Заболевания нервной системы в 2021 г. были диагностированы у 43,1% населения Земли и явились причиной более чем 11 млн смертей и 443 млн преждевременно утраченных лет здоровой жизни вследствие смерти или инвалидизации (Disability Adjusted Life Years — DALYs) [1]. Основной вклад в эти показатели вносят церебральные инсульты (ЦИ), которые после острого коронарного синдрома являются второй по частоте причиной смерти и ведущей причиной преждевременно утраченных лет здоровой жизни. В мире в 2019 году зарегистрировано 12,2 млн случаев ЦИ, от которых умерло 6,55 млн человек, а количество преждевременно утраченных лет здоровой жизни достигло 143 млн [2]. В Российской Федерации в 2022 г. смертность от сосудистых заболеваний головного мозга (коды МКБ 10 — I60—I69) составила 169,7/100 тыс., в том числе в трудоспособном возрасте 31,9/100 тыс. [rosstat.gov.ru]. Экстраполяция текущей ситуации позволяет предположить, что к 2050 г. в мире ежегодно будет регистрироваться около 25 млн случаев ЦИ, в том числе 13 млн со смертельным исходом, а количество преждевременно утраченных лет здоровой жизни достигнет 300 млн [2].
В мире в структуре ЦИ преобладают ишемические инсульты (ИИ) 62—65%, геморрагические инсульты (ГИ) и субарахноидальные кровоизлияния (САК) регистрируются соответственно в 25—27% и 8—10% [2, 3]. В то же время имеются значительные региональные различия. Так, в Европе, включая Российскую Федерацию, и в Северной Америке соотношение ИИ:ГИ составляет 6—8:1, в то время как в странах Африки, Центральной и Юго-Восточной Азии, Центральной Америки оно меньше — 1,5—2:1.
Факторы риска
Церебральные инсульты является многофакторной патологией, развивающейся вследствие сочетания немодифицируемых и модифицируемых факторов риска, а также образа жизни (рис. 1).
Рис. 1. Основные факторы риска церебральных инсультов.
ИМТ — индекс массы тела.
Возраст и пол. Частота ЦИ, в первую очередь ИИ, в возрасте после 50 лет в каждое последующее десятилетие жизни увеличивается почти в 2 раза [2]. В возрасте до 75 лет фактором повышенного риска ЦИ является принадлежность к мужскому полу, после 75 лет эти различия постепенно нивелируются [4].
Генетическая предрасположенность. Внедрение полногеномного секвенирования позволило расширить представления о моно- и полигенных причинах ЦИ. К настоящему времени в группу моногенных ЦИ, кроме MELAS, CADASIL, CARASIL, болезни Фабри и других известных состояний, включены синдром PADMAL (поражение мелких сосудов и повторные ИИ в варолиевом мосту), HERNS (наследственная эндотелиопатия, ретинопатия, нефропатия и инсульты), синдром, обусловленный мутациями в генах COL4A1 или COL4A2 (микроангиопатия и геморрагические осложнения) и др. [5, 6]. При исследовании полигенной предрасположенности к ЦИ и его подтипам установлено до 90 локусов на разных хромосомах [5,7]. Вероятнее всего, риск ЦИ обусловлен локализацией в этих локусах генов, регулирующих артериальное давление (АД), липидный обмен, гемостаз, метаболизм оксида азота (NO), гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов, ремоделирование сосудистой стенки и пр. Установлено взаимное влияние генетической предрасположенности и образа жизни на риск развития ЦИ. При наблюдении на протяжении 7 лет за 306 тыс. человек было показано [7], что отношение рисков (ОР) развития ЦИ было на 35% выше у лиц с высоким генетическим риском по сравнению с лицами с низким. При этом у лиц с высоким генетическим риском, не придерживающихся здорового образа жизни (курение, индекс массы тела ≥30 кг/м2, неправильное питание, отсутствие физической активности), ОР увеличивалось более чем в 1,8 раза по сравнению с лицами с аналогичным генетическим риском, но здоровым образом жизни. Степень модифицирующего влияния образа жизни была больше у мужчин (p=0,01).
Факторы внешней среды и климат. Среди факторов внешней среды загрязнение воздуха мелкодисперсными частицами (d<2,5 мкм) является ведущим фактором риска ЦИ [2]. Предполагается, что это связано с ускоренным прогрессированием эндотелиальной дисфункции, атеросклероза и хронического воспаления [8]. Также роль в развитии ЦИ играют колебания температуры и атмосферного давления в течение суток, особенно у лиц с сосудистыми факторами риска [9].
