Принятые сокращения:

ХВН — хроническая венозная недостаточность;

ХЗВ — хроническое заболевание вен.

Введение

Заболеванием принято считать состояние, которое влияет на самочувствие пациента в настоящем или несет риски для здоровья в будущем. Снижение качества жизни за счет «венозных» симптомов часто является основной проблемой пациента, ассоциированной с тем или иным хроническим заболеванием вен (ХЗВ). Соответственно, устранение этих симптомов может быть основной целью лечения. Установлено, что устранение патологического рефлюкса и варикозного расширения вен не всегда приводит к полному исчезновению субъективных симптомов [1]. При этом фармакотерапия является весьма эффективным способом устранения специфических симптомов ХЗВ изолированно, без хирургической коррекции гемодинамических нарушений [2]. Особенно важной представляется возможность борьбы с венозной симптоматикой при заболеваниях, не поддающихся хирургической коррекции (например, при посттромботической болезни), или в ситуациях, когда хирургическое лечение по каким-либо причинам невозможно. В российских клинических рекомендациях по диагностике и лечению ХЗВ к средствам фармакотерапии отнесены лекарственные препараты, объединенные способностью повышать венозный тонус, а также уменьшать выраженность вено-специфичных симптомов и синдромов [3]. При этом уточняется, что флеботропные лекарственные препараты (синонимы: веноактивные препараты, флебопротекторы, венотоники) представляют собой гетерогенную группу биологически активных веществ, получаемых путем переработки растительного сырья или химического синтеза. Традиционно это флавоноиды, сапонины, другие растительные экстракты и некоторые синтетические препараты. Сулодексид при заболеваниях вен в настоящее время применяется преимущественно для продленной тромбопрофилактики, реже — в качестве средства снижения риска развития симптомов посттромботической болезни [4—7]. Вместе с тем сулодексид представляется перспективным препаратом и для борьбы с симптомами ХЗВ. Как отмечено в российских рекомендациях по ХЗВ, в нескольких исследованиях, в том числе в рандомизированном, была показана эффективность сулодексида у пациентов с клиническими классами С3 (отек) и С4 (C4a — пигментация и/или венозная экзема; C4b — липодерматосклероз) по CEAP в отношении некоторых симптомов (тяжесть в ногах, венозная боль, судороги, парестезии) [8, 9]. Неинтервенционное (наблюдательное) исследование позволяет оценить различные аспекты реальной клинической практики, в том числе влияние препарата на клинические исходы, предпочтительные для специалистов режимы назначения препаратов, приверженность пациентов лечению в назначенном режиме, удовлетворенность терапией пациента и врача.

Цель настоящего исследования — оценка приверженности терапии сулодексидом пациентов с ХЗВ (классы С3, С4 по CEAP).

Материал и методы

Проведено многоцентровое проспективное наблюдательное исследование. В исследовании приняли участие 37 врачей из 31 лечебного учреждения, где проводится амбулаторное лечение пациентов с ХЗВ. Критерии включения пациентов в исследование: возраст старше 18 лет, ХЗВ класса С3—С4 по CEAP, назначение сулодексида в качестве средства терапии. Критерии исключения: противопоказания к приему сулодексида, участие в клиническом исследовании с ослеплением, беременность или грудное вскармливание; любые иные причины, которые, по мнению лечащего врача, препятствуют включению в исследование; тромбоз глубоких вен нижних конечностей в течение года до начала исследования, прием антикоагулянтов.

Основным исходом, который оценивали в рамках исследования, была доля пациентов, прошедших назначенный курс терапии сулодексидом c приверженностью более 50%. Дополнительно фиксировали особенности терапии сулодексидом в течение 4 мес наблюдения: среднюю длительность курса лечения, среднюю суточную дозу препарата, причины досрочного прекращения лечения сулодексидом и переносимость терапии. Кроме того, оценивали изменение числа симптомов хронической венозной недостаточности (ХВН) у пациента на фоне терапии сулодексидом, изменение суммы баллов симптомов и проявлений ХВН при 2-м и 3-м визитах по сравнению с 1-м визитом в целом и в зависимости от приверженности лечению, изменение выраженности отдельных симптомов и проявлений ХВН при 2-м и 3-м визитах по сравнению с 1-м визитом, удовлетворенность терапией сулодексидом пациента и врача.

