливания компонентов крови и проведения экстренной гастрофиброскопии и местного гемостаза.

Отдаленные результаты проследили у 31 больного. Период наблюдения составил от 3 до 24 мес. Оценку проводили на основании инструментальной и клинической картины. У всех больных для исследования сократительной способности правого желудочка, давления в легочной артерии выполняли эхокардиографию. Перфузионную сцинтиграфию легких провели 11 пациентам, мультиспиральную компьютерную томографию легочных артерий и ангиопульмонографию - 2.

У пациентов с положительным непосредственным результатом тромболизиса в отдаленные сроки отмечали постепенное повышение толерантности к физической нагрузке и восстановление трудоспособности. Рецидивов ТЭЛА не наблюдали. Через 6-12 мес давление в легочной артерии по данным эхокардиографии снизилось с 42,5±4,2 до 31,4±1,4 мм рт.ст. (p=0,01). Умер 1 больной через 20 мес после оперативного лечения на фоне тромбоза нижней полой вены с прогрессированием тромбообразования на проксимальной границе кава-фильтра и массивной ТЭЛА.

У 6 больных с частичным восстановлением кровотока в результате тромболизиса в дальнейшем наблюдалось постепенное уменьшение одышки с повышением толерантности к физической нагрузке. Давление в легочной артерии, по данным эхокардиографии, снизилось с 49,9±7,2 до 34,6±2,6 мм рт.ст. (p=0,06). На контрольной перфузионной сцинтиграфии легких отметили улучшение перфузии легких. В этой группе умерли 2 больных вследствие прогрессирования онкологического заболевания.

После тромбэмболэктомии из ветвей легочных артерий в отдаленном периоде обследована 1 больная. Пациентка отмечает клиническое улучшение после оперативного лечения, отсутствие симптомов дыхательной недостаточности. Давление в легочной артерии, по данным эхокардиографии, снизилось с 63 до 33 мм рт.ст. По данным международного опросника SF-36, отмечено улучшение показателей общего здоровья и жизнеспособности.

На сегодняшний день, согласно международным рекомендациям по диагностике и лечению ТЭЛА, тромболизис является основным методом лечения больных группы высокого риска, у которых имеется кардиогенный шок и/или персистирующая артериальная гипотония [1]. В большинстве случаев в результате тромболитической терапии удается добиться раннего растворения эмболов с восстановлением кровотока по легочным артериям в течение 6-14 дней. Одним из первых тромболитических препаратов является стрептокиназа. Так, Н.Н. Малиновский описывает опыт проведения системной тромболитической терапии у 76 больных с субмассивной и массивной ТЭЛА с помощью стрептазы. Полное выздоровление достигнуто у 66 (86%), из них у 2 больных после успешной реанимации, проведенной в связи с клинической смертью, обусловленной ТЭЛА [6]. Вместе с тем этот препарат имеет некоторые недостатки. Во-первых, стрептаза в равной степени активизирует плазминоген крови, не связанный с тромботическими массами, в связи с чем для достижения тромболитического эффекта необходимо вводить большие дозы препарата. Во-вторых, введение препарата может сопровождаться анафилактическими реакциями и геморрагическими осложнениями, а выраженные антигенные свойства стрептокиназы делают невозможным ее повторное применение начиная с 5-го дня от первого введения. Кроме этого, при окклюзирующем поражении легочных артерий проникновение тромболитика в толщу тромбоэмболов становится проблематичным. В связи с этим были предложены различные варианты внутритромботического катетерного тромболизиса.

Рядом авторов [7-9] было отмечено, что катетерное механическое разрушение тромбоэмболов с локальным введением тромболитика более эффективно, чем системная тромболитическая терапия. T. Hiroyuki и соавт. описывают успешное применение катетерной фрагментации и селективного введения тканевого активатора плазминогена у 25 больных с ТЭЛА. Были получены следующие результаты: у всех пациентов отмечено клиническое улучшение, подтвержденное ангиографическими данными: средний индекс Миллера снизился с 22,2 до 13,06 балла, среднее инвазивное давление в легочной артерии снизилось с 36,2 до 22,4 мм рт.ст.

Похожие результаты были получены M. Fava и соавт. [8] в результате катетерной фрагментации тромбов и селективного введения урокиназы у 16 пациентов. В 14 (87,5%) случаях отмечено полное восстановление просвета легочных артерий с нормализацией давления в легочной артерии.

Проведенное нами исследование показало высокую тромболитическую активность рекомбинантного фибринспецифичного активатора плазминогена урокиназного типа при лечении больных с острой массивной ТЭЛА. При высокой эффективности препарат обладает хорошей переносимостью, не вызывает аллергических реакций и угрожающих жизни кровотечений. Полученные нами результаты лечения массивной ТЭЛА сопоставимы с таковыми отмеченными рядом авторов при использовании других известных современных тромболитических препаратов (тканевой активатор плазминогена, урокиназа). Накопленный нами опыт лечения острой субмассивной и массивной ТЭЛА рекомбинантным активатором плазминогена урокиназного типа пуролазой позволяет рекомендовать ее к дальнейшему клиническому применению у этой категории больных.