Анатомические особенности строения церебральных сосудов. Широкое применение методов визуализации сосудов головного мозга позволило установить роль гипо- и аплазии церебральных артерий в развитии ЦИ. Показано, что гипо- и аплазии позвоночных артерий и/или артерий виллизиева круга являются не только факторами риска ИИ [10,11], но и более тяжелого его течения и худшего восстановления [12].
Модифицируемые факторы риска и образ жизни. Среди модифицируемых факторов риска и факторов, связанных с образом жизни, в последние годы существенно возросло популяционное значение недостаточной физической активности и избыточного веса [2,13]. Эти факторы затронули в основном лиц молодого возраста (до 55 лет), став в этой возрастной группе ведущими не только популяционными, но и индивидуальными факторами риска ИИ, опережая артериальную гипертензию (табл. 1). Среди других модифицируемых факторов риска ЦИ, роль которых возрастает в последние десятилетия, необходимо отметить психологический стресс, депрессию и нарушения сна. Стресс в домашних условиях повышает риск ЦИ почти в 2 раза, а стресс на работе — в 2,7 раза [14]. Острая стрессовая ситуация повышает риск развития ЦИ не только во время ее воздействия, но и на протяжении месяцев после прекращения [15]. Хронический стресс и стресс в момент заболевания ухудшают восстановление, включая когнитивные функции [16].
Таблица 1. Вклад основных модифицируемых факторов риска и образа жизни в развитие ЦИ† [1, 2, 14]
| Факторы/Заболевания | ПАР* | ОР‡ |
| Артериальная гипертензия°,+ | 34,6 (30,4—39,1) | 2,64 (2,26—3,08) |
| 19,9 (14,8—23,9)× | 1,43 (1,17—1,75)× | |
| Недостаточная физическая активность° | 28,5 (14,5—48,5) | 1,37 (1,15—1,68) |
| 59,8 (56,2—63,4)× | 5,9 (5,1—6,7)× | |
| Повышенный индекс массы тела, включая абдоминальное ожирение°,+ | 26,5 (18,8—36,0) | 1,65 (1,36—1,99) |
| 20,7 (15,4—27,1)˟ | 1,53 (1,31—2,06)˟ | |
| Диета°,+ | 18,8 (11,2—29,7) | 1,35 (1,11—1,64) |
| Курение табака°,+ | 15,0 (8,1—21,8) | 2,09 (1,75—2,51) |
| Заболевания сердца, включая нарушения ритма° | 6,7 (4,8—9,1) | 2,38 (1,77—3,20) |
| Сахарный диабет I/II типа° | 5,0 (2,6—9,5) | 1,36 (1,10—1,68) |
| Депрессия° | 5,2 (2,7—9,5) | 1,35 (1,10—1,66) |
| Психоэмоциональный стресс° | 4,6 (2,1—9,6) | 1,30 (1,06—1,60) |
| Алкоголь°,+ | 3,8 (0,9—14,4) | 1,51 (1,18—1,92) |
Примечание. † — обусловливают 88,1% (99% ДИ 82,3—92,2) ПАР развития ЦИ; * — ПАР — популяционный атрибутивный риск; ‡ — ОР — относительный риск; ° — статистически значимые для ИИ; + — статистически значимые для ГИ; × — в возрасте 18—55 лет.
Популяционные исследования также указывают на связь депрессии с развитием ЦИ. Отмечается, что риск ЦИ в зависимости от выраженности депрессии повышается на 7—42% и не связан с сопутствующими сосудистыми факторами риска [17]. Дополнительное влияние на риск ЦИ при депрессии может оказывать снижение приверженности к терапии факторов риска ЦИ [18] и физической активности [19].
Нарушения сна также рассматриваются как самостоятельный фактор риска ЦИ. По данным анализа по методу «случай — контроль» 2238 пациентов с ЦИ было установлено, что беспокойный сон, затруднения засыпания, сон <5 или >9 часов, дневная сонливость отмечались достоверно чаще у больных ЦИ. В еще большей степени с развитием ЦИ были ассоциированы храп и обструктивное апное во сне [20]. Отмечается [21], что связь нарушений с риском ЦИ более характерна для лиц в возрасте до 55 лет. Кроме этого, нарушения сна, предшествовавшие инсульту, ухудшают его течение и функциональное восстановление [22].