Перечень субъективных симптомов для оценки соответствовал согласительному документу, разработанному под эгидой Европейского венозного форума [10]. Фиксировали следующие симптомы: боль (ноющая, тупая, мозжащая); ощущение пульсации (пульсирующая боль); ощущение стеснения, сдавления; тяжесть; быстрая утомляемость ног; ощущение отека; судороги; кожный зуд; «беспокойство» в ногах (синдром беспокойных ног); ощущение покалывания; ощущение жара (или жжения). Помимо этого, регистрировали выраженность трех проявлений ХВН: отека, пигментации, индурации. Изучаемые параметры оценивали по порядковой шкале типа Лайкерта: для симптомов и проявлений ХВН — с 4-балльной оценкой (нет, легкая, средняя, тяжелая); для приверженности назначениям — с 5-балльной (препарат не принимался, принято меньше половины назначенной дозы препарата, принято около половины назначенной дозы препарата, принято больше половины назначенной дозы препарата, назначения выполнены в полном объеме); для удовлетворенности лечением — с 5-балльной (полностью не удовлетворен, скорее не удовлетворен, частично удовлетворен, в основном удовлетворен, полностью удовлетворен). Аналогичным образом анализировали причины нарушения назначенного режима приема или досрочного прекращения лечения (выбор из вариантов: дорого, нет в аптеке, забыл о назначениях, другое), переносимость препарата (отказ от приема из-за нежелательных реакций, плохая, удовлетворительная, хорошая, отличная).

Дополнительно регистрировали демографические данные (пол, возраст, индекс массы тела — ИМТ); длительность заболевания; развернутый код заболевания по CEAP; сопутствующую компрессионную терапию; сопутствующую терапию веноактивными препаратами; сопутствующие заболевания.

Дизайн исследования подразумевал три визита пациента: 1-й (визит включения), 2-й (через 2—2,5 мес после включения), 3-й (через 4 мес). Учитывая наблюдательный характер исследования, при его проведении никакого влияния на назначение исследователем терапии не оказывали. При назначении сулодексида врач руководствовался своими представлениями о необходимом режиме и длительности лечения. При включении в исследование пациентов, которым рекомендовали сулодексид, фиксировали назначенный режим введения (только перорально, парентерально с переходом на пероральный прием, только парентерально), вариант парентерального введения (внутримышечно, внутривенно болюсно, внутривенно капельно), назначенную продолжительность парентерального периода (15 или 20 сут), назначенную продолжительность приема — 1 капсула (250 LE) дважды в день (1, 2, 3 или 4 мес), 2 капсулы (500 LE) дважды в день (1, 2, 3 или 4 мес). Во время 2-го и 3-го визита регистрировали наличие и выраженность проявлений ХВН, приверженность назначенному лечению, удовлетворенность проводимым лечением, причины нарушения назначенного режима приема или досрочного прекращения лечения, переносимость препарата. Регистрировали факт назначения флеботропных средств и компрессионной терапии.

Объем выборки. Принимая во внимание описательный характер исследования, расчет размера выборки был проведен на основании предположений о точности получаемых данных. Для первичной переменной интереса (доля пациентов, принимавших сулодексид в соответствии с рекомендованным режимом) предположено, что эта доля не будет превышать 50% (планирование выполнено для сценария наименьшей мощности, worst case scenario). Таким образом, для получения стандартной ошибки менее 10% при построении 95% доверительного интервала в исследование необходимо включить 850 пациентов. С учетом возможного выбывания пациентов на разных этапах исследования было запланировано включение 1000 пациентов.

Сбор данных исследования был проведен на базе Регистра хронических заболеваний вен Ассоциации флебологов России (ID исследования в регистре VRCVD 7.003). Исследование осуществлялось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и было одобрено независимым этическим комитетом (комитет по этике при АНО «Научно-исследовательский институт общественного здоровья», выписка №01/12 из протокола заседания Комитета по этике №13/12/17 от 13.12.17).

Статистический анализ. Статистический анализ проведен при помощи специализированного программного обеспечения с открытым кодом R Project (от The R Foundation, www.r-project.org) и Statistica 10 (StatSoft Inc., США). Демографические данные и исходные показатели представлены методами описательной статистики. Показатели (количество, общая сумма баллов, выраженность отдельных венозных симптомов, удовлетворенность терапией в общей выборке и подгруппах) даны в виде медианы и значений первого и третьего квартилей (Me [Q₁; Q₃]), в случае нулевого значения медианы приведены значения среднего арифметического и стандартного отклонения (M±SD). Динамику показателей между визитом включения (до лечения) и 2-м и 3-м визитами (после лечения) оценивали с помощью критерия Уилкоксона для связанных выборок и t-критерия Стьюдента для зависимых групп.

Результаты

Описание исследуемой когорты

Всего в базу были внесены данные о 1147 пациентах. После удаления карт пациентов, не соответствовавших критериям включения, остались данные о 1095 больных. На 2-й визит пришли 878 пациентов (80,2% от 1095), на 3-й — 781 (71,3% от 1095). Анализ проводили с учетом выбывания пациентов из исследования и наличия отметок по анализируемому параметру. Из анализа были исключены 8 пациентов с наличием отметок по изучаемым параметрам, но с отсутствием данных о классе ХЗВ. Выбывшие из исследования пациенты не отличались от включенных в анализ по возрасту, полу, CEAP, длительности заболевания и назначенному курсу терапии.

Общие данные

Данные по демографии, антропометрии и этиологии заболевания представлены для 870 пациентов, получивших лечение и явившихся для оценки результатов на 2-й визит, так как запланированные исходы лечения изучались именно в этой когорте. Таким образом, исследуемую когорту составили 870 пациентов: 239 (27,5%) мужчин, 631 (72,5%) женщин; средний возраст 60,7±14,3 года, средний ИМТ 27,9±7,2 кг/м². Среди них к классу С3 были отнесены 494 (56,8%) пациента; к C4 — 376 (43,2%). По этиологической классификации CEAP Ec (врожденное заболевание) было установлено у 12 (1,5%) пациентов, Ep (первичное с неизвестной причиной) — у 522 (59,4%), Es (вторичное с известной причиной: посттромботическое, посттравматическое и др.) — у 283 (32,2%), En (заболевание с неустановленной причиной) — у 42 (4,8%) пациентов.

Длительность заболевания была указана у 806 пациентов: до 1 года — у 117 (14,5%), 1—3 года — у 166 (20,6%), 3—5 лет — у 119 (14,8%), 5—10 лет — у 157 (19,5%), 10—20 лет — у 114 (14,1%), более 20 лет — у 133 (16,5%). Для сравнительного анализа соотношения длительности заболевания и класса ХЗВ по CEAP были выделены три периода: продолжительнось заболевания менее 5 лет, 5—20 лет и более 20 лет (рис. 1).

Распространенность симптомов ХВН в зависимости от класса ХЗВ

Число пациентов, у которых имелись данные о симптоматике, при 1-м и 2-м визитах составило 870 (494 с С3), при 3-м — 770 (446 с С3). Исходная распространенность симптомов в исследуемых когортах и динамика их регистрации на фоне терапии сулодексидом представлены в табл. 1.

Примечание. * — динамика частоты выявления симптомов на фоне лечения для C3 между 1-м и 3-м визитами (%); ** — динамика выявления симптомов на фоне лечения для С4 между 1-м и 3-м визитами (%); *** — разница в частоте выявления симптомов между C3 и C4. Различия между показателями при разных визитах статистически значимы (p<0,001), за исключением различий между 1-м и 2-м визитами в отношении пигментации и индурации в подгруппе с C3.

Приверженность терапии

Данные о приверженности лечению при 2-м визите были получены у 689 пациентов. Приверженность в 4 балла (назначения выполнены полностью) была отмечена у 472 (68,4%) пациентов, в 3 балла (принято больше половины назначенной дозы препарата) — у 174 (25,2%), в 2 балла — у 21 (3%), в 1 балл — у 10 (1,4%) и в 0 баллов — у 12 (1,7%) (рис. 2).