ГИ и антикоагулянтные препараты (АК). Среди факторов риска ГИ возрастает роль АК [23]. Наиболее уязвимыми являются пациенты старше 70 лет со средним/высоким риском развития ИИ (CHA2DS2-VASc ≥2) и лица с неудовлетворительным контролем АД. Геморрагический инсульт, обусловленный приемом АК, характеризуется бóльшими размерами кровоизлияния, более частым увеличением его объема и более высокой смертностью [24]. Увеличение частоты ГИ наблюдается при приеме как антагонистов витамина K, так и прямых АК — ингибиторов IIa или Xa-фактора. В то же время при одинаковой эффективности обеих групп препаратов в предупреждении ИИ, ГИ регистрируется реже у пациентов, получающих прямые АК [25, 26].
Недиагнострированные факторы риска. Достаточно высока частота недиагностированных факторов риска ЦИ или недостаточная осведомленность о них. Среди пациентов младше 55 лет с первым ЦИ о наличии дислипидемии не знали 55%, артериальной гипертензии — 24,9% и сахарного диабета — 20,8% [27]. У пациентов более старшего возраста (медиана — 70 лет) дислипидемия (61,4%) также была наиболее часто не диагностированным факторами риска до инсульта, про артериальную гипертензию не знали 23,7%, фибрилляцию предсердий — 10,2% и сахарный диабет — 5,2% [28].
Патофизиологические механизмы поражения вещества головного мозга при ЦИ
Ишемический инсульт
Выполненные к настоящему времени экспериментальные и клинические исследования позволили изучить механизмы реагирования головного мозга на ишемический процесс. Одним из наиболее важных результатов этих исследований стало выявление принципиальных различий между острой фокальной ишемией как определенной и потенциально обратимой последовательностью метаболических событий, и инфарктом — сформировавшейся областью необратимого поражения головного мозга.
При ИИ быстрое снижение кровотока до критических показателей сопровождается образованием гетерогенной зоны, включающей области необратимого поражения — инфаркта, и потенциально сохранной, разделяемой в зависимости от степени снижения кровотока на область пенумбры и олигемии (рис. 2) [29]. Понятие пороговых значений кровотока и метаболизма для разграничения необратимых и потенциально обратимых изменений в головном мозге при острой ишемии было предложено Astrup J. и соавт. [30].
Рис. 2. Изменения церебрального кровотока и метаболизма при ИИ.
CMRO2 — скорость метаболизма кислорода в головном мозге; CMRglu — скорость метаболизма глюкозы в головном мозге; OEF — фракция экс-трагированного кислорода.
Область пенумбры характеризуется несоответствием между сниженным кровотоком и возрастающими энергетическими потребностями вещества головного мозга [31, 32]. Сохранение критически сниженного кровотока в течение нескольких десятков минут обусловливает переход наиболее энергетически уязвимых областей пенумбры в зону инфаркта, а при особенно неблагоприятном течении и зоны олигемии сначала в область пенумбры, а затем в зону некроза.
Исследования, выполненные с применением 15О ПЭТ, позволили уточнить особенности формирования областей некроза и пенумбры. Было показано, что область ишемии гетерогенна в пространстве и времени, и в ней одновременно могут формироваться несколько областей разной степени снижения кровотока и, соответственно, несколько зон некроза и пенумбры/олигемии [33]. Большое влияние на устойчивость и динамику этих зон оказывают индивидуальная переносимость гипоксии и локальный метаболизм, а также локальное перфузионное давление и локальный гемостаз. Кроме этого, устойчивость пенумбры зависит от реакции локального кровотока на деполяризацию. Эпизоды деполяризации повышают энергетические потребности не только в области пенумбры, но и за ее пределами, и сопровождаются реактивной гиперемией. Прогностически благоприятным после деполяризации является значительное увеличение реактивной гиперемии, превышающее область пенумбры и распространяющееся на бóльшую часть полушария [34]. Другим фактором, влияющим на топографические особенности и продолжительность сохранения пенумбры, является коллатеральный кровоток, наличие и раннее формирование которого имеет благоприятное прогностическое значение [35]. Важно отметить, что в первые 6 ч ИИ даже при отсутствии реканализации сосуда адекватный коллатеральный кровоток, в том числе посредством ретроградного кровотока, не только улучшает терапевтическую реперфузию [36], но и снижает вероятность развития геморрагической трансформации [37]. Еще одним важным фактором является продолжительность критического снижения кровотока. В целом имеется отрицательная корреляция между продолжительностью ишемического процесса и сохранением пенумбры [38]. В то же время в исследованиях с применением 15О ПЭТ [39] была показана возможность сохранения отдельных областей пенумбры на протяжении до 18 ч и более, что необходимо учитывать в исследованиях, направленных на расширение терапевтического окна.