Данные о приверженности лечению при 3-м визите были получены у 680 пациентов. Приверженность в 4 балла была определена у 534 (78,5%) больных, в 3 балла — у 132 (19,4%), в 2 балла — у 3 (0,4%), в 1 балл — у 2 (0,3%) и в 0 баллов — у 9 (1,3%) (рис. 3).

Приверженность лечению сулодексидом выше 50% (3 или 4 балла) при 2-м визите была установлена у 93,8% пациентов, при 3-м — у 97,9%.

Описание терапии сулодексидом в течение 4 мес наблюдения

Средняя длительность терапии составила при приеме капсул 2,27±0,96 мес. При сочетании парентерального введения и приема капсул терапия парентерально длилась в среднем 12,32±3,74 сут, прием капсул — 2,61±0,98 мес. Только парентеральная терапия была проведена у 2 пациентов, их данные не были включены в анализ. Среднесуточная доза препарата составила 282,88±84,53 ЛЕ (капсулы — 275,31±75,47 ЛЕ; ампулы+капсулы — 293,69±95,05 ЛЕ). При этом в подгруппе с приверженностью в 3 балла полностью перорально препарат получили 77% пациентов, в подгруппе с приверженностью в 4 балла — 54%.

Сведения о переносимости при 2-м визите были получены у 583 пациентов. Отказался от приема препарата из-за нежелательных реакций 1 пациент. Удовлетворительная переносимость была зарегистрирована у 3 пациентов. У всех остальных пациентов была зафиксирована хорошая и отличная переносимость. Переносимость лечения при 3-м визите была оценена у 576 пациентов. Отказался от продолжения терапии из-за нежелательных реакций 1 пациент, удовлетворительная переносимость была зафиксирована у 11 больных, остальные сообщили о хорошей и отличной переносимости.

Решение о досрочном прекращении запланированной терапии при 2-м визите приняли 75 (8,6%) из 870 пациентов, отметка о причине прекращения проставлена у 15, из них 12 отметили причину «дорого», 3 указали «другую» причину. Несмотря на завершение запланированного лечения, 288 (37%) из 770 пациентов захотели продолжить терапию после завершающего визита.

Динамика симптомов

При визите включения и при 2-м визите отметки о наличии субъективных симптомов были получены для 870 пациентов, при 3-м визите — для 770. В исследуемой когорте при 1-м визите было зафиксировано в среднем 6 [5; 9] симптомов, при 2-м — 5 [4; 7], при 3-м — 4 [3; 6]. Различия между медианами числа симптомов у пациентов между 1-м и 2-м, 1-м и 3-м визитами были статистически значимы (p<0,0001).

Сумма показателей всех симптомов и проявлений ХВН у пациентов в исследуемой когорте составила при визите включения 11 [8; 17] баллов, при 2-м — 6 [4; 10], при 3-м — 4 [3; 7]. Различия между медианами суммы баллов всех симптомов и проявлений ХВН у пациентов между 1-м и 2-м, 1-м и 3-м визитами статистически значимы (p<0,0001). Данные по сумме баллов всех симптомов и проявлений ХВН в группах с различной приверженностью лечению представлены в табл. 2.

Примечание. Различия между медианами суммы баллов всех симптомов и проявлений ХВН при 2-м и 3-м визитах по отношению к 1-му визиту в группе пациентов с низкой приверженностью лечению статистически незначимы (p=0,86). Уменьшение медианы этого параметра в группе пациентов с высокой приверженностью лечению статистически значимо (p<0,01).

Данные по выраженности отдельных симптомов и проявлений ХВН, а также по приверженности лечению представлены в табл. 3.

Примечание. Различия в значениях между 2-м и 3-м визитами по отношению к 1-му статистически значимы (p<0,0001). Ме — медиана, [Q1; Q3] — значения 1-ого и 3-его квартилей, М — среднее арифметическое.

Оценка удовлетворенности терапией сулодексидом

При 2-м втором визите данные об удовлетворенности лечением сулодексидом врача и пациента были получены для 424 участников исследования, при 3-м визите — для 368. Доля оценок удовлетворенности терапии сулодексидом в 3 и 4 балла («в основном удовлетворен» и «полностью удовлетворен») при 2-м втором визите у пациентов составила 89%, у врачей — 88%; при 3-м — 96 и 94% соответственно. Медиана удовлетворенности как пациента, так и врача ко 2-му визиту составила 3 балла («в основном удовлетворен»), к 3-му визиту — 4 балла («полностью удовлетворен»). Показатели оценки удовлетворенности приведены в табл. 4.