Геморрагический инсульт
При ГИ выход крови за пределы сосуда запускает каскад событий, имеющих сложную временную и пространственную характеристику (рис. 3). После первоначального эффекта сдавления и быстрого повышения внутричерепного давления большую роль в патологическом каскаде играют процессы, связанные с разрушением форменных элементов и компонентов плазмы крови [40, 41]. Лизис эритроцитов приводит к образованию деокси- и метгемоглобина и гемосидерина и высвобождению больших количеств Fe2+. Кроме этого из гематомы образуется тромбин. Все это активирует перекисное окисление липидов, микро- и астроглию по провоспалительному варианту, способствует развитию апоптоза, ферроптоза и пироптоза, нарушению целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), аутоиммунной реакции, поддержанию и усилению отека головного мозга [42, 43]. Вокруг гематомы отмечается нарушение энергетического метаболизма в виде увеличения содержания лактата, пирувата и глутамата, снижения глюкозы [44]. Важно отметить, что даже удаление гематомы в первые часы после кровоизлияния и относительное восстановление кровотока не всегда сопровождается нормализацией метаболизма в этой области [45].
Рис. 3. Основные патофизиологические механизмы повреждения вещества головного мозга при ГИ.
В последние годы значительное внимание уделяется изучению диффузии и состоянию церебрального кровотока вокруг кровоизлияния. Перифокальное ограничение диффузии наблюдается у 30—50% больных с полушарными гематомами. Ограничение диффузии в остром периоде полушарного ГИ более чем в 2,5 раза повышает риск повторного ЦИ в течение ближайшего года, а также ассоциируется с большей летальностью и худшим восстановлением [46]. Снижение церебрального кровотока может наблюдаться не только в острейший, но и в более поздний период ГИ и, как и ограничение диффузии, ассоциируется с неблагоприятным восстановлением [47, 48].
Аутоиммунные механизмы поражения головного мозга
При ЦИ поврежденные/погибающие клетки головного мозга становятся источниками сигнальных молекул опасности — молекулярных фрагментов, ассоциированных с повреждением (damage associated molecular patterns) [49]. В большинстве случаев в качестве сигнальных молекул повреждения выступают собственные структуры клетки или внеклеточного пространства (ДНК, РНК, белки теплового шока и семейства S100, АТФ, мочевая кислота и пр.). Сигнальные молекулы повреждения распознаются образ-распознающими рецепторами (PRR — pattern recognition receptors), которые инициируют полимодальный ответ на повреждение, включая активацию врожденного иммунитета. Все это в сочетании с активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, симпатической нервной системы, снижением активности противовоспалительных холинергических систем и подавлением периферического иммунного ответа запускает многофазную, разнонаправленную реакцию, результатом которой является аутоиммунный ответ против структур головного мозга и развитие инфекционных осложнений (рис. 4). Дополнительное влияние на иммунный ответ оказывают сопутствующие факторы риска, создающие фоновый хронический воспалительный процесс [50].
Рис. 4. Аутоиммунные механизмы и инфекционные осложнения в острейшем/остром периоде ЦИ.
ГГН—ВНС — гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая—вегетативная нервная система.
Желудочно-кишечный тракт и иммунный ответ. Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является важным нейро-иммунно-эндокринным органом. Церебральный инсульт, в первую очередь тяжелый, сопровождается дисфункцией оси «головной мозг — ЖКТ» и дисбалансом микробиоты [51]. Это в совокупности с острой стрессовой реакцией ЖКТ приводит к повышению проницаемости гемато-интестинального барьера, проникновению в кровоток иммунокомпетентных клеток, что способствует вторичному поражению головного мозга и инфекционным осложнениям, в первую очередь со стороны дыхательной системы [52]. Предрасполагают к развитию пневмоний выраженный системный воспалительный ответ, ЦИ ≥16 по NIHSS, возраст, дисфагия, сахарный диабет [53, 54].
Направления терапии
Помощь больным ЦИ предусматривает сочетание организационных и лечебных мероприятий.