Анализ соотношения длительности заболевания и класса ХЗВ

Для сравнительного анализа длительность заболевания разбили на три периода: менее 5 лет, 5—20 лет и более 20 лет. Численность полученных подгрупп составила 402, 271 и 133 пациента соответственно. Большинство пациентов с классом С3 (отек) имели относительно короткий срок заболевания (до 5 лет, 59%), в подгруппе пациентов с С4а (гиперпигментация) длительность заболевания от 5 до 20 лет наблюдали у 52%, среди пациентов с C4b (липодерматосклероз) более 20 лет стажа болезни было у 47%. При этом в подгруппе с липодерматосклерозом были лишь 15% пациентов с длительностью заболевания менее 5 лет, а в группе с отеком — лишь 11% пациентов с длительностью более 20 лет. Было выдвинуто предположение, что быстрое развитие липодерматосклероза может быть ассоциировано с этиологией заболевания (варикозная болезнь или посттромботическая болезнь), однако при проверке оно не подтвердилось. Подгруппа пациентов с С4b и анамнезом заболевания менее 5 лет состояла из 14 пациентов, из них в разделе этиология Ep (варикозное расширение) было указано у 6, а Es (посттромботическая болезнь) — у 8. Оценку значимости различий не проводили ввиду малого размера этой подгруппы и малой величины различий.

Обсуждение

Было проведено масштабное наблюдательное исследование на платформе Регистра методов лечения ХЗВ, открывающее перспективу расширения возможностей лечения пациентов со сформировавшейся ХВН. Использование регистра выводит отечественные исследования любого дизайна на качественно новый уровень. Помимо удобства для проведения многоцентрового исследования сбор данных в регистре определяет прозрачность и проверяемость первичных данных и выполненного статистического анализа.

В исследование было набрано больше пациентов, чем запланировано, что связано с периодичностью контроля набора исследуемых. При ежемесячном контроле, между финальным контролем с решением о завершении набора и предыдущим контролем в Регистр было внесено больше карт, чем ожидалось.

При анализе частоты выявления симптомов и проявлений ХВН при визите включения и на фоне проводимой терапии было установлено значимое снижение их частоты. При этом у пациентов с классом С4 максимальная динамика (снижение распространенности более чем на 20%) была отмечена для таких симптомов, как боль, судороги, зуд, чувство жара, а у пациентов с венозным отеком — для боли, ощущения стеснения, тяжести, утомляемости, отечности и судорог, а также для отека как такового. Было зафиксировано снижение частоты выявления гиперпигментации и индурации в группе с С4. При подсчете результатов было установлено появление отметок о наличии пигментации и индурации у нескольких пациентов с исходно отмеченным классом ХЗВ С3. Появление гиперпигментации и липодерматосклероза за 4 мес проведения исследования на фоне лечения представляется сомнительным. Возможно, это были ошибки при регистрации и внесении данных в базу.

Исследование показало очень высокую приверженность пациентов назначенной врачом терапии сулодексидом. При этом к 3-му визиту доля пациентов, тщательно следующих назначениям, увеличилась и достигла максимального значения (97,9% по сравнению с 93,8% при 2-м визите), что косвенно свидетельствует о положительной оценке пациентами результатов лечения и отчетливо демонстрирует, что предлагаемые врачами схемы лечения не обременительны для пациентов.

Отказ от приема препарат из-за нежелательных реакций был зарегистрирован только у 2 пациентов из 870, прошедших назначенный курс терапии. При этом решение о досрочном прекращении приняли только 8,6% пациентов, тогда как 37% пациентов при завершающем визите отметили желание продолжить лечение сулодексидом.

Несмотря на несравнительный характер исследования, получены данные, свидетельствующие о высокой эффективности терапии сулодексидом в отношении клинических исходов. Установлено значимое снижение общего число симптомов у пациентов (в среднем с 6 до 4), суммы баллов симптомов и проявлений ХВН (в среднем с 11 до 4). Особое внимание привлекает факт, что у пациентов с низкой приверженностью лечению (0—2 балла) сумма баллов значимо не изменилась, а у пациентов с высокой (3—4 балла) — снизилась в среднем с 12 до 4 баллов. Другими словами, если пациенты принимали меньше или около половины назначенной дозы препарата, эффекта терапии не было. Если препарат использовали в назначенной дозировке, эффект был очевидный и значимый.

Была отмечена положительная динамика в интенсивности всех изучаемых венозных симптомов. Максимальная динамика было получена по симптомам «боль», «тяжесть», «утомляемость», «ощущение отека». Значимо снизилась выраженность отека. Следует отметить, что медиана выраженности некоторых симптомов величиной в 0 не означает, что этого симптома не фиксировали вообще. Среднее арифметическое значение при медиане 0 ясно показывает, что в группу входили пациенты с высоким баллом выраженности этого симптома. Например, среднее арифметическое показателя «чувство стеснения» на момент включения составляло 1 балл, а к 3-му визиту оно снизилось до 0,3 балла; для судорог — 0,8 и 0,1 балла соответственно.

Сказанное выше наглядно иллюстрируют уровень удовлетворенности проведенным лечением врача и пациента. Если при 2-м визите в среднем этот показатель составлял 3 балла («в основном удовлетворен»), то к 3-му визиту в среднем удовлетворенность трактовалась и пациентом, и врачом как «полностью удовлетворен».

Проведенное исследование имеет ограничение, присущее классу наблюдательных исследований: с учетом отсутствия группы контроля судить о клинической эффективности препарата можно лишь косвенно и с высокой вероятностью систематической ошибки. Вместе с тем проспективный характер исследования с заранее определенными оцениваемыми показателями позволяет обоснованно спланировать контролируемое исследование, а полученные данные свидетельствуют о высокой вероятности подтверждения клинической эффективности терапии сулодексидом пациентов с венозной недостаточностью.

Заключение

Настоящее исследование продемонстрировало высокую приверженность пациентов назначенному лечению сулодексидом вне зависимости от режима терапии. Терапия сулодексидом у пациентов с проявлениями ХВН показала высокую клиническую эффективность. Результат лечения зависит от выполнения пациентом назначения врача (приверженности назначенной терапии).

Благодарности

Коллектив авторов выражает признательность за помощь в организации исследования и подготовке публикации президенту Ассоциации флебологов России, д.м.н., проф. Ю.М. Стойко и д.м.н., проф. РАН И.А. Золотухину.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ю.М. Стойко, Е.А. Илюхин

Сбор материала (полный список врачей, участвовавших в сборе данных) — С.А. Абрамова, А.А. Абросимов, Д.М. Айметов, М.Ю. Андреева, Н.Б. Ачба, Т.С. Бадмаев, М.А. Балуев, В.К. Бероева, А.В. Вахрушев, Н.С. Вербицкий, М.С. Воронин, Д.Е. Герасимова, О.С. Давыдова, К.Н. Ермилина, Е.В. Ефимов, М.М. Казаков, Ф.И. Камардин, Е.А. Князева, В.В. Коньков, Н.Е. Костромитин, Р.Н. Лавров, Н.А. Ларионов, С.В. Ломакина, А.Л. Лунев, Т.В. Ляхова, А.В. Мальцев, Ю.Р. Махмутова, А.С. Мусихин, Р.В. Нагерняк, А.С. Новикова, А.Р. Нуртдинов, Д.В. Овчинникова, М.Ю. Омельянюк, А.В. Савина, О.А. Скоробогатов, А.В. Соколов, Т.В. Ушкова

Обработка материала — Е.А. Илюхин

Статистическая обработка данных — Е.А. Илюхин

Написание текста — Е.А. Илюхин

Редактирование — Е.А. Илюхин

Конфликт интересов

Исследование проведено при поддержке компании «Альфасигма». Представители компании «Альфасигма» не оказывали какого-либо влияния на определение структуры исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных.

Conflict of interest

The study was supported by the Alfasigma Company. The staff of the Alfasigma Company did not influence the structure of the study, collection, analysis and interpretation of data.