Одним из ведущих организационных мероприятий стало создание в 1999 г. Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (НАБИ). В 2001—2003 гг. под эгидой НАБИ были изучены основные эпидемиологические показатели сосудистых заболеваний головного мозга [55]. Результаты этих исследований легли в основу государственной программы по снижению смертности от болезней системы кровообращения, реализация которой вывела на качественно новый уровень помощь при ЦИ. В результате внедрения программы к концу 2023 г. в Российской Федерации функционировало более 700 сосудистых центров, в том числе свыше 200 региональных сосудистых центров (РСЦ) и около 500 ПСО (первичных сосудистых центров), обеспеченность сосудистыми центрами составила ≈4,8 на 1 млн населения, а частота тромболизиса превысила 8%.
Медикаментозная терапия
Медикаментозное лечение ЦИ включает сочетание базисной и дифференцированной терапии. При этом, чем тяжелее ЦИ, тем важнее базисная терапия. Возрастающее внимание также уделяется нейропротективной и иммуномодулирующей терапии.
Регуляция АД
Одним из важнейших направлений базисной терапии является поддержание определенного уровня системного АД. В острейшем периоде ЦИ имеется связь между АД, функциональным восстановлением и летальностью [56].
АД при ИИ. При ИИ оптимальный уровень АД связан с реперфузионной терапией. При отсутствии показаний для реперфузионной терапии рекомендуется плавное снижение систолического и диастолического АД до значений на 15—20 мм рт. ст. и 5—10 мм рт. ст. выше средних цифр, оптимальных для пациента до ИИ. Особой коррекции АД требуют сочетания ЦИ с острым коронарным синдромом, кардиогенным отеком легких, расслаивающей аневризмой, сахарным диабетом с почечной недостаточностью и пре/эклампсией. В этих случаях тактика определяется тяжестью сопутствующего заболевания и его прогнозом для жизни. При проведении тромболитической терапии (ТЛТ) важно поддерживать рекомендуемый уровень АД не только во время ТЛТ, но и после ее завершения, т.к. имеется U-образная связь между АД после ТЛТ и исходом [57]. Возрастающее внимание уделяется коррекции АД после тромбоэкстракции. Согласно наиболее крупным рандомизированным клиническим исследованиям и мета-анализам [58—60] после тромбоэкстракции оптимальным является систолическое АД 140—160 мм рт. ст., а снижение его <130 мм рт.ст. и повышенная вариабельность достоверно связаны с неудовлетворительным восстановлением (mRS ≥3).
АД при ГИ. Как и при ИИ, повышение АД при ГИ ассоциируется с увеличением летальности и худшим восстановлением. Однако вопросы оптимальных показателей АД в острейшем периоде ГИ менее изучены. Основной целью снижения АД в первые часы ГИ является предупреждение увеличения гематомы. Результаты исследования INTERACT2 [61], INTERACT3 [62] и post-hoc-анализ результатов исследования ATACH-2 [63] указывают, что при систолическом АД 180—200 мм рт. ст. плавное его снижение в течение 3—4 часов до 140—150 мм рт. ст. позволяет предупредить увеличение гематомы и улучшить исход. Особенно важен контроль АД у пациентов, у которых причиной ГИ был прием АК [64].
Реперфузионная терапия
При ИИ ключевым направлением является восстановление церебрального кровотока — реперфузионная терапия посредством ТЛТ и/или тромбоэкстракции.
Частота ТЛТ и тромбоэкстракции существенно варьирует в регионах мира. Так, в 2017—2018 гг. в Европейских странах частота ТЛТ составила в среднем 7,3%, достигая 17,5—20,6% в Германии, Голландии и Дании. Частота тромбоэкстракции составила 1,9% с показателями выше 4% в Голландии, Израиле, Португалии и Швеции [65].
Расширение терапевтического окна. В последнее время значительное внимание уделяется исследованиям, направленным на изучение эффективности ТЛТ за пределами терапевтического окна. Это связано с расширяющейся возможностью индивидуализации реперфузионной терапии на основании оценки перфузии и иных нейровизализационных показателей в области ишемического повреждения и соответственно с переходом от понятия «временное окно» (time window) к понятию «тканевое окно» (tissue window). Так, у пациентов с сохранной пенумброй и давностью ИИ 4,5—9,0 часов проведение ТЛТ приводило к лучшему функциональному исходу, несмотря на более частые геморрагические осложнения [66]. Отмечается, что ТЛТ спустя 8 и более часов после развития ИИ, чаще сопровождается реперфузией через 24 ч (20,1% и 11,8%) и лучшим восстановлением (mRS≤1) к 90 дню (33,0 и 24,2%) [67]. В то же время вероятность реканализации без терапевтической реперфузии увеличивается по мере расширения терапевтического окна, что повышает риск осложнений [68]. Предполагается, что основными причинами недостижения терапевтической реперфузии могут быть нарушения на уровне микроциркуляторного звена, включая его венозную часть, и патология мелких сосудов [69, 70].
ТЛТ и прием АК. В последние годы возрастает частота ТЛТ у пациентов с ИИ, принимающих АК. Безопасность проведения ТЛТ у этих пациентов до конца не изучена. В определенной степени решение вопроса о ТЛТ зависит от типа АК. При приеме дабигатрана введение идаруцизумаба блокирует его эффект, что позволяет проводить ТЛТ с минимальным риском геморрагических осложнений [71]. У пациентов, получающих блокаторы Xa-фактора, изучается вопрос о возможности применения андексанета альфа до или во время ТЛТ [72, 73]. При отсутствии идаруцизумаба или андексанета альфа вопрос о проведении ТЛТ может быть решен положительно, если интервал после последнего приема препарата превышает 48 ч (при сохранной функции почек). При более коротком интервале необходимо определение тромбинового времени или анти-Xa активности в крови. У пациентов, принимающих антагонисты витамина K, ТЛТ рекомендуется при МНО ≤1,7 [74]. При МНО >1,7 возможно назначение 4-факторного (II, VII, IX и X факторы) комплекса концентрата протромбина с последующей оценкой МНО для решения вопроса о ТЛТ [75].
Тромболитические препараты нового поколения. В последнее десятилетие наблюдается переход от тромболитиков 2 поколения (альтеплаза) к препаратам 3 поколения. Их особенностью является удлиненное время полувыведения, болюсное введение и высокая фибрин-селективность. В Европе и в Северной Америке в качестве препарата 3 поколения используется тенектеплаза [76]. Из других производных альтеплазы установлена эффективность 2 этапного болюсного введения ретеплазы [77]. Показана возможность применения рекомбинантной проурокиназы [78]. В нашей стране используется неиммуногенная стафилокиназа [79, 80]. Также изучается возможность применения комбинаций тромболитиков. В частности, показана эффективность одновременного введения малых доз альтеплазы (5 мг, болюс) и мутантной формы проурокиназы [81]. Наряду с этим проводятся исследования наноформ уже известных тромболитических препаратов [82], тромболитиков новых классов [83] и аптамеров [84].
Телетромболизис (теле-ТЛТ). Одним из направлений расширения доступности и более раннего проведения ТЛТ является развитие теле-ТЛТ [85, 86]. Дополнительные возможности для теле-ТЛТ могут быть созданы посредством внедрения элементов искусственного интеллекта при оценке данных нейровизуализации [87]. Наиболее эффективен теле-ТЛТ в сельских и удаленных районах, а также в клиниках, не имеющих сосудистых центров. Так, в сельских районах Баварии внедрение теле-ТЛТ позволило на 20% сократить время до ТЛТ, в 2 раза уменьшить время «от двери до иглы» и увеличить частоту ТЛТ с 2,6 до 15,5% [88]. В США аналогичные результаты получены в клиниках, не имеющих сосудистых центров, но проводящих теле-ТЛТ: частота ТЛТ увеличилась на 13%, в том числе в сельских регионах на 24% и в клиниках, принимающих ≤2 больных ЦИ в месяц, — на 30% [89].
Мобильные инсультные бригады. Другим направлением расширения и более раннего проведения ТЛТ является использование мобильных инсультных бригад скорой медицинской помощи (СМП) (mobile stroke units), оснащенных КТ и лабораторией. Впервые в мире такие бригады (без КТ и лаборатории) были организованы в нашей стране в конце 1960-х гг. Большое значение имело выполненное в тот период исследование Г.И. Хорьякова1, в котором была показана возможность и эффективность ТЛТ в условиях СМП.
Использование этих бригад позволяет сократить время до начала ТЛТ на 25—50 мин. [90, 91]. Кроме того, достоверно увеличивается число больных, получающих ТЛТ [92], особенно в первый час заболевания: 15,2% (СМП) и 1,5% (стационар) [90]. Также к 90 дню возрастает число больных с хорошим (mRS=1—2) и полным (mRS=0) восстановлением: на 25 и 64% соответственно [93].
Геморрагический инсульт при приеме антикоагулянтных препаратов
ГИ при приеме АК. Расширение применения АК, особенно при фибрилляции предсердий, сопровождается увеличением частоты ГИ [23]. Эти пациенты характеризуются бóльшей тяжестью состояния и частотой сопутствующих заболеваний, что ограничивает возможность нейрохирургического лечения. В этих случаях наряду со снижением АД одним из основных направлений лечения является применение препаратов, корректирующих гемостаз. Выбор препаратов в значительной степени зависит от принимаемого АК [94]. При приеме ингибитора IIa-фактора необходимо назначение идаруцизумаба. У пациентов, принимающих блокаторы Xa-фактора, применяется андексанет альфа [95]. При невозможности его назначения, а также у пациентов, получающих антагонисты вит. K, может быть назначен 4-факторный комплекс концентрата протромбина [96, 97].
Возобновление антикоагулянтной терапии после ГИ. У пациентов с фибрилляцией предсердий возобновление приема АК после ГИ достоверно уменьшает риск ИИ, эмболических осложнений и летальности, не увеличивает вероятность повторного ГИ, а также улучшает восстановление [98, 99]. В то же время в отличие от ИИ критерии возобновления АК после ГИ гораздо менее изучены. По данным Li YG. и соавт. [100], при возобновлении АК важно учитывать размеры кровоизлияния, наличие церебральных микрокровоизлияний и лейкоараиоза, возраст, сопутствующие соматические состояния, риск эмболических и геморрагических осложнений. Раннее (< 2 недели) и позднее (>4 недели) возобновление АК должно проводиться только после тщательной оценки всех рисков и сопутствующих состояний, и предпочтение должно отдаваться прямым антикоагулянтам [100].
Нейропротективная терапия
Нейропротективная терапия является одной из наиболее актуальных тем в лечении ЦИ, и первые исследования различных препаратов для нейропротекции были выполнены в 70—80-е гг. XX столетия [101]. В отличие от реперфузионной терапии трансляция результатов нейропротекции от экспериментальных исследований в клиническую практику значительно более сложна. Это связано с видом, возрастом, полом, строением сосудистой системы и головным мозгом животного, наличием факторов риска, особенностью метаболизма, включая скорость превращения и биодоступность препарата, его взаимодействием с другими препаратами, моделью ЦИ и пр. [102]. Кроме того, для определения эффективности нейропротекции важен адекватный выбор конечных точек, включая оценку не только двигательных функций, но и когнитивных нарушений и качества жизни, а также методов лабораторной, нейрофизиологической и другой инструментальной диагностики.
При ЦИ происходит повреждение всех структурных элементов в области ишемии/кровоизлияния, что отражает важность защиты не только нейронов, но и других составляющих нейрососудистой единицы. В связи с этим в последнее время расширяется применение полимодальных препаратов, влияющих на различные патологические каскады [103].
В большинстве экспериментальных исследований показана эффективность нейропротекции в уменьшении размеров очага и улучшении исхода. Одним из перспективных направлений нейропротекции является ее сочетание с реперфузионной терапией. Так, в результате мета-анализа 142 экспериментальных исследований [104] показано, что сочетание фармакологической нейропротекции и ТЛТ почти в 2 раза удлиняло время до начала неэффективности ТЛТ, уменьшало размеры очага и улучшало исход по сравнению с группой с ТЛТ, но без фармакологической нейропротекции.
Также изучаются возможности клеточной терапии. Предполагается, что наряду с влиянием на пластичность и нейрогенез, ее эффекты могут быть связаны с иммуномодулирующим действием и уменьшением воспалительного ответа [105].
Иммуномодулирующая терапия
С учетом аутоиммунных механизмов поражения головного мозга изучается возможность применения препаратов с иммуномодулирующими свойствами. К настоящему времени выполнены десятки клинических исследований, и наиболее значимые из них приведены в табл. 2.
Таблица 2. Препараты с иммуномодулирующим действием, прошедшие клинические исследования при ЦИ
| Автор, год, DOI | Результаты (только статистически значимые) |
| Финголимод (Ф): | |
| Fu Y, 2014 [10.1073/pnas.1416166111] | В группе Ф меньше объем очага и проницаемость ГЭБ, лучше динамика NIHSS от 1 к 7 суткам, больше больных с лучшими баллами по NIHSS на 30 и 90 сутки, mBI на 7, 30 и 90 сутки и mRS ≤1 к 90 суткам, меньше CD4+T к 24 часу, 3 и 7 суткам; CD8+T к 3 суткам; CD19+B к 3 и 7 суткам и CD56+NK к 7 суткам |
| Fu Y, 2014 [10.1001/jamaneurol.2014.1065] | В группе Ф меньше объем гематомы и отека на 7 и 14 сутки, лучше динамика по Glasgow Coma Scale на 7 и 14 сутки, NIHSS и mRS на 7, 14 и 30 сутки, mBI на 30 сутки, меньше CD4+T, CD8+T и CD19+B на 3 сутки |
| LI YJ, 2015 [10.1007/s12264-015-1532-2] | В группе Ф меньше прирост отека и проницаемость ГЭБ к 7 суткам, меньше CD4+ T, CD8+ T, CD19+ B, CD3- CD56+ NK и CD3+ CD56+ NKT на 3 сутки, ниже MMP9 на 1 и 3 сутки и ICAM-1 на 3 сутки |
| Zhu Z, 2015 [10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016371] | В группе Ф меньше прирост объема очага и геморрагической трансформации, лучше динамика NIHSS через 24 часа и от 1 к 7 суткам, больше больных с mRS ≤1 к 90 суткам |
| Натализумаб (Н): | |
| Elkins J, 2017 [10.1016/S1474-4422(16)30357-X] | В группе Н больше больных с mRS ≤1 к 30 и 90 суткам, mBI ≥95 к 90 суткам |
| Elkind MSV, 2020 [10.1212/WNL.0000000000010038] | В группе Н изучались кол-во больных с mRS ≤1+BI ≥95, NIHSS=0—1, mRS 0—1 или 0—2, mBI ≥95 или ≥85, MoCA ≥22, или ≥24, или ≥26 к 90 суткам. Ни один показатель не достигнут |
| Миноциклин (М): | |
| Lampl Y, 2007 [10.1212/01.wnl.0000277487.04281.db] | В группе М больше больных с NIHSS ≤1 к 90 суткам, лучше показатели NIHSS на 7 и 30 сутки, mRS и BI на 7, 30 и 90 сутки |
| Kohler E, 2013 [10.1161/STROKEAHA.113.000780] | В группе М изучались динамика NIHSS на 7 сутки, кол-во больных с mRS ≤1, mRS (M±SD), BI (M±SD) и BI ≥95 на 90 сутки. Ни один показатель не достигнут |
| Amiri-Nikpour MR, 2015 [10.1111/ane.12296] | В группе М лучше показатели NIHSS на 90 сутки |
| Антагнонист рецепторов IL-1R (АР IL-1R): | |
| Emsley HCA, 2005 [10.1136/jnnp.2004.054882] | В группе АР IL-1R меньше серьезных нежелательных явлений к 3 суткам и нежелательных явлений к 90 суткам, лейкоцитов, нейтрофилов, СРБ и IL-6 на 3—5 сутки,% летальности к 90 суткам, больше больных с mRS ≤1 и BI ≥95 к 90 суткам |
| Galea J, 2018 [10.3171/2016.9.JNS16615] | В группе АР IL-1R уменьшение IL-6, СРБ и фибриногена от 3 к 8 суткам |
| Smith CJ, 2018 [10.1161/STROKEAHA.118.020750] | В группе АР IL-1R уменьшение IL-6 и СРБ от 1 к 3 суткам |
| Cliteur MP, 2024 [10.1177/23969873231200686] | В группе АР IL-1R оценивается отек ГМ и проницаемость ГЭБ на 7 сутки, кол-во лейкоцитов, нейтрофилов, уровень СРБ и IL-6 на 1, 3 и 7 сутки, mRS, mBI и EQ-5D-5L на 90 сутки. Исследование продолжается |
Заключение
Проведенный анализ исследований подчеркивает, что церебральный инсульт является одной из наиболее актуальных проблем не только неврологии, но и клинической, и фундаментальной медицины. Дальнейшее углубление знаний относительно механизмов развития факторов риска, патофизиологических изменений острого и отдаленного периода заболевания, развитие новых направлений дифференцированной, базисной, нейропротективной, иммуномодулирующей и иной терапии возможно только в тесном междисциплинарном сотрудничестве неврологов и представителей других клинических и медико-биологических направлений медицинской науки.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1 Хорьяков, ГИ. Фибринолизин в комплексном лечении мозгового ИИ в условиях специализированной скорой помощи. — Дис. ... канд. мед. наук: 14.762 — нервные болезни, Пермь, 1971.